Sindroma Nefrotik

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM FK UNSRAT/RS.Prof.Dr.R.D.Kandou FK UNSRAT/RS.Prof.Dr.R.D.Kandou

ManadoManado

Dr. Stella Palar, SpPDDr. Stella Palar, SpPD

DEFINISI Suatu Sindroma Klinik meliputi :

Proteinuria (> 3,5 gram/hari) Hypoalbuminemia (< 2,5 g/dL) Edema Hyperlipidemia Lipiduria Hypercoagulability

SN merupakan salah satu gambaran klinik dari penyakit glomerular (manifestasi klinik dari GN primer)

Penyakit Glomerular terdapat 5 gambaran klinik : 1. Hematuri, proteinuria 2. Sindroma Nefritis 3. Sindroma Nefrotik4. Rapidly Progressive GN 5. Etiologi non-spesifik dari kelainan histologik Perlu pemeriksaan lebih lanjut untuk mengetahui

kelainan ginjal yang mendasarinya → biopsi ginjal → untuk prognosis dan pengobatan

ETIOLOGI SN

1. Primer (Idiopatik)2. Kongenital 3. Sekunder 4. Penyakit Sistemik :

SLE, HSP Obat-obatan, alergen, toksin, dll

KLASIFIKASI

I. Klasifikasi Histopatologis

Ditegakkan dengan pemeriksaan mikroskop cahaya pemeriksaan mikroskop elektron Imunofluoresensi

1. Minimal Change Disease (MCD)

2. Focal & Segmental Glomerulosclerosis (FSGS)

3. Membranous Glomerulopathy (MG) / Membranous

Nephropathy

4. Membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN)

5. Mesangial – Proliferative Glomerulonephritis

6. Crescentic Gloemerulonephritis

II Klasifikasi Berdasarkan Respons terhadap Kortikosteroid

1. SN Sensitif Steroid (SNSS)

2. SN Resisten Steroid (SNRS)

III. Secara Patogenesis SN merupakan manisfestasi klinik dari Glomerulonepritis primer yang dibagi dalam 2 kelompok :

1. Kelompok Inflamasi 2. Kelompok Non-Inflamasi

IV. Dari Sistem Imunologi terjadinya GN

1. GN akibat reaksi imun-humoral

2. GN akibat reaksi imun-seluler

PATOFISIOLOGI Dua Hipotesis tentang terjadinya Retensi Natrium dan Edema pada SN :

Proteinuria

Hipoalbuminemia

Tek. Onkotik Plasma

Volume Plasma

ADH Sistem Renin Angiotensin -ANP N/Aldosteon (RAAS) ↑

ADH↑ ANPN/

RETENSI AIR RETENSI Na RETENSI Na

EDEMA

SKEMA HIPOTESIS “UNDERFILL”

Defek Tubulus Primer

RETENSI Na

Volume Plasma ↑

Aldosteron

ADH /N ANP ↑

Tubulus Resisten terhadap ANP

EDEMA

SKEMA HIPOTESIS “OVERFILL”

Gambaran Klinik

1. Edema (Perifer → anasarka & asites)

2. Urine berbuih oleh karena proteinuria berat 3. Anoreksia, diare 4. Pengantuk dan cepat lelah 5. Penyusutan otot karena katabolisme 6. Infeksi (selulitas, septisemia, peritonitis)

O/k : protein ↓ → imunitas seluler & humoral

terganggu

7. Kuku memutih

8. Hipertensi o/k kelainan glomerulus yang mendasarinya

9. Gagal ginjal 10. Lain-lain yang berhubungan dengan penyakit

sistemik penyebab SN : SLE, DM, Amiloidosis, dll.

LABORATORIUM

I. URINE : Proteinuria (3,0 – 3,5 gr/hari) Sedimen urine : Oval fat body, silinder hialin

II. Protein Plasma : Albumin < 2,5 g/L Protein total Fraksi Globulin ↑ (-2 dan - globulin) Fibrinogen ↑

III. Urea dan Kreatinin N atau sedikit ↑ pada hipovolemia berat Hipovolemia berat bertahan → nekrosis

tubuler akut → ureum & kreatinin ↑ ringan sampai berat

IV. Lipid Kolesterol ↑ Trigliseride ↑ Fosfolipid ↑ HDL dan pre- lipoprotein ↑

V. LED ↑

VI. Calcium

VII. Jumlah dan agregasi trombosit ↑

PENATALAKSANAAN

Tujuan :

I. Agar terjadi remisi komplit dan secepat mungkin Bila remisi komplit tidak dapat tercapai

usaha menahan progresi kelainan glomerulus

II. Mencegah Relaps

III. Mencegah efek samping latrogenik pada penyakit yang kambuh berulang dalam waktu lama.

Obat-Obat yang digunakan :

1. Loop Diuretic

2. Kortikosteroid 3. Azatioprin

4. Klorambusil

5. Siklofosfamid

6. Siklosporin-A

7. Mikofenolat mofetil

Obat Imunosupresan Untuk menekan reaksi inflamasi o/k endapan imun pada glomerulus → reaksi stop → remisi

Pengobatan Suportif 1. Diet

Protein 0,8 gram/kg BB/hari + jumlah gram proteinuria proteinuria & ↑ albumin darah

Penelitian Bertentangan : 1. Diet Protein ↑ → permiabilitas Glom terhdp makromolekul ↑→

Proteinuria lebih lanjut Keseimbangan protein tetap negatif

Kadar albumin serum yang rendah akan menetap

2. Diet Protein Hasil bertentangan Ekskresi albumin , albumin serum ↑

2. Pengobatan Edema Furosemid (Loop-diuretic)

Cara : Intravenous Per Infus : 0,1 – 0,4 mg/kg BB/jam dalam

larutan NaCl 0,9 % / D 5% Furosemide 60 mg dalam 200 cc albumin 20%

Dosis lebih tinggi o/k : Albumin ikatan protein dan diuretik

diuretik mencapai Ginjal Loop dan Henle relatif resisten terhadap

Furosemid

3. Proteinuria Pengobatan dengan ACE-I dan ARB ACE-I dapat memperbaiki “barrier size selectivity”

dari glomerulus (terutama Protein) Pada SN persisten, Nefropati membranosa primer

ACE-I dapat menimbulkan remisi pada SN sekunder (SN dengan DM tipe 1)

ACE-I + ARB efek antiproteinuria pada GN Primer >

4. Hipoalbuminemia

Pemberian albumin pada :

Hipovolemia

Keadaan menjurus ke gagal ginjal

Diuresis tidak memuaskan dengan diuretik dosis tinggi

5. HiperlipidemiaObat pilihan : Golongan Statin (atorvastatin,

lovastatin, pravastatin, simvastatin)

6. HiperkoagulabilitasObat-obat anti koagulan → risiko trombosis ↓Pemakaian terbatas pada risiko trombosis : tirah

baring yang lama, pembedahan, saat dehidrasi, saat pemberian kortikosteroid i.v dosis tinggi

Pengobatan Spesifik

I. Minimal Change Disease Regimen yang dipakai :

Steroid setara prednison 60 mg/m2 (maksimal 80 mg) selama 4-6 minggu

Prednison 40 mg/m2 selang sehari selama 4 – 6 minggu

Bila RelapsDosis prednison kembali 60 mg/m2 (max 80 mg) tiap hari sampai 3 hari proteinuria (-)

Prednison 40 mg/m2 selang sehari selama 4 minggu

3. Bila Sering Relaps Prednison selang sehari +

Siklofosfamid 2 mg/kg BB atau Klorambusil 0,15 mg/kg BB selama 8

minggu

Bila gagal : Siklosporin 5 mg/kg BB selama 6-12 bulan

4. Bila tergantung Steroid Siklofosfamid 2 mg/kg BB selama 8-12 minggu Bila gagal : Siklosporin 5 mg/kg BB selama

6-12 bulan

5. Bila Resisten Steroid Siklosporin 5 mg/kg BB selama 6-12 bulan

II. Focal & Segmental Glomerulosclerosis

1. Steroid setara dengan Prednison 60 mg/hari selama 6 bulan

2. Bila resisten / tergantung steroid Siklosporin 5 mg/kg BB selama 6 bulan

3. Bila Remisi : Dosis Siklosporin 25 % setiap 2 bulan

4. Bila gagal Siklosporin Stop

III. Membranous GlomerulopathyMetilprednisolon 1 gram/hari IV selama 3 hari

Steroid setara prednison 0,5 mg/kg BB/hari selama 1 bulan

Klorombusil 0,2 mg/kg BB/hari atau selama 1 bulan

Siklofosfamid 2 mg/kg BB/hari

Prosedur diulang sebanyak 3 kali

IV. Mesangial-Proliferative Glomerulonephritis

Steroid tidak efektif pada dewasa

Aspirin 325 mg/hari dan/atau selama

12 bulan Dipridamol 75-100 mg 3 x sehari

Bila respons (-) stop terapi

Sindrom Nefrotik yg Resisten thdp Pengobatan 1. Mycophenolate Mofetil (MMF)

Obat Imunosupresan baru

Zat aktif mycophenolic acid (MPA) : Hambat proliferasi sel limfosit B dan T

Hambat produksi antibodi dari sel-B Hambat glikosilasi dan ekspresi dari

“adhesion molecules” Hambat proliferasi sel otot polos

pembuluh darah dan sel mesangial Hambat INOS (Inducible nitric oxide

synthase) Induksi apoptosis sel-T aktif

Indikasi MMF : Kasus resisten / tergantung steroid Kasus resisten / tergantung siklosporin

Dosis MMF : 2 x 0,5 – 1 gram

2. LDL – apheresis Indikasi SN resisten steroid

Kapan Pengobatan Dimulai ?

Perdebatan ! 1 – 2 tahun sesudah timbul gejala klinik SN (Pasien mungkin Remisi spontan) Tunggu sampai timbul insufisiensi ginjal

Sedini mungkin ok : 1. Terapi efektif cegah timbul komplikasi SN

2. Respon lebih besar bila pasien belum timbul kelainan glomerulus dan tubulointerstisial yang lanjut.

3. Toleransi terapi lebih baik oleh pasien dengan fungsi ginjal yang normal

4. Pasien Gagal Ginjal tidak responsif terhadap pengobatan

Bila Fungsi Ginjal ↓

Deteksi dan obati semua komplikasi yang ada (trombosis vena, nefritis interstisial, GN ekstrakapiler, dll)

Terapi : metil prednisolon dan klorambusil selama 6 bulan

Efek Samping Kortikosteroid pd Pemakaian Jangka Panjang

Osteoporosis Ulkus Lambung

Atrofi Kelenjar Adrenal Retensi Garam

Peningkatan Tekanan Darah Miopati Turunnya Kadar Kalium Infeksi

Efek Psikotropik Moon Face

Hirsutism Purpura, ekimosis

Striae Jerawat

Peningkatan Berat Badan

60 mg/m2/hari ………… 28 hari 40 mg/m2/hari ………… intermiten

4 minggu I 4 minggu II 4 minggu III

Remisi (+) Remisi (+)

Remisi (-)Resisten Steroid

Prednison FD Initial

2/3 dosisInitial

Skema Pengobatan Prednison

SN. Relaps frekuen

Pred FD 4 mgg ALT

Dosis diturunkan sampai threshold 0,1 – 0,5 mg/kg ALT

relaps pd pred > 0,5 mg/kg/ALT

relaps pd pred > 1 mg/kg/ALT atau efek

samping steroid ↑

Levamisol 2,5 mg/kg (4-12 bulan)

CPA 2-3 mg8-12 minggu

relaps → pred standar

relaps pada pred > 0,5 mg/kg/ALT

Siklosporin 5 mg/kg1 tahun

Skema Pengobatan Prednison Jangka Panjang

Pengobatan Optimal SN

Disamping Imunosupresan :

1. ACE-I dengan/atau ARB 2. Restriksi protein 3. Antihipertensi untuk menekan TD capai target

(125/80 mmHg) 4. Antilipid golongan Statin 5. Berhenti merokok

ACE-I/ARB RESTRIKSI PROT.

Lesi pada Ginjal

Sisa ginjal yang berfungsi

Hiperfiltrasi glom. Hipertensi glom.

ADAPTIVE

PROTEINURI

Kerusakan glom

ANGIOTENSIN. II Prolif, sel mesang Induksi TGF-Induksi endotel & otot polos vask PAI-1 ↑

ANGIOTENSIN. II Aktifasi Makrofag Fagositosis meningkat Aldeosteron meningkat

Sisa Ginjal berfungsi makin berkurang

ANTI HIPERTENSI ANTI LIPID* HENTIKAN ROKOK

Gambar : Lesi pada Ginjal dan Mekanisme progresi Kerusakan Glomerulus serta Pengobatan Lengkap Sindrom Nefrotik disamping Imunosupresan

PENYULIT 1. Subnutrisi Protein

Karena proteinuria, diare, anoreksia Perubahan kulit, osteoporosis, penyusutan otot,

gangguan pertumbuhan.

2. Infeksi (bakteri) : selulitas, septicaemia, peritonitis, ISK Beberapa sebab :

1. Kadar imunoglobulin yang rendah 2. Defisiensi protein secara umum 3. Gangguan opsonisasi terhadap bakteri 4. Hipofungsi limpa, dan 5. Akibat pengobatan imunosupresif

3. Hipovolemia : Hipotensi postural, nekrosis tubuler akut, kolaps sirkulasi.

4. Keadaan Hiperkoagulasi : Trombosis v. renalis fibrinogen plasma & Faktor-faktor V, VII, VIII,

IX trombosis vena / arteri lain Produksi tromboksan jumlah dan agregasi

trombosit

5. Berhubungan dengan terapi Diuretika hipokalemia, hipovolemia Steroid sindroma cushing,

berbagai infeksi Obat sitotoksik depresi sutul,

berbagai infeksi

PROGNOSIS

- Ditentukan oleh respons terhadap kortikosteroid - Angka kejadian Relaps pada SNSS 70 %

Relaps Frekuen

½ kasus

Dependen Steroid

Na+

3HCO3

Na+ENaCNa+

K+

ROMK

K+

2 K+

3 Na+

Na-K-ATPase

Sel Prinsipal CCD

Lumen Sel Intersisium

NHE3

H+

NBC1

Lumen

Tub. Proksimal

(A) Pompa Na-K-ATPase yang mendorong Na masuk kedalam aliran darah peritubulerdi duktus kolektikus kortek (CCD) dan (B) Pompa NHE3 yang mendorong Na masuk ke dalam sel tubulus proksimal