ATORVASTATINAPlanejamento de Fármacos
INIBIÇÃOENZIMÁTICA
Atorvastatina(Lípitor®)
US$ 10,733 bilhões - 2010HMG-CoA Redutase
VIA
BIO
QU
ÍMIC
A
COLESTEROL19 reações
HMG-CoA redutaseESTATINAS
TiolaseHMG-CoASintase
Mevalonato kinase
Fosfomevalonato kinase
Esqualeno sintase
ÁCIDO MEVALÔNICOACETO-ACETIL-CoA
ACETIL-CoA
FARNESIL-PP
ESQUALENO
LANOSTEROL
Isopentenil-PPIsomerase
Esqualeno monoxigenase
Esqualeno epoxidase
Mevalonato-5-pirofosfatodecarboxidase
Farnesil-PP sintaseBisfosfonatos
Farnesil-PP sintaseBisfosfonatos
PROTEÍNASPRENILADAS
HEME ADOLICOL
UBIQUINONA
3-HIDRÓXI-3-METILGLUTARIL-CoA(HMG-CoA)
MEVALONATO-5-FOSFATO
MEVALONATO-5-PIROFOSFATO
DIMETILALIL-PP
GERANILGERANYL-PP
2,3-OXIDOSQUALENO
GERANIL-PP
Geranilgeranil-PP sintase
ATP
CO2
ISOPENTENIL-5-PIROFOSFATO (PP)
NADPH
ATORVASTATINA
(3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-3-fenil-4-(fenilcarbamoil)-5-(propan-2-il)-1H-
pirrol-1-il]-3,5-ácido-di-hidroxipentanóico
IC50 = 8 nMKi = 6 nM
Holdgate et al., Biochem. Soc. Trans., 2003, 528-531.Istvan & Deisenhofer, Science, 2001, 1160-1164.
ATORVASTATINA
RECONHECIMENTOMOLECULAR
LovastatinaMevacor
PravastatinaPravachol
SinvastatinaZocor
FluvastatinaLescol
CerivastatinaBaycol
RosuvastatinaCrestor
AtorvastatinaLípitor
MevastatinaCompactina
ESTATINAS
INIBIDORESENZIMÁTICOS
CINÉTICA
Composto-Líder
FÁRMACO
Substâncias BioativasMoléculas Bioativas
Ligantes
Novas Entidades QuímicasNovas Entidades Moleculares
Medicamento
PESQUISA BÁSICA TRIAGENS
Parâmetros Cinéticos
% Inibição Triagem Biológica
IC50 Potência
Ki Afinidade
MECANISMO DE AÇÃO
PLANEJAMENTO
TRIAGENS BIOLÓGICAS
CINÉTICACatálise Enzimática
Esquema de reação química catalisada por uma enzima
INIBIÇÃO ENZIMÁTICAEfeitos na Velocidade de Reação
ENSAIO BIOLÓGICO
EnsaioBiológico
SubstânciasCandidatas
ENSAIO BIOLÓGICO
EnsaioBiológico
SubstânciasCandidatas
MedidaCinética % Inibição
% Inhibition = 100 (1 - vi / v0)
PARAMÊTROS CINÉTICOS
POTÊNCIA
Concentração x Resposta
Concentração (µM) % Inibição0 00,04 160,175 400,35 511,25 755 9610 99
PARAMÊTROS CINÉTICOS
Concentração (µM) % Inibição0 00,04 160,175 400,35 511,25 755 9610 99
PARAMÊTROS CINÉTICOS
[I] µM0 2 4 6 8 10 12
% In
ibiç
ão
0
20
40
60
80
100
log [I] µM
0,01 0,1 1 10 100
% In
ibiç
ão
0
20
40
60
80
100