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LOPERAMIDE (Imodium):Impiego: alterazioni dell'alvo(diarrea del viaggiatore)
AGONISTI
AGONISTI PARZIALI
BUPRENORFINAImpiego: analgesia in anestesia, trattamentodella tossico-dipendenza da oppioidi, dolore acuto o cronico intenso
NALOXONEImpiego: trattamento dell'overdose da oppioidi
ANTAGONISTI
Nota: generalmente gli antagonisti non hanno effetti se non in presenza di un agonista o se il sistema endogeno degli oppioidi è attivato
NALTREXONEImpiego: trattamento della tossico-dipendenza da oppioidi e della dipendenza da alcool
LIGANDI SELETTIVI
R LIGANDI ENDOGENI AGONISTI ANTAGONISTI
MOR b-EndorfinaEncefaline
MorfinaFentanyl, SufentanilMetadoneDAMGO
NalozurazinaCTOPAlvimopan
KOR Dinorfina AEncefaline
KetociclazocinaU-50,488 Nor-BNI
DOREncefalineb-EndorfinaDinorfina A
DeltorfinaDPDPE Naltridolodolo
MORFINAImpiego: trattamento del dolore grave e acuto, del dolore neoplastico, del dolore pre- e postoperatorio
METADONEa lunga durata d'azione con proprietà simili a quelle della morfinaImpiego: dolore cronico, trattamento della sindrome da astinenza, trattamento della dipendenza da oppioidi
FENTANYLImpiego: dolore cronico severo
AGONISTI MOP
ANTAGONISTI MOP
ALVIMOPANImpiego: trattamento della disfunzione intestinale da oppioidi, trattamento dell'ileo post-operatorio
CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI RECETTORI DEGLI OPPIOIDISolo 4 geni codificano per i recettori degli oppioidi a fronte di 11 ligandi endogeni scarsamente selettivi
Naloxonazina, antagonista dei MOP, blocca l'analgesia indotta da morfina ma non la depressione respiratoria e la costipazione. Viceversa, il knockout del recettore MOP inibisce tutte le risposte associate al recettore
Domanda: esistono sottotipi recettoriali o variazioni fenotipiche dei recettori?
Tre ipotesi:
1. Selettività funzionale(agonismo biased)
2. Splicing alternativodell'mRNA
3. Omo - ed etero-dimerizzazione
SPLICING ALTERNATIVO
La presenza dell'esone 1 è necessaria per l'azione analgesica della morfina
La presenza dell'esone 2 è necessaria per l'azione
analgesica del fentanyl
DUE DIVERSE ISOFORME
SELETTIVITA' (AGONISMO) FUNZIONALE
Desensibilizzazione dei recettori MOP e tolleranza: Morfina vs DAMGO e Fentanyl
FENOMENI ADATTIVI A LIVELLO RECETTORIALE%
dei
rece
ttori
MO
R in
tern
aliz
zati
DAMGO Morfina
Morfina e DAMGO (agonisti dei recettori MOR) causano un diverso grado di internalizzazione del recettore(efficacia ligando-selettiva)
SELETTIVITA' (AGONISMO) FUNZIONALE
Desensibilizzazione dei recettori MOP e tolleranza:
Morfina vs DAMGO e Fentanyl
OMO- ed ETERO-DIMERIZZAZIONE
NK1 Beta2-adrenocettori
La omo-eterodimerizzazione determina cambiamenti a livello1) del sito di legame dei ligandi e2) delle proteine che interagiscono con i recettori
Questo ha effetto sulla trasmissione del segnale e quindi sugli effetti farmacologici e spiegherebbe la diversa efficacia e il diverso potenziale d'abuso dei diversi ligandi
Omodimeri Eterodimeri
Eterodimeri tra GPCR diversi
Nessuna risposta:
l'agonista causa dissociazione del
dimero
Rispostasostenuta:
l'internalizzazione di DOP è ridotta in presenza di KOP
MOR DOR
Proprietà di legame e di
trasduzione del segnale diverse
OMO- ed ETERO-DIMERIZZAZIONE
Multi-targeting
2. Somministrazione di un ligando bivalente costituito da due molecole (A e B) separate da uno spaziatore in grado di riconoscere contemporaneamente due recettori
1. Somministrazione di due farmaci diversi (A e B)
2. Somministrazione di un ligando non selettivo ma bifunzionale (C)