Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Uma panorâmica geral das vias metabólicas Prof. Doutor Pedro Silva Professor Associado, Universidade Fernando Pessoa Chama-se metabolismo ao conjunto de reacções químicas que ocorrem nas células, e que lhe permitem manter- se viva, crescer e dividir-se. Classicamente, divide-se o metabolismo em: - obtenção de energia e poder redutor a partir dos nutrientes. - produção de novos componentes celulares, em processos que geralmente utilizam a energia e o poder redutor obtidos pelo catabolismo de nutrientes. Existe uma grande variedade de vias metabólicas. Em humanos, as vias metabólicas mais importantes são: glicólise - oxidação da glucose a fim de obter ATP ciclo de Krebs - oxidação do acetil-CoA a fim de obter energia fosforilação oxidativa - eliminação dos electrões libertados na oxidação da glucose e do acetil-CoA. Grande parte da energia libertada neste processo pode ser armazenada na célula sob a forma de ATP. via das pentoses-fosfato - síntese de pentoses e obtenção de poder redutor para reacções anabólicas ciclo da ureia - eliminação de NH4 + sob formas menos tóxicas β-oxidação dos ácidos gordos - transformação de ácidos gordos em acetil-CoA, para posterior utilização pelo ciclo de Krebs. gluconeogénese -síntese de glucose a partir de moléculas mais pequenas, para posterior utilização pelo cérebro.
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Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência.
Uma panorâmica geral das vias metabólicas
Prof. Doutor Pedro Silva
Professor Associado, Universidade Fernando Pessoa
Chama-se metabolismo ao conjunto de reacções químicas que ocorrem nas células, e que lhe permitem manter-
se viva, crescer e dividir-se. Classicamente, divide-se o metabolismo em:
- obtenção de energia e poder redutor a partir dos nutrientes.
- produção de novos componentes celulares, em processos que geralmente utilizam a energia e o
poder redutor obtidos pelo catabolismo de nutrientes.
Existe uma grande variedade de vias metabólicas. Em humanos, as vias metabólicas mais importantes são:
glicólise - oxidação da glucose a fim de obter ATP
ciclo de Krebs - oxidação do acetil-CoA a fim de obter energia
fosforilação oxidativa - eliminação dos electrões libertados na oxidação da glucose e do acetil-CoA. Grande
parte da energia libertada neste processo pode ser armazenada na célula sob a forma de ATP.
via das pentoses-fosfato - síntese de pentoses e obtenção de poder redutor para reacções anabólicas
ciclo da ureia - eliminação de NH4+ sob formas menos tóxicas
β-oxidação dos ácidos gordos - transformação de ácidos gordos em acetil-CoA, para posterior utilização pelo
ciclo de Krebs.
gluconeogénese -síntese de glucose a partir de moléculas mais pequenas, para posterior utilização pelo
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As diversas vias metabólicas relacionam-se entre si de forma complexa, de forma a permitir uma regulação adequada. Este relacionamento envolve a regulação enzimática de cada uma das vias, o perfil metabólico característico de cada órgão e controlo hormonal.
Regulação das vias metabólicas
Regulação da glicólise
O fluxo metabólico através da glicólise é regulado em três pontos:
hexocinase: é inibida pelo próprio produto, glucose-6-P fosfofrutocinase: inibida por ATP e por citrato (que sinaliza a abundância de intermediários do ciclo de
Krebs). É também inibida por H+, o que é importante em situações de anaerobiose (a fermentação produz ácido láctico, que faz baixar o pH). Provavelmente este mecanismo impede que nestas situações a célula esgote toda a sua reserva de ATP na reacção da fosfofrutocinase, o que impediria a activação da glucose pela hexocinase. É estimulada pelo substrato (frutose-6-fosfato), AMP e ADP (que sinalizam falta de energia disponível), etc.
piruvato cinase: inibida por ATP e por acetil-CoA
Regulação da gluconeogénese
O fluxo é regulado nas reacções características da gluconeogénese. Assim a piruvato carboxilase é activada por acetil-CoA, que sinaliza a abundância de intermediários do ciclo de Krebs, i.e., diminuição da necessidade de glucose.
Regulação do ciclo de Krebs
O ciclo de Krebs é controlado fundamentalmente pela disponibilidade de substratos, inibição pelos produtos e por outros intermediários do ciclo.
piruvato desidrogenase: é inibida pelos próprios produtos, acetil-CoA e NADH citrato sintase: é inibida pelo próprio produto, citrato. Também inibida por NADH e succinil-CoA
(sinalizam a abundância de intermediários do ciclo de Krebs). isocitrato desidrogenase e a-cetoglutarato desidrogenase: tal como a citrato sintase, são inibidas por
NADH e succinil-CoA. A isocitrato desidrogenase também é inibida por ATP, e estimulada por ADP.Todas as desidrogenases mencionadas são estimuladas pelo ião cálcio.
Regulação do ciclo da ureia
A actividade da carbamoil-fosfato sintetase é estimulada por N-acetilglutamato, que assinala a abundância de azoto no organismo.
Regulação do metabolismo do glicogénio
O fígado possui uma hexocinase com pouca afinidade para a glucose e que não é inibida por glucose-6-P. Portanto, a glucose só é fosforilada no fígado quando existe no sangue em concentrações muito elevadas (i.e. depois das refeições). Assim, quando a concentração de glucose no sangue é baixa o fígado não compete com os outros tecidos, e quando os níveis de glucose são elevados o excesso de glucose é convertido pelo fígado em glicogénio.
Regulação do metabolismo dos ácidos gordos
A entrada dos acil-CoA na mitocôndria é um factor crucial na regulação. O malonil-CoA, que se encontra presente no citoplasma em grande quantidade em situações de abundância de combustíveis metabólicos, inibe
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a carnitina aciltransferase impedindo que os acil-CoA entrem na mitocôndria para serem degradados. Além disso a 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase é inibida por NADH e a tiolase é inibida por acetil-CoA, o que diminui a degradação de ácidos gordos quando a célula tem energia em abundância.
Regulação da via das pentoses-fosfato
O fluxo metabólico na via das pentoses-fosfato é determinado pela velocidade da reacção da glucose-6-fosfato-desidrogenase, que é controlada pela disponibilidade de NADP+.
Perfis metabólicos dos órgãos mais importantes
Cérebro
Utiliza normalmente apenas glucose como fonte de energia. Armazena muito pouco glicogénio, pelo que necessita de um fornecimento constante de glucose. Em jejuns prolongados, adapta-se à utilização de corpos cetónicos. É sempre incapaz de utilizar ácidos gordos.
Fígado
Uma das suas principais funções é manter o nível de glucose no sangue, através da gluconeogénese e da síntese e degradação do glicogénio. Realiza a síntese de corpos cetónicos em situações de abundância de acetil-CoA. Responsável pela síntese da ureia.
Tecido adiposo
Sintetiza ácidos gordos e armazena-os sob a forma de triacilgliceróis. Por acção do glucagon, hidroliza triacilgliceróis em glicerol e ácidos gordos, que liberta para a corrente sanguínea em lipoproteínas.
Músculo
Utiliza glucose, ácidos gordos, corpos cetónicos e aminoácidos como fonte de energia. Possui uma reserva de creatina fosfatada, um composto capaz de fosforilar ADP em ATP e assim produzir energia sem gasto de glucose. A quantidade de creatina presente no músculo é suficiente para cerca de 3-4 s de actividade. Após este período, realiza a glicólise, primeiro em condições anaeróbicas (por ser bastante mais rápida do que o ciclo de Krebs) e posteriormente (quando o aumento da acidez do meio diminui a actividade da fosfofrutocinase e o ritmo da glicólise) em condições aeróbicas.
Rim
Pode realizar a gluconeogénese e libertar glucose para a corrente sanguínea. Responsável pela excreção de electrólitos, ureia, etc. A síntese de ureia, que ocorre no fígado, usa HCO3-, o que contribui para a descida do pH sanguíneo. Situações de acidose metabólica poderão portanto ser agravadas pela acção do ciclo da ureia. Nestas circunstâncias, o azoto é eliminado pela acção conjunta do fígado e do rim: o excesso de azoto é primeiro incorporado em glutamina pela glutamina sintase. A glutaminase renal cliva então a glutamina em glutamato e NH3, que excreta imediatamente. Este processo permite a excreção de azoto sem eliminar o anião bicarbonato.
Controlo hormonal
É efectuado principalmente por duas hormonas sintetizadas pelo pâncreas: a insulina e o glucagon. A insulina é libertada pelo pâncreas quando a concentração de glucose no sangue é elevada, i.e., sinaliza a abundância de glucose. A insulina estimula a entrada de glucose no músculo, a síntese de glicogénio e a síntese de triacilglicéridos pelo tecido adiposo. Inibe a degradação do glicogénio e a gluconeogénese. O glucagon é produzido pelo pâncreas quando os níveis de glucose no sangue baixam muito, e tem efeitos contrários aos da insulina. No fígado, o glucagon vai estimular a degradação do glicogénio e a absorção de aminoácidos gluconeogénicos. Vai também inibir a síntese do glicogénio e promover a libertação de ácidos gordos (a nível do tecido adiposo).
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Mecanismos de acção hormonal
Princípios gerais da acção hormonal
Existem vários tipos de moléculas que transmitem informação no organismo: os agentes autócrinos actuam
na própria célula que os secreta,os agentes parácrinos actuam na sua vizinhança imediata, e os
neurotransmissores transmitem sinais entre células nervosas. Por sua vez, as hormonas são substâncias
secretadas por glândulas e transportadas através da corrente sanguínea para os diversos órgãos, onde
produzem efeitos. A natureza destes efeitos é bastante variada, e o mecanismo pelo qual o sinal hormonal é
"traduzido" num resposta celular inclui sempre o reconhecimento da hormona por proteínas receptoras
presentes nas células-alvo.
A localização dos receptores dependente principalmente das propriedades fisico-químicas da hormona. As
hormonas lipossolúveis podem atravessar a membrana, e ligam-se a receptores intracelulares, provocando-
lhes mudanças conformacionais. Esta forma "activada" dos receptores actua directamente no DNA celular,
activando (ou reprimindo) a transcrição de determinados genes, e afectando por isso a composição proteica
da célula. Uma vez que a síntese de novas proteínas em quantidade suficiente é um processo moroso, o
efeito das hormonas lipossolúveis pode demorar dias a semanas a ser notado.
Pelo contrário, as hormonas hidrossolúveis não podem atravessar a membrana, e os seus receptores são
proteínas inter-membranares. Neste caso, as mudanças conformacionais provocadas pela ligação da
hormona desencadeiam processos rápidos de activação (ou desactivação) de proteínas já presentes na célula.
Estas hormonas actuam por isso muito rapidamente (segundos a minutos). A transdução do sinal hormonal
pode ser efectuada de várias formas:
abertura de canais iónicos. A entrada de iões (Na+, K
+, Cl
-, Ca
2+) modifica o potencial de
membrana da célula. Além disso, quando o Ca2+
se liga à calmodulina activa esta proteína, que por
sua vez activará outras proteínas.
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fosforilação de proteínas intercelulares por parte de um domínio do receptor com actividade de
tirosina cinase. As proteínas fosforiladas activarão outras proteínas, dando origem à resposta final.
activação de proteínas G. As proteínas G contêm três sub-unidades, uma das quais se encontra
ligada a GDP. Quando uma proteína G se liga a um receptor activo, a sua sub-unidade alfa sofre uma
mudança conformacional, e troca o seu GDP por um GTP. A sub-unidade alfa, quando ligada ao
GTP, separa-se das outras sub-unidades, torna-se capaz de activar diferentes mecanismos de
transdução de sinal:
activação de adenilil (ou guanilil) ciclases, com subsequente produção dos mensageiros secundários
cAMP e cGMP.
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activação da fosfolipase C. Esta fosfolipase hidroliza um fosfolípido particular, e produz os
mensageiros secundários inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). DAG activa a proteína cinase C, e
o IP3 faz com que o retículo endoplasmático largue Ca2+
para o citoplasma.
Os efeitos provocados por estas hormonas são transitórios (p. ex. uma fosfodiesterase transforma cAMP em
AMP, terminando o seu efeito). As hormonas também vão sendo eliminadas da circulação através dos rins.
As hormonas hidrossolúveis são as mais fáceis de eliminar, e geralmente saem de circulação poucas horas
depois de secretadas. As hormonas lilpossolúveis, por seu lado, circulam ligadas a proteínas, e como as
proteínas não são eliminadas a nível renal, as hormonas lipossolúveis mantêm-se em circulação durante
muito mais tempo (algumas semanas).
As hormonas que estimulam a produção de outras hormonas denominam-se hormonas trópicas.
Hipófise e hipotálamo
A hipófise é uma glândula situada na base do hipotálamo. Encontra-se dividida em duas partes:
a parte posterior (neurohipófise) é fundamentalmente constituída por terminações de neurónios do hipotálamo, que aí contactam com os capilares sanguíneos, para onde secretam duas hormonas peptídicas: oxitocina (que estimula a produção de leite pelas glândulas mamárias e as contracções uterinas) e vasopressina (também chamada hormona antidiurética - ADH).
a parte anterior (adenohipófise) contém células endócrinas, e contacta com o hipotálamo através de uma rede própria de capilares (e não de neurónios). O sistema portal hipotálamo-hipofisário (uma rede de capilares entre o hipotálamo e a hipófise anterior) permite que as hormonas hipofisiotrópicas atinjam a
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hipófise directamente, i.e., sem serem diluídas pela corrente sanguínea total. Estas células secretam fundamentalmente seis hormonas:
o FSH - hormona estimuladora dos folículos (envolvida na gametógenese) o LH - hormona luteinizante o TSH (tirotropina) - hormona estimuladora da tiróide o ACTH -hormona adrenocorticotrópica (actua sobre as supra-renais) o hormona do crescimento (somatotropina) o prolactina - estimula o desenvolvimento das glândulas mamárias e a produção de leite.
O hipotálamo regula a hipófise através das hormonas hipofisiotrópicas:
GnRH - hormona libertadora das gonadotropinas (LH e FSH)
somatostatina (inibe a libertação de hormona do crescimento)
dopamina (inibe a libertação de prolactina)
TRH - hormona libertadora da tirotropina
GHRH - hormona libertadora da hormona do crescimento
CRH - hormona libertadora da corticotropina
Os distúrbios hormonais podem estar relacionados com a quantidade de hormona presente no organismo (hipo- ou hipersecreção) ou com a magnitude da resposta das células-alvo (hipo- ou hipersensibilidade). As anomalias na quantidade de hormona podem ser devidas a um mau funcionamento:
da glândula endócrina que a secreta (hipo- ou hipersecreção primária)
da glândula (geralmente a hipófise) que secreta a sua hormona trópica (hipo- ou hipersecreção secundária)
da glândula (geralmente o hipotálamo) que secreta a hormona trópica da hormona trópica (hipo- ou hipersecreção terciária)
As anomalias na magnitude da resposta podem estar relacionadas com a quantidade de receptores nas células-alvo, a inibição de algum processo posterior à activação dos receptores, ou com a incorrecta maturação da hormona (no caso de hormonas peptídicas, que são activadas por hidrólise após secreção).
Tiróide
A tiróide é uma glândula com cerca de 30 g, situada em frente da traqueia. É constituída por células secretoras situadas em torno de um espaço onde se acumulam proteínas (principalmente tiroglobulina), denominadas colectivamente por colóide. A tiróide absorve activamente iodo da corrente sanguínea e transfere-o, com ajuda de uma peroxidase, para resíduos de tirosina específicos situados na molécula de tiroglobulina. Cada tirosina pode receber um ou dois átomos de iodo (trasnformando-se em, respectivamente, moni-iodotirosina (MIT) e di-iodotirosina (DIT)). As hormonas da tiróide são produzidas a partir destas tirosinas iodinadas: a junçaõ de duas DIT produz alanina e tiroxina (T4), e a junção de uma DIT e uma MIT produz triiodotironina (T3). A T3 e aT4 são lipossolúveis, e circulam no sangue ligadas a uma proteína (a transtirretina). Nos tecidos-alvo, a T4 é transformada em T3 antes de actuar.
As hormonas da tiróide induzem a síntese de enzimas respiratórias, da bomba de Na+-K+, etc., o que provova uma aumento generalizado da taxa de metabolismo e da produção de calor. Os seus efeitos no organismo reflectem-se no aumento de ingestão de alimentos, diminuição de tecido adiposo e massa muscular, aumento da ventilação e da excreção de ureia, etc.
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A hipófise secreta TSH quando a concentração de T3 e T4 na corrente sanguínea é baixa. A TSH estimula a tiróide a produzir proteínas e a aumentar de tamanho. Por isso na ausência de iodo a tiróide aumenta bastante de tamanho, formando um bócio, devido a ser constantemente estimulada pela TSH.
Regulação hormonal da função renal
Nas cápsulas de Bowman do rim, o plasma é continuamente filtrado. A composição do fitrado dentro da cápsula de Bowman é em tudo idêntica à do plasma no seu exterior (excepto pela ausência de proteínas no filtrado). O filtrado segue então pelos túbulos até ser eventualmente recolhido sob a forma de urina. Durante o seu percurso nos túbulos, várias substâncias são absorvidas ou secretadas, e por isso a composição da urina é significativamente diferente da do plasma.
O mecanismo de concentração do filtrado inclui dois processos principais:
transporte activo de Na+ para fora dos túbulos, o que cria uma diferença de pressão osmótica entre os dois lados da membrana tubular.
transporte passivo de água para fora do túbulo, de acordo com a diferença de pressão osmótica criada pelo processo anterior.
A regulação precisa da quantidade de água corporal é necessária, uma vez que o excesso de água pode provocar edemas e elevamento de pressão sanguínea (e consequentemente hemorragias e acidentes vasculares). Por outro lado, se o volume de água fôr demasiado baixo, a pressão sanguínea será demasiado baixa para abastecer convenientemente os órgãos. Esta regulação é efectuada por ajuste da concentração da urina: a hipervolémia provoca a excrecção de grandes quantidades de urina diluída, e a hipovolémia provoca a excrecção de urina muito concentrada. Isto é conseguido ajustando a permeabilidade dos túbulos colectores, que é determinada pela presença de um canal proteico altamente específico para a água (a aquaporina). Esta proteína é sinteitizada pelas células do túbulo colector, e armazenada em endossomas presentes dentro destas. A vasopressina (libertada pela neurohipófise) induz a fusão destes endossomas com a membrana celular, permitindo que a água saia do túbulo através das aquaporinas. A libertação de vasopressina ocorre quando os osmoreceptores do hipotálamo detectam elevadas concetrações de solutos no sangue (i.e. após ingestão de alimentos salgados, ou em situações de desidratação). Se a neurohipófise não secretar ADH suficiente, ou se o rim não fôr sensível a esta hormona, não ocorrerá reabsorção significativa de água a nível dos túbulos, e observar-se-á produção contínua de grandes quantidades de urina extremamente diluída (diabetes insipidus).
O ajuste independente da reabsorção do sódio é conseguido mediante a intervenção da aldosterona. Esta hormona é sintetizada pela zona glomerulosa do córtex supra-renal, e provoca a síntese de bombas de sódio pelas células dos túbulos, e consequente retenção de sódio pelo organismo. A aldosterona é libertada fundamentalmente como resposta à redução da pressão arterial:
Quando a pressão arterial é baixa, as células juxta-glomerulares do rim secretam renina para o sangue. Esta enzima actua sobre uma proteína libertada pelo fígado (o angiotensinogénio), produzindo
angiotensina I. Em seguida, a enzima conversora da angiotensina (angiotensin converting enzyme - ACE) converte a angiotensina I em
angiotensina II, que estimula a secreção da
aldosterona.
A angiotensina II eleva a pressão arterial por outros mecanismos adicionais: estimula o débito cardíaco, a sede e a secreção de ADH e provoca vasoconstrição das arteríolas.
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Quando a pressão arterial é elevada, a distensão adicional das células das aurículas cardíacas provoca a libertação do péptido atrial natriurético (ANP). Este aumenta a taxa de filtração glomerular e inibe a secreção de aldosterona, renina e ADH, provocando a excreção de sódio e água.
Homeostasia do Ca2+
A manutenção dos níveis de Ca2+ é bastante importante para o equilíbrio do organismo: baixas concentrações aumentam a excitabilidade das membranas das células nervosas e musculares, ao passo que concentrações demasiado elevadas provocam arritmias cardiacas e diminuem a excitabilidade neuromuscular. A homeostase do cálcio depende das relações entre os rins, o tracto gastrointestinal e os ossos. Estes contêm >99 % do cálcio total do organismo, e tem um papel preponderante na manutenção dos níveis de Ca2+ no plasma. Este papel é crítico, e tem precendência sobre o papel de suporte estrutural desempenhado pelo osso.
A nível renal, o cálcio é filtrado, e depois é reabsorvido em função da sua concentração plasmática. Quando esta é muito elevada, a reabsorção é reduzida.
O osso é composto por vários tipods de células que circundam uma matriz gelatinosa composta principalmente por colagénio, onde se depositam fosfatos de cálcio (conhecidos colectivamente por hidroxiapatite). Outros minerais (cobre, zinco, boro, magnésio e silício) desempenham também papéis relevantes na formação do osso. As células não eritropoiéticas do osso podem ser de três tipos: osteoblastos (secretam colagénio, onde se depositam os minerais) , osteoclastos (que dissolvem os minerais por secrecção de H+ e o colagénio por secrecção de enzimas hidrolíticas) e osteócitos (osteoblastos rodeados de matriz calcificada).
Uma grande quantidade de factores afecta as actividades relativas dos osteoblastos e dos osteoclastos. A formação do osso é favorecida por estrogéneo (e por isso a baixa dos níveis desta hormona na menopausa favorece o aparecimento da osteoporose), testosterona, calcitonina, insulina e hormona do crescimento, ao passo que a sua decomposição pelos osteoclastos é promovida pelas hormonas da tiróide, cortisol (e daí a contra-indicação de corticóides em crianças) e hormona da paratiróide.
A hormona paratiróide (ou paratormona) é secretada pelas glândulas paratiróides. A sua secrecção é estimulada por baixas concentrações extracelulares de Ca2+. A paratormona aumenta a concentração plasmática de Ca2+ de várias formas:
aumenta a actividade dos osteoclastos
aumenta a reabsorção renal de Ca2+
estimula a formação de 1,25-hidroxivitamina D, que aumenta a absorção intestinal de Ca2+
diminui a reabsorção renal de fosfato, o que impede os níveis de fosfato de aumentar quando a libertação de fosfato do osso aumenta.
A deficiência em vitamina D impede a formação do osso, causando raquitismo (em crianças) e osteomalácia (em adultos), uma vez que provoca diminuição da absorção de Ca2+. A osteoporose é provocada por perda de minerais e colagénio do osso devido a desequilíbrios na actividade relativa dos osteoclastos e dos osteoblastos. Ao contrário do que geralmente se pensa, a maior parte dos estudos mostra que a ingestão elevada de cálcio não diminui, por si só, a velocidade da osteoporose. Por exemplo, dietas ricas em proteínas aumentam a excreção de Ca2+ e por isso a prevalência de osteoporose é maior nos países industrializados, onde o consumo de carne e peixe é muito elevado. Outros hábitos afectam a osteoporose: os aminoácidos sulfurados (metionina e cisteína), a cafeína e o sódio aumentam a taxa de excreção de cálcio, ao passo que o exercício físico regular (marcha, ou subir escadas) poderá ser mais eficaz na prevenção da osteoporose do que a ingestão de cálcio.
Regulação do pH
O metabolismo humano produz continuamente grandes quantidades de CO2 . Uma vez que o CO2 reage com a água (formando ácido carbónico), deve ser removido para que não ocorra acidose. A sua remoção ocorre nos pulmões, e
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é estimulada pela baixa de pH. Por sua vez, o excesso de HCO3- pode provocar alcalose. A homeostasia do HCO3- é mantida pelos rins, que o filtram e depois reabsorvem quase totalmente. O rim também ajusta o pH de forma directa por secreção de H+ (para o sangue ou para o túbulo) nos túbulos distal e proximal. O túbulo distal pode também secretar HCO3-.
A síntese de ureia, que ocorre no fígado, usa HCO3-, o que contribui para a descida do pH sanguíneo. Situações de acidose metabólica poderão portanto ser agravadas pela acção do ciclo da ureia. Nestas circunstâncias, o azoto é eliminado pela acção conjunta do fígado e do rim: o excesso de azoto é primeiro incorporado em glutamina pela glutamina sintase. A glutaminase renal cliva então a glutamina em glutamato e NH3, que excreta imediatamente. Este processo permite a excreção de azoto sem eliminar o anião bicarbonato.
Hormona do crescimento (somatotropina)
O exercício, o stress e o sono estimulam a secrecção de somatotropina (e por isso é importante o sono para o crescimento físico das crianças). Esta hormona tem dois tipos de efeitos :
a curto prazo, actua directamente sobre o tecido adiposo, estimulando a libertação de ácidos gordos para a corrente sanguínea, estimula a gluconeogénese e a síntese proteica no fígado, e diminui a entrada de glucose (e aumenta a síntese proteica) no músculo. É um efeito diabetogénico . Na placa epifiseal dos ossos, estimula a diferenciação de pré-condrócitos em condrócitos. Estas células são as responsaveis pela formação da cartilagem que os osteoblastos posteriormente convertem em osso.
a longo prazo, promove indirectamente o crescimento dos ossos: no fígado e nos ossos, a somatotropina induz a secreção da uma hormona (a somatomedina, ou "insulin-like growth factor" - IGF-I), que estimula a divisão dos condrócitos, permitindo o alongamento do osso.
Além dos controlos hipotalâmicos, outras hormonas (hormonas da tiróide, insulina, e hormonas sexuais) influenciam a secreção da somatotropina. As hormonas sexuais estimulam a secreção da somatotropina e da IGF-I; no entanto, além deste efeito, as hormonas sexuais induzem a conversão completa da placa epifiseal em osso, o que provoca o fim do crescimento. Isto explica simultaneamente o crescimento observado na puberdade e a ausência de crescimento na idade adulta. A testosterona também exerce efeitos anabólicos directos em vários órgãos e tecidos, provocando p. ex. aumento da massa muscular. Por seu lado, altas concentrações de cortisol inibem a síntese de DNA, estimulam o catabolismo e a reabsorção do osso, provocando diminuição da taxa de crescimento. A somatotropina e as hormonas da tiróide são responsáveis pelo crescimento extra-uterino. O crescimento fetal não depende destas hormonas, mas da insulina.
Glucocorticóides
Os glucocorticóides (cortisol e corticosterona) são sintetizados principalmente pela zona fasciculada do córtex supra-renal em situações de agressão ao organismo (traumatismo físico, exposição prolongada ao frio, infecção , perda de fluidos, medo, dor, etc.). Estas situações de stress geralmente também incluem libertação de adrenalina por parte da medula supra-renal. A libertação de cortisol é mediada pelo eixo hipotálamo-hipófise . Além da CRH, a secrecção da ACTH (e, por extensão, do cortisol) é também estimulada por outras hormonas, p.ex. adrenalina e vasopressina.
Mesmo na ausência de stress, o cortisol desempenha funções importantes: é permissivo em relação à actuação da adrenalina e da noradrenalina sobre a musculatura vascular, e para manter as concentrações celulares de várias enzimas envolvidas na manutenção dos níveis de glucose circulante. Aumenta a degradação dos triglicéridos, desvia o fluxo sanguíneo para os músculos e aumenta a ventilação pulmomnar. Também tem acção anti-inflamatória (pela inibição da produção de leucotrienos e prostaglandinas) e limita a actuação do sistema imunitário (impedindo que reaja desproporcionadamente a infecções menores). A falta de cortisol pode levar ao aparecimento de doenças auto-imunes. Durante o desenvolvimento fetal e neonatal, está também implicado na diferenciação da medula supra-renal, pulmões, intestino e certas regiões do cérebro.
A perda da função cortical supra-renal (por exempl o devido a doenças auto-imunes,doenças infecciosas ou, mais raramente, por tumores invasivos) provoca insuficiência adrenal : a descida dos níveis de cortisol provoca diminuição
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da tensão arterial, redução dos níveis de glucose sanguínea, fraqueza, letargia e falta de apetite; adicionalmente, a perda da aldosterona (também secretada pelo córtex supra-renal) provoca desequilíbrios nos níveis sanguíneos sódio, potássio e água. A insuficiência adrenal também pode ser devida à falta de ACTH. Neste caso, os sintomas são menos graves, uma vez que os níveis de aldosterona não são afectados, por serem regulados pelos sistema renina-angiotensina, e não pela ACTH.
A insuficiência adrenal pode ser fatal, se não fôr tratada agressivamente. O seu oposto (excesso de glucocorticóides) , ainda que menos perigoso, também pode ser severo. No síndroma de Cushing observa-se secrecção excessiva de cortisol (por tumores supra-renais) ou de ACTH (por tumores da hipófise). Os níveis elevados de cortisol estimulam o catabolismo descontrolado dos músculos, pele, ossos e outros órgãos. Desenvolve-se osteoporose, e a pele torna-se muito sensível a agressões. A glucose sanguínea pode subir a niveis normalmente associados à diabetes. Pode também surgir imuno-supressão severa, hipertensão (devido ao efeito permissivo do cortisol sobre a actuação da adrenalina e da noradrenalina sobre a musculatura vascular) e obesidade (devida ao aumento de apetite provocado pelo cortisol).
Espermatogénese
A diferenciação dos espermatozóides ocorre nos túbulos seminíferos, situados nos testículos (onde a temperatura é
cerca de 2ºC abaixo da temperatura corporal). No espaço entre os túbulos encontram-se as células de Leydig, que
sintetizam e libertam testosterona em resposta à LH libertada pela hipófise.
A parede dos túbulos seminíferos é constituída pelos gâmetas em desenvolvimento e por células de Sertoli. Estas
células encontram-se ligadas entre si através de junções íntimas ("tight junctions") e formam um anel entre a
membrana basal dos túbulos e o seu interior (o lúmen). A presença destas células cria uma barreira físico-química
que impede o movimento de muitas substâncias do sangue para o lúmen do túbulo seminífero e ajuda a reter o
fluido luminal, assegurando condições apropriadas para o desenvolvimento dos gâmetas e para a diferenciação dos
túbulos. O fluido luminal contém grandes quantidades de uma proteína (a proteína de ligação aos androgénios -
"androgen-binding protein") secretada pelas células de Sertoli, que se liga à testosterona, permitindo a sua
acumulação no lúmen do túbulo. Em resposta á testosterona libertada pelas células de Leydig e à FSH libertada pela
hipófise, as células de Sertoli produzem uma grande variedade de mensageiros químicos que estimula a proliferação
e a diferenciação do sespermatozóides. Os espermatozóides são produzidos a partir de células especializadas - as
espermatogónias. Estas células dividem-se continuamente ao longo de toda a vida adulta, e a cada momento apenas
uma porção delas se encontra em processo de diferenciação. As céluals resultantes da última mitose e diferenciação
estão prontas a iniciar a meiose, e denominam-se espermatócitos primários. Após crescimento, ocorre a primeira
divisão meiótica do espermatócito primário, formando-se então dois espermatócitos secundários contendo cada
um 23 cromossomas. Cada um destes sofre então uma segunda divisão meiótica, dando origem aos espermatídeos
que posteriormente amadurecem, tornando-se espermatozóides. O processo total, desde os espermatócitos
primários até aos espermatozóides maduros, demora cerca de 64 dias.
Além das funções já mencionadas, as células de Sertoli (sob a acção da FSH e da testosterona) secretam inibina, uma
hormona que actua na hipófise anterior, inibindo a libertação de FSH. Em grande quantidade, a testosterona inibe a
libertação de LH pela hipófise e a libertação de GnRH pelo hipotálamo.
Além dos seus efeitos nos túbulos seminíferos, a testosterona é também responsável pelo desenvolvimento dos
caracteres sexuais secundários masculinos e pela diferenciação e manutenção da função dos órgãos reprodutivos
acessórios, estimula o anabolismo proteico, crescimento (e eventual paragem do crescimento) ósseo, e estimula a
secrecção de eritropoietina pelos rins.
Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência.
Oogénese
No momento do nascimento, os ovários contêm cerca de 4 milhões de oócitos primários, produzidos durante o desenvolvimento fetal a partir da multiplicação e desenvolvimento de oogónias. A primeira divisão meiótica destes oócitos primários começa ainda durante o desenvolvimento fetal, mas encontra-se parada no momento do nascimento. Este estado de paragem meiótica continuará até à puberdade. Eventualmente, alguns destes oócitos primários continuarão a sua divisão meiótica, mas a enorme maioria sofrerá um processo degenerativo denominado atresia. Dos 4 milhões de oócitos primários presentes no momento do nascimento, só cerca de 400 terminarão o seu desenvolvimento. Os oócitos encontram-se em estruturas denominadas folículos. Inicialmente, estes contêm apenas o oócito, rodeado de uma camada de células denominada granulosa. Este folículo primordial desenvolve-se : o oócito aumenta de tamanho, a granulosa prolifera, e eventualmente a camada de granulosa em contacto com o oócito diferencia-se, formando a zona pelúcida. A granulosa secreta estrogéneo, pequenas quantidades de progesterona (imediatamente antes da ovulação) e inibina. Também secretam factores químicos que mantêm o oócito em paragem meiótica. À medida que o folículo cresce, o tecido circundante forma a teca, que rodeia o folículo e estimula a secreção de estrogéneo pela granulosa. Posteriormente, forma-se uma cavidade (o antro) repleta de líquido dentro do folículo e rodeando o oócito. O desenvolvimento adicional dos folículos depende da estimulação pela FSH. Antes da puberdade, a concentração desta hormona é demasiado baixa para que isso aconteça. Cada ciclo menstrual é iniciado pelo aumento da libertação de FSH pela hipófise. Este estímulo faz com que cerca de 10 a 25 folículos antrais e pré-antrais se comecem a desenvolver. A FSH actua na granulosa, estimulando a sua multiplicação e a secrecção de esterogéneo. Este estimula as células da granulosa, e é produzido a partir de androgéneos secretados pela teca em resposta à LH. Dentro de 7 dias ocorre uma selecção: um deles (o "dominante") continua a desenvolver-se, ao passo que os outros entram em atresia. Isto ocorre porque nesta altura os níveis de FSH começam a baixar: esta é necessária para impedir a atresia, e por isso só o folículo com maior sensibilidade à FSH consegue sobreviver na presença de baixos níveis desta hormona. À medida que o desenvolvimento prossegue, também a granulosa se torna sensível à LH. Nesta altura, o folículo dominante começa a produzir estrogéneo suficiente para aumentar a sua concentração plasmática. Estes níveis moderadamente elevados de estrogéneo são os responsáveis pela diminuição de secreção de GnRH por parte do hipotálamo e de FSH e LH por parte da hipófise (feedback negativo). Os níveis de FSH diminuem mais do que os de LH, porque a secrecção de FSH é também inibida pela inibina libertada pela granulosa. Quando os níveis de estrogéneo aumentam bastante, o fenómeno oposto ocorre: um efeito estimulante do estrogéneo sobre a libertação de LH (feedback positivo). Esta grande libertação de LH (que se verifica a meio do ciclo) induz a ovulação: o oócito primário completa a primeira divisão meiótica, o antro aumenta de tamanho, as células da granulosa começam a secretar progesterona e a diminuir a libertação de estrogéneo, e começa a ruptura da membrana folicular, que provoca a libertação do oócito. O folículo rompido transforma-se posteriormente numa estrutura denomidada corpo lúteo, que liberta progesterona e estrogéneo. Na presença de estrogéneo, as elevadas concdentrações de progesterona provocam a diminuição de secrecção de GnRh, e consequentemente de gonadotropinas. Na ausência de gonadotropinas, o corpo lúteo degenera ao fim de 14 dias, o que provoca a diminuição das concentrações de progesterona e estrogéneo. Quando os níveis destas hormonas baixam muito, o hipotálamo liberta GnRh, e o ciclo recomeça. O revestimento do útero (endométrio) prolifera na primeira fase do ciclo sob influência do estrogéneo, que também estimula o crescimento do múculo liso subjacente. Após a ovulação, a progesterona actua sobre o endométrio,e converte-o num tecido secretor, as suas glândulas enchem-se de glicogénio, aumenta a quantidade de vasos sanguíneos e acumula-se enzimas nos tecidos conjuntivos. Estas mudanças são essenciais para a nidação de um eventual embrião. A progesterona também inibe as contrações uterinas, impedindo que o embrião seja eliminado antes de ocorrer a nidação. Na ausência de progesterona, o endométrio definha e ocorre a menstruação. A implantação de um embrião elimina a menstruação, porque este secreta a gonadotropina coriónica (hCG). Esta hormona impede o corpo lúteo de degenerar, e por isso este continua a secretar progesterona e estrogéneo, mesmo na ausência de LH. Durante a gravidez, a musculatura do útero (miométrio) encontra-se relativamente desconexa, e o útero encontra-se selado pelo seu colo. Nas últimas semanas de gravidez, devido aos níveis sempre mais elevados de estrogéneo, as células do miométrio sintetizam conexiana, uma proteína que forma junções entre as células musculares, permitindo-lhes contrair de forma coordenada. Ao mesmo tempo, o colo do útero torna-se mais mole e flexível,devido à degradação enzimática das fibras de colagénio que o constituem. O estrogéneo induz também a síntese de receptores de oxitocina pelas células do miométrio.
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Digestão
A digestão inclui processos mecânicos, químicos e absorptivos. O tubo digestivo encontra-se revestido internamente
por muco em todo o seu comprimento. Este muco actua como lubrificante (facilitando o movimento dos alimentos)
e ao mesmo tempo protege o epitélio do tubo digestivo contra lesões mecânicas produzidas pelos alimentos.
A acção mecânica da digestão começa com a trituração dos alimentos na boca, e continua através de todo o tracto
intestinal, por meio dos diversos movimentos peristálticos. Também na boca, começa a degradação química do
amido, catalizada pela amilase salivar. Esta hidroliza o amido em maltose. A sua acção é no entanto de curta duração
uma vez que ao chegar ao estômago é inibida pelo baixo pH.
O estômago secreta ácido clorídrico e pepsinogénio. O HCl tem como função fornecer alguma protecção contra
colonizações bacterianas indesejáveis e activar o pepsinogénio . Por acção do H+, o pepsinogénio é convertido em
pepsina, uma protease. As paredes do estômago estão protegidas da acção do HCl e da pepsina por um muco
bastante alcalino que neutraliza o ácido antes deste atingir o epitélio gástrico.
Durante uma refeição, a secrecção de sucos gástricos (contendo HCl e pepsinogénio) é de cerca de 1.5 L, mas nos
intervalos das refeições, encontra-se reduzida a apenas alguns mL por hora.
Nas células parietais do estômago, a anidrase carbónica cataliza a reacção:
H2O + CO2 <---> H2CO3.
O H2CO3 é um ácido fraco, que se decompõe em H+ e HCO3-. O H+ é secretado por transporte activo mediado por H+/
K+ ATPases. À medida que o H+ é secretado para o estômago, a célula lança para a corrente sanguínea HCO3-. A
secrecção de HCl e pepsinogénio pelo estômago ocorre em três fases:
Fase cefálica (responsável por cerca de 1/5 da secreção)
- ainda antes do alimento chegar ao estômago, estímulos psicológicos (a expectativa da refeição, o seu aroma,
aspecto e textura) iniciam a secreção gástrica.
Fase gástrica.
- a presença de alimento parcialmente digerido (principalmente péptidos e aminoácidos) no estômago promove a
secreção de gastrina. Esta hormona peptídica actua sobre o estômago, estimulando a secreção. A histamina e a
acetilcolina também estimulam a secreção. cada um destes três factores exerce efeitos potenciadores sobre a
actuação dos outros, e por isso o efeito total é bastante superior à simples adição dos efeitos individuais. Por este
motivo, o bloqueio da acção de um destes factores provoca marcada diminuição da secreção total. A gastrina tem
outros efeitos: provoca a descarga de parte do conteúdo estomacal para o duodeno.
Fase entérica (responsável por cerca de 1/10 da secrecção): - A chegada de quimo ao duodeno provoca diminuição do seu pH. Este aumento de acidez estimula a secreção de uma outra hormona, a secretina, que provoca diminuição da motilidade gastrointestinal. Isto tem como efeito a paragem da transferência do conteúdo estomacal para o duodeno, impedindo que o estômago esvazie de forma demasiado rápida. A secretina vai também actuar sobre as glândulas do estômago, inibindo a secrecção de ácido. O duodeno produz alguma gastrina, que ao actuar sobre o estômago induz alguma secrecção de HCl e pepsinogénio. A secretina actua também sobre o pâncreas, estimulando este a secretar bicarbonato (HCO3
-). Este anião neutraliza o ácido clorídrico proveniente do estômago, de forma a que o pH no duodeno aumente para os valores óptimos para as enzimas pancreáticas. Estas enzimas (proteases, lipases, amilase pancreática) são secretadas pelo pâncreas em resposta à colecistocinina (CCK), uma hormona peptídica produzida pelo duodeno quando lá existem ácidos gordos (provenientes dos alimentos). A colecistocinina também actua sobre a vesícula biliar, fazendo com que esta lance a bílis para o duodeno. A bílis contém bilirrubina, colesterol, e sais biliares (moléculas anfipáticas, i.e. com porções hidrofílicas e porções
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hidrofóbicas, que têm como função permitir a dispersão dos lípidos pela fase aquosa onde actuam as enzimas, formando uma emulsão). A quantidade total de sais biliares lançada em cada refeição é bastante superior à quantidade de sais biliares presentes no organismo porque estes são reabsorvidos no intestino e reencaminhados para o fígado e vesícula biliar várias vezes em cada digestão. Esta "reciclagem" dos sais biliares é chamada "circulação entero-hepática dos sais biliares". Na ausência de sais biliares, a digestao e absorção de moléculas lipídicas encontra-se bastante dificultada. Isto acontece por exemplo quando um cálculo biliar (provocado pela precipitação de colesterol em excesso na bílis) bloqueia o ducto biliar. Em casos mais extremos, os cálculos biliares também podem bloquear as secreções pancreáticas, uma vez que o ducto pancreático se funde com o ducto biliar antes de atingir o duodeno. No intestino ocorre secreção de enzimas digestivas (maltase,lactase,proteases, lipases) , e absorção de água, sais e nutrientes. Os hidratos de carbono são absorvidos como monossacáridos, as proteínas como aminoácidos e pequenos péptidos. Os ácidos gordos e monoglicerídeos são absorvidos separadamente, e transformados novamente em triglicéridos nas células epiteliais. São lançados na circulação linfática em lipoproteínas de densidade extremamente baixa (quilomicras). As quilomicras passam para o sangue quando a circulação linfática se une à circulação sanguínea, e distribuem os lípidos que transportam pelas células do organismo. As quilomicras remanescentes são absorvidas pelo fígado. Por sua vez, o colesterol e os triacilglicéridos produzidos pelo organismo são transportados na corrente sanguínea em lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). Após doraem os seus triglicerídeos às células, transformam-se em lipoproteínas de densidade intermédia (IDL), ricas em ésters de colesterol. Parte destas IDL é absorvida pelo fígado, e o restante é convertido em lipoproteínas de baixa densidade (LDL), que transportam colesterol para as células. O excesso de LDL provoca deposição de ésteres de colesterol nas paredes dos vasos sanguíneos (aterosclerose) e eventual bloqueio destes (para mais pormenores, consulte este artigo de revisão) . As lipoproteínas de alta densidade (HDL) recolhem colesterol das membranas de células e transferem-nas para VLDL ou LDL.