ALTERAZIONI NELLA FUNZIONE DI RECETTORI
1. Difetti di FUNZIONE su base genetica:
Geni mutati codificano per recettori che trasducono il segnale anche in assenza/basse concentrazioni di ligandi
Geni mutati codificano per proteine citoplasmatiche che fanno parte dei sistemi di trasduzione del segnale con guadagno di funzione (gain-of-function) di funzione
Geni mutati codificanti per proteine ad attività di regolazione negativa di componenti della trasduzione del segnale hanno una ridotta attività inibitoria (loss-of-function)
2. Difetti di FUNZIONE su base acquisita:
Fattori esogeni (tossine batteriche, sostanze tossiche) o endogeni (ormoni, molecole biologicamente attive, risposte dell’ospite a danni di diversa natura) alterano la trasduzione del segnale da parte di recettori modificando la funzione di componenti della trasduzione del segnale
1° messaggero (STIMOLO)
Recettore
Trasduttore(Enzima o Proteina adattatrice)
2° messaggero
Trasduttore(Enzima o Proteina adattatrice)
3° messaggero
BERSAGLIO
RISPOSTA BIOLOGICA
La trasduzione del segnale non è necessariamente lineare, ma più spesso “divergente” o a “rete”
La trasduzione del segnale comporta il più delle volte una modificazione post-traduzionale di proteine. le più frequenti sono:•Fosforilazione•Ubiquitinazione•Acetilazione•Poli(ADP)ribosilazione•Proteolisi
Proteine possono anche essere modificate da processi di ossidazione o nitrosilazione
le
ain
Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science
Una modificazione covalente di una proteina può modificare la sua funzione in diversi modi. Due frequentisono: 1) una modificazione conformazionale, che nel caso di un enzima ne determina accesso al substrato;2) la generazione di sito che viene riconosciuto da domini specifici di altre proteine
VI SONO 4 MODALITA’ PRINCIPALI DI REGOLAZIONE DI INTERAZIONI PROTEINA -PROTEINA
1. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica:
SH3 Pro-x-x-ProWW Pro-Pro-x-Tyr
2. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica contenente una modificazione covalente:
SH2, PTB fosfoTyr
14-3-3 fosfoSer
3. Il sito di riconoscimento è un componente della membrana plasmatica:
C1 diacilgliceroloC2 fosfatidilserina, acido fosfatidicoPH, PX fosfoinositidi fosforilati in posizione 3
4. Il sito di riconoscimento è un dominio uguale a quello di interazione:
Death domain (DD) DDCARD CARDPYD PYD
CLASSI DI MESSAGGERI PRIMARI
I. MOLECOLE BIOLOGICAMENTE ATTIVE ED IN GRADO DI INTERAGIRE CON DIVERSI BERSAGLI CELLULARI A DISTANZA O NELLA SEDE DI PRODUZIONE.
II. MOLECOLE ADESIVE IMPLICATE NELL’INTERAZIONE CELLULA-CELLULA E CELLULA-PROTEINE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE (ECM).
III. PICCOLE MOLECOLE A BREVE EMIVITA IN GRADO DI ATTRAVERSARE LA MEMBRANA PLASMATICA (ROIs, NO E RNIs, GLUCOSIO, OSSIGENO)
IV. STIMOLI MECCANICI
La trasduzione del segnale ha spesso come ultimo bersaglio la regolazione della trascrizione genica. Recettori cellulariper agonisti di diversa natura possono agire secondo due modalità
Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science
Receptor Protein Tyrosine Phosphatases
Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science
Residuo di tirosina
Fattore di crescita (GF)
P
P P
P SH2SH2
ENZIMI:•PLC•Tirosin chinasi citoplasmatiche (Src)•Fosfatidil inositolo 3-chinasi (mediante adattatore p85)•Tirosin fosfatasi (SHP1/2)
“ADATTATORI”:•Grb2•Shc•Nck•IRS
Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science
Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science
Guanine nucleotide Exchange Factor
GTPase Activating Protein
Guanine nucleotide Dissociation Inhibitor
Regolazione delle small GTP-binding proteinsRegolazione delle small GTP-binding proteins
FAK-P
IRS-P
LAT-P
1. Ras viene attivato da proteine fosforilate in tirosina1. Ras viene attivato da proteine fosforilate in tirosina
FATTORI DI CRESCITA
INTEGRINE
RECETTORI IMMUNI 7TMRs
Grb2
SH2 SH3
Sos1YPGEF
Ras
Raf MAP kinase kinase kinase (MAPKKK); Ser/Thr
MEK1, MEK2 MAP kinase kinase (MAPKK); Ser/Thr e Tyr
Elk-1, Ets1, Sap1a, c-Myc, Tal, TRANSCRIPTION FACTORS
ERK1, ERK2 MAP kinase (MAPK); Ser/Thr
Sindromi NCFC (neuro-cardio-facciali-cutanee) o CFC (cardio-facciali-cutanee).Sindromi caratterizzate da diverse combinazioni di anomalie facciali, difetti cardiaci,
bassa statura e ritardo mentale
Ras-GDP
Ras-GTP
Raf
MEK 1/2
ERK 1/2
Neurofibrimina(Ras GAP)
SHP2
?
?
Juvenile Myelomonocytic LeukemiaJuvenile Myelomonocytic Leukemia
SHP2 può favorire attivazione di Ras attraverso diversi meccanismiSHP2 può favorire attivazione di Ras attraverso diversi meccanismi
VI SONO 4 MODALITA’ PRINCIPALI DI REGOLAZIONE DI INTERAZIONI PROTEINA -PROTEINA
1. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica:
SH3 Pro-x-x-ProWW Pro-Pro-x-Tyr
2. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica contenente una modificazione covalente:
SH2, PTB fosfoTyr
14-3-3 fosfoSer
3. Il sito di riconoscimento è un componente della membrana plasmatica:
C1 diacilgliceroloC2 fosfatidilserina, acido fosfatidicoPH, PX fosfoinositidi fosforilati in posizione 3
4. Il sito di riconoscimento è un dominio uguale a quello di interazione:
Death domain (DD) DDCARD CARDPYD PYD
Importanti nell’assemblaggio di inflammosoma