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ATORVASTATINAPlanejamento de Fármacos
INIBIÇÃOENZIMÁTICA
Atorvastatina(Lípitor®)
US$ 10,733 bilhões - 2010HMG-CoA Redutase
VIA
BIO
QU
ÍMIC
A
COLESTEROL19 reações
HMG-CoA redutaseESTATINAS
TiolaseHMG-CoASintase
Mevalonato kinase
Fosfomevalonato kinase
Esqualeno sintase
ÁCIDO MEVALÔNICOACETO-ACETIL-CoA
ACETIL-CoA
FARNESIL-PP
ESQUALENO
LANOSTEROL
Isopentenil-PPIsomerase
Esqualeno monoxigenase
Esqualeno epoxidase
Mevalonato-5-pirofosfatodecarboxidase
Farnesil-PP sintaseBisfosfonatos
Farnesil-PP sintaseBisfosfonatos
PROTEÍNASPRENILADAS
HEME ADOLICOL
UBIQUINONA
3-HIDRÓXI-3-METILGLUTARIL-CoA(HMG-CoA)
MEVALONATO-5-FOSFATO
MEVALONATO-5-PIROFOSFATO
DIMETILALIL-PP
GERANILGERANYL-PP
2,3-OXIDOSQUALENO
GERANIL-PP
Geranilgeranil-PP sintase
ATP
CO2
ISOPENTENIL-5-PIROFOSFATO (PP)
NADPH
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ATORVASTATINA
(3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-3-fenil-4-(fenilcarbamoil)-5-(propan-2-il)-1H-
pirrol-1-il]-3,5-ácido-di-hidroxipentanóico
IC50 = 8 nMKi = 6 nM
Holdgate et al., Biochem. Soc. Trans., 2003, 528-531.Istvan & Deisenhofer, Science, 2001, 1160-1164.
ATORVASTATINA
RECONHECIMENTOMOLECULAR
LovastatinaMevacor
PravastatinaPravachol
SinvastatinaZocor
FluvastatinaLescol
CerivastatinaBaycol
RosuvastatinaCrestor
AtorvastatinaLípitor
MevastatinaCompactina
ESTATINAS
INIBIDORESENZIMÁTICOS
CINÉTICA
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Composto-Líder
FÁRMACO
Substâncias BioativasMoléculas Bioativas
Ligantes
Novas Entidades QuímicasNovas Entidades Moleculares
Medicamento
PESQUISA BÁSICA TRIAGENS
Parâmetros Cinéticos
% Inibição Triagem Biológica
IC50 Potência
Ki Afinidade
MECANISMO DE AÇÃO
PLANEJAMENTO
TRIAGENS BIOLÓGICAS
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CINÉTICACatálise Enzimática
Esquema de reação química catalisada por uma enzima
INIBIÇÃO ENZIMÁTICAEfeitos na Velocidade de Reação
ENSAIO BIOLÓGICO
EnsaioBiológico
SubstânciasCandidatas
ENSAIO BIOLÓGICO
EnsaioBiológico
SubstânciasCandidatas
MedidaCinética % Inibição
% Inhibition = 100 (1 - vi / v0)
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PARAMÊTROS CINÉTICOS
POTÊNCIA
Concentração x Resposta
Concentração (µM) % Inibição0 00,04 160,175 400,35 511,25 755 9610 99
PARAMÊTROS CINÉTICOS
Concentração (µM) % Inibição0 00,04 160,175 400,35 511,25 755 9610 99
PARAMÊTROS CINÉTICOS
[I] µM0 2 4 6 8 10 12
% In
ibiç
ão
0
20
40
60
80
100
log [I] µM
0,01 0,1 1 10 100
% In
ibiç
ão
0
20
40
60
80
100