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Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência. Uma panorâmica geral das vias metabólicas Prof. Doutor Pedro Silva Professor Associado, Universidade Fernando Pessoa Chama-se metabolismo ao conjunto de reacções químicas que ocorrem nas células, e que lhe permitem manter- se viva, crescer e dividir-se. Classicamente, divide-se o metabolismo em: - obtenção de energia e poder redutor a partir dos nutrientes. - produção de novos componentes celulares, em processos que geralmente utilizam a energia e o poder redutor obtidos pelo catabolismo de nutrientes. Existe uma grande variedade de vias metabólicas. Em humanos, as vias metabólicas mais importantes são: glicólise - oxidação da glucose a fim de obter ATP ciclo de Krebs - oxidação do acetil-CoA a fim de obter energia fosforilação oxidativa - eliminação dos electrões libertados na oxidação da glucose e do acetil-CoA. Grande parte da energia libertada neste processo pode ser armazenada na célula sob a forma de ATP. via das pentoses-fosfato - síntese de pentoses e obtenção de poder redutor para reacções anabólicas ciclo da ureia - eliminação de NH4 + sob formas menos tóxicas β-oxidação dos ácidos gordos - transformação de ácidos gordos em acetil-CoA, para posterior utilização pelo ciclo de Krebs. gluconeogénese -síntese de glucose a partir de moléculas mais pequenas, para posterior utilização pelo cérebro.
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Nov 07, 2018

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Uma panorâmica geral das vias metabólicas

Prof. Doutor Pedro Silva

Professor Associado, Universidade Fernando Pessoa

Chama-se metabolismo ao conjunto de reacções químicas que ocorrem nas células, e que lhe permitem manter-

se viva, crescer e dividir-se. Classicamente, divide-se o metabolismo em:

- obtenção de energia e poder redutor a partir dos nutrientes.

- produção de novos componentes celulares, em processos que geralmente utilizam a energia e o

poder redutor obtidos pelo catabolismo de nutrientes.

Existe uma grande variedade de vias metabólicas. Em humanos, as vias metabólicas mais importantes são:

glicólise - oxidação da glucose a fim de obter ATP

ciclo de Krebs - oxidação do acetil-CoA a fim de obter energia

fosforilação oxidativa - eliminação dos electrões libertados na oxidação da glucose e do acetil-CoA. Grande

parte da energia libertada neste processo pode ser armazenada na célula sob a forma de ATP.

via das pentoses-fosfato - síntese de pentoses e obtenção de poder redutor para reacções anabólicas

ciclo da ureia - eliminação de NH4+ sob formas menos tóxicas

β-oxidação dos ácidos gordos - transformação de ácidos gordos em acetil-CoA, para posterior utilização pelo

ciclo de Krebs.

gluconeogénese -síntese de glucose a partir de moléculas mais pequenas, para posterior utilização pelo

cérebro.

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As diversas vias metabólicas relacionam-se entre si de forma complexa, de forma a permitir uma regulação adequada. Este relacionamento envolve a regulação enzimática de cada uma das vias, o perfil metabólico característico de cada órgão e controlo hormonal.

Regulação das vias metabólicas

Regulação da glicólise

O fluxo metabólico através da glicólise é regulado em três pontos:

hexocinase: é inibida pelo próprio produto, glucose-6-P fosfofrutocinase: inibida por ATP e por citrato (que sinaliza a abundância de intermediários do ciclo de

Krebs). É também inibida por H+, o que é importante em situações de anaerobiose (a fermentação produz ácido láctico, que faz baixar o pH). Provavelmente este mecanismo impede que nestas situações a célula esgote toda a sua reserva de ATP na reacção da fosfofrutocinase, o que impediria a activação da glucose pela hexocinase. É estimulada pelo substrato (frutose-6-fosfato), AMP e ADP (que sinalizam falta de energia disponível), etc.

piruvato cinase: inibida por ATP e por acetil-CoA

Regulação da gluconeogénese

O fluxo é regulado nas reacções características da gluconeogénese. Assim a piruvato carboxilase é activada por acetil-CoA, que sinaliza a abundância de intermediários do ciclo de Krebs, i.e., diminuição da necessidade de glucose.

Regulação do ciclo de Krebs

O ciclo de Krebs é controlado fundamentalmente pela disponibilidade de substratos, inibição pelos produtos e por outros intermediários do ciclo.

piruvato desidrogenase: é inibida pelos próprios produtos, acetil-CoA e NADH citrato sintase: é inibida pelo próprio produto, citrato. Também inibida por NADH e succinil-CoA

(sinalizam a abundância de intermediários do ciclo de Krebs). isocitrato desidrogenase e a-cetoglutarato desidrogenase: tal como a citrato sintase, são inibidas por

NADH e succinil-CoA. A isocitrato desidrogenase também é inibida por ATP, e estimulada por ADP.Todas as desidrogenases mencionadas são estimuladas pelo ião cálcio.

Regulação do ciclo da ureia

A actividade da carbamoil-fosfato sintetase é estimulada por N-acetilglutamato, que assinala a abundância de azoto no organismo.

Regulação do metabolismo do glicogénio

O fígado possui uma hexocinase com pouca afinidade para a glucose e que não é inibida por glucose-6-P. Portanto, a glucose só é fosforilada no fígado quando existe no sangue em concentrações muito elevadas (i.e. depois das refeições). Assim, quando a concentração de glucose no sangue é baixa o fígado não compete com os outros tecidos, e quando os níveis de glucose são elevados o excesso de glucose é convertido pelo fígado em glicogénio.

Regulação do metabolismo dos ácidos gordos

A entrada dos acil-CoA na mitocôndria é um factor crucial na regulação. O malonil-CoA, que se encontra presente no citoplasma em grande quantidade em situações de abundância de combustíveis metabólicos, inibe

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a carnitina aciltransferase impedindo que os acil-CoA entrem na mitocôndria para serem degradados. Além disso a 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase é inibida por NADH e a tiolase é inibida por acetil-CoA, o que diminui a degradação de ácidos gordos quando a célula tem energia em abundância.

Regulação da via das pentoses-fosfato

O fluxo metabólico na via das pentoses-fosfato é determinado pela velocidade da reacção da glucose-6-fosfato-desidrogenase, que é controlada pela disponibilidade de NADP+.

Perfis metabólicos dos órgãos mais importantes

Cérebro

Utiliza normalmente apenas glucose como fonte de energia. Armazena muito pouco glicogénio, pelo que necessita de um fornecimento constante de glucose. Em jejuns prolongados, adapta-se à utilização de corpos cetónicos. É sempre incapaz de utilizar ácidos gordos.

Fígado

Uma das suas principais funções é manter o nível de glucose no sangue, através da gluconeogénese e da síntese e degradação do glicogénio. Realiza a síntese de corpos cetónicos em situações de abundância de acetil-CoA. Responsável pela síntese da ureia.

Tecido adiposo

Sintetiza ácidos gordos e armazena-os sob a forma de triacilgliceróis. Por acção do glucagon, hidroliza triacilgliceróis em glicerol e ácidos gordos, que liberta para a corrente sanguínea em lipoproteínas.

Músculo

Utiliza glucose, ácidos gordos, corpos cetónicos e aminoácidos como fonte de energia. Possui uma reserva de creatina fosfatada, um composto capaz de fosforilar ADP em ATP e assim produzir energia sem gasto de glucose. A quantidade de creatina presente no músculo é suficiente para cerca de 3-4 s de actividade. Após este período, realiza a glicólise, primeiro em condições anaeróbicas (por ser bastante mais rápida do que o ciclo de Krebs) e posteriormente (quando o aumento da acidez do meio diminui a actividade da fosfofrutocinase e o ritmo da glicólise) em condições aeróbicas.

Rim

Pode realizar a gluconeogénese e libertar glucose para a corrente sanguínea. Responsável pela excreção de electrólitos, ureia, etc. A síntese de ureia, que ocorre no fígado, usa HCO3-, o que contribui para a descida do pH sanguíneo. Situações de acidose metabólica poderão portanto ser agravadas pela acção do ciclo da ureia. Nestas circunstâncias, o azoto é eliminado pela acção conjunta do fígado e do rim: o excesso de azoto é primeiro incorporado em glutamina pela glutamina sintase. A glutaminase renal cliva então a glutamina em glutamato e NH3, que excreta imediatamente. Este processo permite a excreção de azoto sem eliminar o anião bicarbonato.

Controlo hormonal

É efectuado principalmente por duas hormonas sintetizadas pelo pâncreas: a insulina e o glucagon. A insulina é libertada pelo pâncreas quando a concentração de glucose no sangue é elevada, i.e., sinaliza a abundância de glucose. A insulina estimula a entrada de glucose no músculo, a síntese de glicogénio e a síntese de triacilglicéridos pelo tecido adiposo. Inibe a degradação do glicogénio e a gluconeogénese. O glucagon é produzido pelo pâncreas quando os níveis de glucose no sangue baixam muito, e tem efeitos contrários aos da insulina. No fígado, o glucagon vai estimular a degradação do glicogénio e a absorção de aminoácidos gluconeogénicos. Vai também inibir a síntese do glicogénio e promover a libertação de ácidos gordos (a nível do tecido adiposo).

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A lógica química da... Glicólise

A concentração de glucose na corrente sanguínea é mantida a níveis sensivelmente constantes de cerca de 4-

5 mM. A glucose entra nas células por difusão facilitada. Este processo não permite a acumulação na célula

de concentrações de glucose superiores às existentes no sangue, pelo que a célula deve ter um processo para

acumular glucose no seu interior. Isto é feito por modificação química da glucose pela enzima hexocinase:

A membrana celular é impermeável à glucose-6-fosfato, que pode por isso ser acumulada na célula. A

glucose-6-fosfato será utilizada na síntese do glicogénio (uma forma de armazenamento de glucose) , para

produzir outros compostos de carbono na via das pentoses fosfato, ou degradada para produzir energia -

glicólise.

Para poder ser utilizada na produção de energia, a glucose-6-fosfato é primeiro isomerizada a frutose-6-

fosfato. A frutose-6-fosfato é depois fosforilada a frutose-1,6-bisfosfato numa reacção catalizada pela

fosfofrutocinase. Este é o ponto de não-retorno desta via metabólica: a partir do momento em que a glucose

é transformada em frutose-1,6-bisfosfato já não pode ser usada em nenhuma outra via.

Seguidamente, numa reacção inversa da adição aldólica, a frutose-1,6-bisfosfato é clivada em duas

moléculas de três carbonos cada:

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Estas duas moléculas (dihidroxiacetona fosfatada e gliceraldeído-3-fosfato) são facilmente interconvertíveis

por isomerização. Portanto, basta uma via metabólica para degradar as duas. É por esta razão que a glucose-

6-P foi isomerizada a frutose-6-P: a clivagem da glucose pela reacção inversa da condensação aldólica daria

origem a duas moléculas bastante diferentes, de dois e quatro átomos de carbono, respectivamente, que

exigiriam duas vias metabólicas diferentes para a sua degradação.

Os aldeídos têm potenciais de oxidação redução bastante baixos (cerca de -600 a -500 mV). A reacção de

oxidação do gliceraldeído-3-fosfato pelo NAD+ (E

0=-320 mV) é portanto bastante espontânea. É uma

reacção tão exergónica que pode ser usada para produzir ATP (a produção de ATP a partir de ADP e Pi pode

ser realizada se existir uma diferença de potencial de cerca de 180 mV). A produção de ATP é feita em dois

passos. No primeiro, dá-se a oxidação do gliceraldeído-3-fosfato e a fosforilação do ácido produzido.

Os ácidos fosforilados (tal como os fosfoenóis e os fosfoguanidinos) têm grupos fosfatos bastante

energéticos: a saída do grupo fosfato dá origem a espécies muito mais estabilizadas por ressonância. O

grupo fosfato do carbono 1 do 1,3-bisfosfoglicerato pode por isso ser transferido para ADP, produzindo

ATP.

O 3-fosfoglicerato é isomerizado a 2-fosfoglicerato, que depois de desidratado (i.e. perder H2O) dá origem a

um fosfoenol:

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Devido ao seu elevado potencial de transferência de fosfato o fosfoenolpiruvato pode transferir um fosfato

ao ADP:

Na glicólise gastam-se portanto dois ATP, e produzem-se quatro ATP. O NAD+ tem de ser regenerado, caso

contrário a glicólise pára, uma vez que é substrato de uma das reacções. Em condições aeróbicas, o NADH

transfere os seus electrões para a cadeia transportadora de electrões. Na ausência de O2 o NADH transfere os

seus electrões para o próprio piruvato, dando origem a lactato. É o que se denomina fermentação : um

processo em que o aceitador final dos electrões provenientes da degradação é um produto orgânico da

própria degradação.

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A lógica química da... Fermentação e Respiração

Os electrões libertados pela oxidação de substratos são transferidos pelas enzimas para moléculas especiais:

os aceitadores de electrões. Os aceitadores de electrões podem ser de vários tipos, e os mais comuns são o

NAD+ e o FAD. Cada uma destas moléculas pode receber dois electrões, transformando-se respectivamente

em NADH+H+ e FADH2. Como as quantidades de NAD

+ e FAD na célula são muito pequenas, é necessário

haver mecanismos para transformar o NADH+H+ e FADH2 de novo em NAD

+ e o FAD. Isto é feito por

transferência dos electrões do NADH+H+ e FADH2 para outras moléculas, o que pode ocorrer por

fermentação ou respiração. A distinção entre estes não é (ao contrário do que geralmente se pensa) o facto

de um utilizar O2 e o outro não!

Fermentação

Na fermentação, a molécula que recebe os electrões do NADH (ou FADH2) é um produto da mesma via

metabólica que produziu o NADH (ou FADH2). Por exemplo, nos músculos, durante exercício físico

intenso, o NADH produzido na glicólise transfere os seus electrões para o piruvato (uma molécula orgânica

produzida também pela glicólise), dando origem a lactato.

(A relação entre a descida do pH dos músculos durante a produção do lactato e a ocorrência de cãibras é

discutida em pormenor nestes dois artigos). Esta é a fermentação láctica . Existem muitos outros tipos de

fermentação em microorganismos, sendo o mais conhecido a fermentação alcoólica:

Respiração

Na respiração, a molécula que recebe os electrões do NADH (ou FADH2) não é um produto da mesma via

metabólica que produziu o NADH (ou FADH2). Existem microorganismos que utilizam como aceitador de

electrões SO42-

, SeO42-

,NO3-, NO2

-, NO, U

6+ (urânio), Fe

3+, H

+, etc. Os mamíferos utilizam O2, e a sua

respiração é por isso chamada respiração aeróbica. A respiração aeróbica ocorre na membrana interna da

mitocôndria, que contém os complexos proteicos de transferência electrónica. Cada um destes complexos

recebe electrões de uma molécula e transfere-os para outra molécula diferente, e o conjunto chama-se por

isso cadeia transportadora de electrões:

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NADH desidrogenase ou complexo I. Em mamíferos é constituído por mais de vinte cadeias

polipeptídicas, de muitas das quais não se conhece a função. Este complexo recebe os dois electrões

do NADH+H+ e transfere-os através de agregados de Fe-S para uma molécula lipofílica a ubiquinona

(Q), que se transforma então em ubiquinol (QH2). Neste complexo a transferência de electrões para a

ubiquinona liberta energia suficiente para transportar protões (H+) da matriz mitocondrial para o

espaço intermembranar, o que faz diminuir o pH do espaço intermembranar em relação à matriz.

(Mais pormenores, incluindo uma estrutura tridimensional manipulável, aqui)

sucinato desidrogenase ou complexo II. É a única enzima do ciclo de Krebs que não se encontra na

matriz mitocondrial. Oxida succinato a fumarato, e transfere os dois electrões para uma molécula de

FAD, que é reduzida a FADH2. Posteriormente estes electrões são transferidos para a ubiquinona, tal

como acontece no complexo I. (Mais pormenores, incluindo uma estrutura tridimensional

manipulável, aqui)

citocromo bc1 ou complexo III. Recebe os electrões do ubiquinol produzido pelos complexos I e II, e

transfere-os para o citocromo c, uma pequena proteína solúvel presente no espaço intermembranar.

(Mais pormenores, incluindo uma estrutura tridimensional manipulável, aqui).

citocromo c oxidase ou complexo IV. Transfere quatro electrões para o O2, reduzindo-o a duas

moléculas de água. Estes electrões provêm de outras tantas moléculas de citocromo c. (Mais

pormenores, incluindo uma estrutura tridimensional manipulável, aqui)

Nos complexos I, III e IV a transferência electrónica

liberta energia suficiente para transportar H+ da matriz

mitocondrial para o espaço intermembranar. Isto

provoca um aumento da concentração de H+ (e do

potencial eléctrico) no espaço intermembranar, i.e. um

maior potencial químico do H+ no espaço

intermembranar do que na matriz. No entanto, quando se

têm duas soluções de potencial químico diferente

separadas por uma membrana, o soluto tem tendência

para se deslocar do local onde o seu potencial químico é

maior para o local em que o seu potencial químico é

menor (o que, para uma substância sem carga eléctrica, é

equivalente a mover-se dos locais de maior concentração

para os de menor concentraçao).

No entanto, como a membrana interna da mitocôndria é

impermeável ao H+, em condições normais a única

forma destes protões voltarem para a matriz é através de

uma proteína especial: a ATP sintetase. Esta proteína é

constituída por duas partes: um canal intermembranar de

protões (F0) e uma porção voltada para a matriz

mitocondrial (F1). A porção F1 é constituída por várias

subunidades com diferentes funções, e usa a energia do

movimento de protões de volta à matriz para sintetizar ATP a partir de ADP e Pi.

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A quantidade de ATP produzida pela ATP sintetase está por isso relacionada com a diferença de

concentração de H+ através da membrana. Uma vez que a oxidação do NADH provoca transferência de

protões da matriz para o espaço intermembranar em 3 complexos (I, III e IV) ao passo que a oxidação do

FADH2 só provoca essa transferência em dois complexos (III e IV) a quantidade de ATP produzida a partir

do NADH é maior do que a produzida a partir do FADH2. São produzidos quase 3 ATP por NADH e quase

2 ATP por cada FADH2.

O NADH não consegue atravessar a membrana da mitocôndria. Existem por isso processos para transferir os

electrões do NADH produzido no citoplasma durante a glicólise para a cadeia transportadora de electrões.

Estes são:

-aspartato (que também é importante na gluconeogénese: o NADH transfere os seus

electrões ao oxaloacetato. Este transforma-se em malato, que pode entrar na mitocôndria, onde é novamente

transformado em oxaloacetato, com formação de NADH dentro da mitocôndria. Este NADH transfere então

os seus electrões para a cadeia transportadora de electrões através do complexo I. Neste caso produzem-se

aproximadamente 3 ATP por cada NADH citoplasmático.

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-3-P. Neste vaivém, que é muito activo no tecido adiposo castanho, o NADH

citoplasmático transfere os seus electrões à dihidroxiacetona-fosfato (DHAP), que é um intermediário da

glicólise. Esta transforma-se em glicerol-3-P, que pode doa os seus electrões à ubiquinona através de uma

glicerol-3-P desidrogenase situada na face externa da membrana interna da mitocôndria. Neste caso

produzem-se aproximadamente 2 ATP por cada NADH citoplasmático.

É possível ocorrer respiração mitocondrial sem produção de ATP: basta arranjar uma forma de fazer com

que os protões regressem à matriz sem passarem pela ATP sintetase. Isto pode ser feito com ionóforos:

moléculas lipossolúveis com capacidade de transportar iões. São produzidas p. ex. por plantas, para se

defenderem de fungos parasitas. No tecido adiposo castanho, existe uma proteína (a termogenina) que

funciona como canal de protões na membrana interna da mitocôndria: o regresso dos protões à matriz

através dessa proteína em vez da ATP sintetase é responsável pela geração de calor característica deste tipo

de tecido.

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A lógica química do... Ciclo de Krebs

O piruvato produzido na glicólise ainda contém bastante poder redutor (verifique o estado de oxidação de

cada um dos seus carbonos e compare-o com o estado de oxidação do carbono no CO2). Este poder redutor

vai ser aproveitado pela célula no ciclo de Krebs. Em primeiro lugar, o piruvato é utilizado para produzir

acetil-CoA, que é uma forma activada de acetato (CH3COO-)

Nesta reacção intervém a piruvato desidrogenase. É uma enzima bastante complexa, que contém bastantes

cofactores: lipoamida, FAD, coenzima A. A hidrólise da ligação tioéster (S-C=O) do acetil-CoA é bastante

exergónica, pelo que a sua formação exige energia. Essa energia provém da descarboxilação do piruvato

(note que o piruvato tinha três carbonos e a porção acetil do acetilCoA apenas possui dois: o grupo

carboxilato migrou como CO2). A energia proveniente de descarboxilações é frequentemente usada pela

célula para empurrar um equilíbrio no sentido da formação de produtos, como se verá em várias reacções do

ciclo de Krebs e na gluconeogénese.

Na primeira reacção do ciclo de Krebs, o acetil-CoA é adicionado a oxaloacetato, dando origem a citrato,

numa reacção de adição aldólica. A hidrólise do tioéster ajuda a deslocar o equilíbrio no sentido da formação

de produtos:

O citrato é depois isomerizado a isocitrato. Este é então descarboxilado a a-cetoglutarato. Se o citrato não

tivesse sido isomerizado a isocitrato antes da descarboxilação, esta produziria um composto de carbono

ramificado, mais difícil de metabolizar.

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Tal como o piruvato, o a-cetoglutarato é um a-cetoácido, i.e., possui um grupo carbonilo adjacente ao grupo

ácido carboxílico. É portanto de prever que reaja exactamente como o piruvato, i.e., que a sua

descarboxilação forneça energia suficiente para que se forme uma ligação tioéster com a coenzima A. E é

isto que de facto ocorre... A enzima responsável por esta reacção, a a-cetoglutarato desidrogenase, é aliás

bastante análoga à piruvato desidrogenase na sua composição e cofactores.

A ligação tioéster do succinil-CoA é, como todas as ligações tioéster, bastante energética.A sua hidrólise vai

constituir o único ponto do ciclo de Krebs onde ocorre produção directa de ATP (ou equivalente).

O succinato é, tal como o oxaloacetato, um produto com quatro carbonos. A parte final do ciclo de Krebs

consiste em regenerar o oxaloacetato a partir do succinato. O succinato é primeiro oxidado a fumarato, pelo

complexo succinato desidrogenase (também denominado complexo II), que se encontra na face matricial da

membrana interna da mitocôndria. A oxidação de ligação simples a dupla (alcanos a alcenos) tem um

potencial demasiado elevado para que os electrões possam ser aceites pelo NAD+

(E0=-320 mV). A célula

utiliza portanto FAD (E0= 0 mV)como aceitador destes electrões. A hidratação do fumarato produz malato,

que depois é oxidado a oxaloacetato, completando o ciclo. Uma sequência semelhante de reacções ocorre na

b-oxidação dos lípidos.

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O resultado do ciclo de Krebs é portanto:

Acetil-CoA + oxaloacetato + 3 NAD+

+ GDP + Pi +FAD --> oxaloacetato + 2 CO2 + FADH2 + 3 NADH + 3

H+

+ GTP

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A lógica química da... Via das pentoses-fosfato

Para realizar o seu anabolismo, a célula não precisa apenas de energia (ATP): também precisa de poder

redutor, sob a forma de NADPH. O NADPH é produzido durante a oxidação da glucose-6-P por uma via

distinta da glicólise, a via das pentoses-fosfato. Esta via é muito activa em tecidos envolvidos na

biossíntese de colesterol e de ácidos gordos (fígado, tecido adiposo, cortex adrenal, glândulas mamárias).

Esta via também produz ribose-5-P, o açúcar constituinte dos ácidos nucleicos.

A glucose-6-P é primeiro oxidada no seu carbono 1, dando origem a uma lactona (um ácido carboxílico

cíclico). Os electrões libertados são utilizados para reduzir uma molécula de NADP+. O anel é então aberto

por reacção com água:

A descarboxilação do gluconato liberta dois electrões, que vão reduzir outra molécula de NADP+. Obtém-se

assim um açúcar de 5 carbonos, a ribulose-5-fosfato, que por isomerização é transformado em ribose-5-P.

(Na figura assinalam-se a verde as diferenças entre os isómeros).

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O que se passa a seguir depende das necessidades da célula: se a célula só precisar de NADPH e não

precisar de ribose-5-P esta poderá ser reaproveitada. Isto é feito através de 3 reacções. Na primeira, a ribose-

5-P recebe dois carbonos da xilulose-5-P (obtida por epimerização da ribulose-5-P):

Seguidamente, são transferidos três carbonos da sedoeptulose-7-P para o gliceraldeído-3-P:

Por transferência de dois carbonos da xilulose-5-P para a eritrose-4-P, forma-se outra molécula de frutose-6-

P e uma molécula de gliceraldeído-3-P:

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O balanço destas últimas reacções é:

2 xilulose-5-P + ribose-5-P -----> 2 frutose-6-P + gliceraldeído-3-P

A frutose-6-P e o gliceraldeído-3-P podem ser utilizados na glicólise para produção de energia, ou reciclados

pela gluconeogénese para formar novamente glucose-5-P. Neste último caso, através de seis ciclos da via

das pentoses-fosfato e da gluconeogénese uma molécula de glucose-6-P pode ser completamente oxidada a

seis moléculas de CO2 com produção simultânea de 12 moléculas de NADPH. Quando as necessidades de

ribose-5-P são superiores às de NADPH, esta pode ser produzida por estas reacções a partir de frutose-6-P e

gliceraldeído-3-P.

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A lógica química da... Síntese e degradação do

glicogénio

Logo que entra na célula, a glucose é fosforilada a glucose-6-P pela enzima hexocinase:

A membrana celular é impermeável à glucose-6-fosfato, que pode por isso ser acumulada na célula. A

glucose-6-fosfato será utilizada na síntese do glicogénio (uma forma de armazenamento de glucose), na

síntese de outros compostos de carbono na via das pentoses fosfato, ou degradada para produzir energia -

glicólise.

Grandes quantidades de glucose-6-P dentro da célula provocam um aumento da pressão osmótica. Nessas

condições a água terá tendência a entrar para dentro da célula, provocando um aumento do seu volume e

eventual lise. Por isso, a glucose-6-P vai ser armazenada sob a forma de um polímero: o glicogénio. O

glicogénio é um polissacarídeo pouco solúvel (e que portanto não provoca aumento da pressão osmótica),

bastante ramificado e constituído exclusivamente por monómeros de glucose unidos entre si por ligações -

1,4 e -1,6 (nas ramificações):

Para poder ser utilizada na síntese do glicogénio, a glucose-6-fosfato é primeiro isomerizada a glucose-1-

fosfato, pela enzima fosfoglucomutase.

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A adição de glucose-1-P ao carbono 4' de uma extremidade da cadeia de glicogénio não é uma reacção

favorecida termodinamicamente em condições fisiológicas, uma vez que o potencial de transferência de

fosfato das ligações C-O-P normais é bastante baixo. Por isso, a glucose-1-P vai ser activada, i.e., vai ser

transformada numa espécie com alto potencial de transferência de fosfato. Isto é conseguido por reacção

com uridina trifosfatafa (UTP, uma molécula análoga do ATP, mas com uridina no lugar da adenina).

Esta reacção, só por si, não parece ser termodinamicamente favorável, pelo que se poderia pensar que não

teria utilidade. No entanto, o pirofosfato (PPi) que se forma nesta reacção pode ser hidrolizado, numa

reacção bastante exergónica. A eliminação do PPi empurra o equilíbrio no sentido de formação da UDP-

glucose, ilustrando mais uma vez o princípio da utilização de uma reacção bastante exergónica para tornar

espontânea uma outra reacção que de outra forma não seria favorecida termodinamicamente.

A UDP-glucose tem um elevado potencial de transferência de fosfato, o que lhe permite doar glucose à

extremidade 4' de uma cadeia de glicogénio, numa reacção catalizada pela glicogénio sintase:

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A glicogénio sintase só consegue adicionar glucose a cadeias de glicogénio pré-existentes, i.e., não é capaz

de começar a síntese de uma nova molécula de glicogénio. A síntese do glicogénio é iniciada pela adição de

uma molécula de glucose a um resíduo de tirosina de uma proteína denominada glicogenina.

As ramificações são realizadas por uma "enzima ramificadora". Esta actua sobre cadeias lineares de

glicogénio com pelo menos 11 glucoses. A enzima ramificadora (amilo(1,4 -->1,6)-transglicosilase)

transfere segmentos terminais de glicogénio de cerca de 7 resíduos de glucose para o grupo OH no carbono

6 de um resíduo de glucose (que pode estar na mesma ou noutra cadeia). As ramificações devem estar a pelo

menos 4 resíduos de distância uma da outra.

Degradação do glicogénio

O glicogénio é degradado pela acção conjunta de três enzimas:

glicogénio fosforilase, que cliva uma ligação (1-4) com fosfato inorgânico (Pi). Esta enzima só

cliva resíduos de glucose que estejam a mais de 4 resíduos de distância de uma ramificação. Utiliza

piridoxal, um derivado da vitamina B6, como cofactor.

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Uma molécula de glicogénio com ramos de apenas 4 glucoses (o que se denomina uma "dextrina-limite")

não pode ser degradada apenas pela glicogénio fosforilase. Necessita da acção da enzima seguinte:

enzima desramificadora do glicogénio: transfere três resíduos de glucose de uma ramo limite para

outro ramo. O último resíduo da ramificação (com uma ligação (1-6)) é eliminado por hidrólise,

dando como resultado glucose livre e glicogénio desramificado. A hidrólise é catalizada pela mesma

enzima desramificadora.

A glicogénio fosforilase é bastante mais rápida do que a enzima desramificadora, pelo que os ramos

exteriores do glicogénio são degradados muito rapidamente no músculo em poucos segundos quando

é necessária muita energia. A degradação do glicogénio para lá deste ponto exige a enzima

desramificadora e é portanto mais lenta, o que explica em parte o facto do musculo só poder exercer

a sua máxima força durante poucos segundos.

fosfoglucomutase: cataliza a isomerização de glucose-1-P a glucose-6-P, e vice-versa:

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A glucose 6-fosfato pode então ser utilizada na glicólise. Ao contrário do músculo, o fígado (e em menor

extensão, o rim) possui glucose-6-fosfatase, uma enzima hidrolítica que cataliza a desfosforilação da glucose

6-fosfato, o que lhe permite fornecer glucose ao resto do organismo:

Regulação do metabolismo do glicogénio

A glicogénio fosforilase é activada por uma sequência de reacções de activação desencadeadas pela ligação

de uma hormona a um receptor membranar específico. A hormona responsável pelo processo é diferente no

fígado e no músculo, e isto está relacionada com o diferente papel destes órgãos e com as enzimas neles

presentes:

o músculo não possui glucose-6-fosfatase, e não pode por isso transformar a glucose-6-P (que não

pode sair da célula)em glucose (que pode sair das células). O glicogénio do músculo é por isso uma

reserva de glucose-6-P para consumo póprio em situações de emergência. A sua degradação é

estimulada pela ligação de uma hormona que sinaliza situações de perigo: a adrenalina (também

chamada epinefrina).

o fígado possui glucose-6-fosfatase, e pode por isso transformar a glucose-6-P (que não pode sair da

célula) em glucose (que pode sair das células). O seu glicogénio é por isso uma reserva de glucose

para utilização por outras células em períodos de carência de glucose. A sua degradação é

estimulada pela ligação de uma hormona libertada pelo pâncreas qundo os níveis de glucose no

sangue estão baixos: o glucagon.

A lógica química da... Gluconeogénese

Existem duas formas principais de manter os níveis de glucose no sangue entre as refeições: a degradação do

glicogénio e a gluconeogénese. A Gluconeogénese consiste na síntese de glucose a partir de outros

compostos orgânicos (piruvato, succinato, lactato, oxaloacetato, etc.). O processo é bastante semelhante ao

inverso da glicólise. De facto, quase todas as reacções da glicólise são reversíveis em situações fisiológicas.

As três excepções são as reacções catalizadas por:

piruvato cinase

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fosfofrutocinase

hexocinase

Na gluconeogénese, cada um destes passos é substituído por reacções termodinamicamente favoráveis.

Desses três passos, a síntese do fosfoenolpiruvato a partir do piruvato é o mais exigente em termos

energéticos, por ter um G bastante positivo. Para ultrapassar esta barreira termodinâmica, esta reacção vais

ser acoplada a uma descarboxilação, uma estratégia usada frequentemente pela célula para empurrar um

equilíbrio no sentido da formação de produtos, como se verá em várias reacções do ciclo de Krebs. Como

quer o piruvato quer o fosfoenolpiruvato (PEP) são compostos com três carbonos, isto implica uma

carboxilação prévia, cuja energia provém da hidrólise do ATP. A descarboxilação do oxaloacetato assim

formado produz a energia necessária para a fosforilação do carbono 2 pelo GTP, dando origem ao

fosfoenolpiruvato (numa reacção catalizada pela fosfoenolpiruvato carboxicinase - PEPCK).

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A enzima responsável pela carboxilação do piruvato (a piruvato carboxilase) existe na matriz mitocondrial, e

contém biotina. O oxaloacetato (OAA) formado nesta reacção é incapaz de atravessar a membrana da

mitocôndria. Pode sair da mitocôndria apenas depois de transformado em malato ou aspartato. A escolha do

processo depende da disponibilidade de NADH (necessário para a gluconeogénese) no citoplasma. Se

houver NADH suficiente no citoplasma (p.ex. se se estiver a realizar gluconeogénese a partir do lactato) o

oxaloacetato é transaminado a aspartato. Caso contrário, o OAA é reduzido a malato, que sai da mitocôndria

para o citoplasma, onde é novamente oxidado a OAA com produção simultânea de NADH. O OAA é então

descarboxilado a PEP pela PEPCK citoplasmática. Em humanos, existe também uma PEPCK mitocondrial.

As reacções catalizadas pela fosfofrutocinase e pela hexocinase são substituídas na gluconeogénese por

reacções hidrolíticas. Neste ponto, em vez de fosforilar ADP a ATP (o inverso da glicólise, mas

desfavorecido termodinamicamente em condições fisiológicas), ocorre a libertação do fosfato por hidrólise:

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A frutose 1,6-bisfosfatase existe em quase todos os tecidos, mas a glucose-6-fosfatase existe apenas no

fígado e no rim, o que lhes permite fornecer glucose ao resto do organismo:

Durante o exercício físico intenso, o lactato produzido nos músculos é enviado para a corrente sanguínea, e

pode ser utilizado pelo fígado para sintetizar novas moléculas de glucose. Apesar de se gastarem no fígado 6

ATP por cada molécula de glucose assim sintetizada, e de estas apenas gerarem 2 ATP no músculo em

condições anaeróbicas, o processo é vantajoso pois permite a manutenção do exercício (o que pode ser

determinante para a sobrevivência do indivíduo, p. ex. permitindo escapar a um predador, ou a continuação

da perseguição a uma presa).

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A lógica química da... Degradação de aminoácidos

e do ciclo da ureia

Além de serem constituintes das proteínas os aminoácidos podem ser usados como precursores de

moléculas biológicas azotadas: hemos, nucleótidos, glutationa, animas fisiologicamente activas, etc.

O excesso de aminoácidos da dieta não é armazenado nem excretado: é convertido em piruvato,

oxaloacetato, -cetoglutarato, etc. Consequentemente, os aminoácidos são também precursores de glucose,

ácidos gordos e corpos cetónicos. Podem por isso ser usados também para produção de energia.

O processo envolve a eliminação do grupo amina (desaminação), incorporação do amónio assim produzido

em ureia para posterior excreção e conversão do esqueleto carbonado em intermediários metabólicos.

A desaminação da maior parte dos aminoácidos envolve uma transaminação prévia, que consiste na

transferência do seu grupo amino para um -cetoácido, produzindo o aminoácido correspondente ao -

cetoácido e o -cetoácido correspondente ao aminoácido original. Geralmente o aceitador do grupo amina é

o -cetoglutarato, que é convertido em glutamato:

As aminotransferases usam piridoxal-5'-fosfato, um derivado da vitamina B6. O piridoxal está também

envolvido em reacções de descarboxilação de aminoácidos, e de eliminação das suas cadeia laterais. É

também o cofactor envolvido na reacção da glicogénio fosforilase, embora neste caso o mecanismo de

actuação seja diferente. As aminotransferases são específicas para cada tipo de aminoácido, produzindo os

-cetoácidos correspondentes. No entanto, a maioria só aceita -cetoglutarato ou (em menor extensão)

oxaloacetato, como aceitador de grupo amina, produzindo glutamato ou aspartato. Por conseguinte, os

grupos amina da maior parte dos aminoácidos são utilizados para produzir glutamato ou aspartato, que por

sua vez podem ser interconvertidos pela glutamato-aspartato aminotransferase.

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Existe um grupo de aminotransferases musculares que usa piruvato (que também é um -cetoácido) como

aceitador de amina. O aminoácido produzido por estas (a alanina), é lançado para a corrente sanguínea e

absorvido pelo fígado, onde é transaminado a piruvato, que será usado na gluconeogénese. A glucose assim

produzida é depois oxidada a piruvato pelo músculo, completando o ciclo da alanina. O grupo amina é

depois utilizado para a síntese da ureia. O resultado do ciclo da alanina é o transporte de azoto do músculo

para o fígado.

A transaminação conserva os grupos amina. A desaminação é levada a cabo principalmente pela glutamato

desidrogenase, uma enzima mitocondrial que usa quer NAD+

quer NADP+.

O azoto libertado sob a forma de amoníaco nesta reacção deve ser excretado. Muitos animais aquáticos

excretam-no simplesmente sob a forma de amónio. Outros animais, que não têm tanta água à sua disposição,

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convertam o amónio em produtos menos tóxicos, e que por isso não precisam de tanta água para serem

excretados. Um desses produtos é a ureia.

As causas da toxicidade do amónio não estão bem elucidadas, mas sabe-se que quando a concentração de

amónio é muito alta, este reage com o glutamato para formar glutamina, numa reacção catalizada pela

glutamina sintase.

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Para repôr os níveis de glutamato, outros aminoácidos reagem com o -cetoglutarato por transaminação. O

resultado é o progressivo esgotamento das reservas de -cetoglutarato e glutamato, com consequências

particularmente lesivas a nível cerebral.

A ureia é sintetizada no fígado, que depois a secreta para a corrente sanguínea, de onde será excretada pelo

rim. A reacção global do ciclo da ureia é:

O primeiro passo é a formação de carbamoil-fosfato, uma forma activada de azoto:

O grupo carbamoil é então transferido para a ornitina para produzir citrulina. Esta duas moléculas são

aminoácidos "especiais", i.e., não fazem parte da estrutura de proteínas.

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Estas duas primeiras reacções ocorrem na mitocôndria. A citrulina é então transferida para o citoplasma,

onde ocorre o resto do ciclo.

O segundo átomo de azoto presente na ureia é proveniente do aspartato:

Nesta reacção o ATP é hidrolizada a AMP, em vez de ADP (como acontece normalmente). Como o AMP

pode receber um fosfato do ATP, dando origem a 2 ADP, hidrolizar ATP a AMP é equivalente a hidrolizar 2

ATP a 2 ADP.

O argininosuccinato é depois clivado em arginina e fumarato:

O fumarato pode entrar no ciclo de Krebs para produzir NADH e oxaloacetato, que por sua vez pode ser

reconvertido em aspartato por transaminação.

A hidrólise da arginina produz ureia e ornitina, que depois de reentrar na mitocôndria pode recomeçar o

ciclo.

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O ciclo da ureia tem um elevado custo energético, equivalente à hidrólise de 4 ATP a 4 ADP. No entanto,

este custo pode ser recuperado na cadeia transportadora de electrões, uma vez que um NADH é produzido

na desaminação do glutamato e outro NADH na posterior oxidação do fumarato a oxaloacetato, o que é

equivalente a cerca de 6 ATP.

A lógica química do... metabolismo dos ácidos

gordos

β-oxidação dos ácidos gordos

A maior parte da reserva energética do organismo encontra-se armazenada sob a forma de triacilglicéridos.

Estes podem ser hidrolizados por lipases a glicerol e ácidos gordos:

O glicerol pode seguir para a glicólise depois de oxidado a dihidroxiacetona fosfatada na face externa da

membrana interna da mitocôndria. Os dois electrões libertados nesta oxidação são recebidos pela ubiquinona

(Q), que os transfere para a cadeia transportadora de electrões.

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Os ácidos gordos terão um destino diferente: a β-oxidação, que ocorre na mitocôndria. Antes de entrarem na

mitocôndria, os ácidos gordos são activados. A reacção de activação ocorre no citoplasma, e consiste na sua

transformação em acil-CoA. Como sabemos do ciclo de Krebs, as ligações tioéster são muito energéticas:

para a fazer, um ATP é hidrolizado a AMP (equivalente à hidrólise de 2 ATP em 2 ADP).

A membrana da mitocôndria é impermeável aos acil-CoA. Para entrarem na mitocôndria estes reagem com

um aminoácido "especial", a carnitina, libertando a coenzima A. A carnitina esterificada é transportada para

dentro da mitocôndria por um transportador específico. Dentro da mitocôndria, a carnitina transfere o grupo

acilo para uma outra molécula de CoA. A carnitina livre volta então para o citoplasma através do

transportador. Note que neste processo não existe transporte de CoA para dentro da mitocôndria: as reservas

citoplasmática e mitocondrial de CoA não se misturam.

A -oxidação dos ácidos gordos consiste num ciclo de 3 reacções sucessivas, idênticas à parte final do ciclo

de Krebs: desidrogenação, hidratação da ligação dupla formada e oxidação do álcool a uma cetona:

Por acção da enzima tiolase, liberta-se acetil-CoA, e um acil-CoA com menos dois carbonos que o acil-CoA

original.

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A repetição do ciclo permite a degradação total de um ácido gordo de cadeia par em acetil-CoA, que pode

entrar no ciclo de Krebs, onde é completamente oxidado a CO2. É por isso impossível utilizar acetil-CoA

para produzir oxaloacetato para (a partir deste), realizar a gluconeogénese.

Os ácidos gordos insaturados seguem um percurso semelhante, embora novas enzimas sejam necessárias

para a oxidação na proximidade da ligação insaturada. No caso desta ligação se localizar num carbono

ímpar, intervém a Δ3, Δ

2-enoil-CoA isomerase. Esta enzima transfere a ligação dupla do carbono 3 para o

carbono 2, permitindo a continuação da β-oxidação. Neste ciclo de β-oxidação não se forma FADH2.

No caso da ligação dupla se localizar num carbono par, é necessária a intervenção da 2,4-dienoil-CoA

reductase: a presença das ligações duplas conjugadas faz com que a reacção de hidratação tenha mais

tendência a ocorrer no carbono 4 do que no carbono correcto (2). A 2,4-dienoil-CoA reductase transforma as

ligações conjugadas Δ4, Δ

2 numa única ligação dupla Δ

3. Os electrões necessários para esta conversão

provêm do NADPH. O processo continua seguidamente de forma análoga à oxidação de ácidos gordos

insaturados em carbono ímpar.

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Um ácido gordo de cadeia ímpar dá origem, na última ronda do ciclo a acetil-CoA e propionil-CoA. Para

que este possa ser utilizado pelo ciclo de Krebs, é necessário adicionar-lhe um átomo de carbono, o que é

feito por carboxilação. O metilmalonil assim formado é então rearranjado a succinil-CoA, numa reacção

assistida pela cobalamina (a vitamina B12).

O succinil-CoA, além de ser um intermediário no ciclo de Krebs, é um precursor do hemo. Uma deficiência

em vitamina B12 resulta por isso na dificuldade de sintetizar hemo, i.e., no desenvolvimento de anemia

perniciosa. Esta doença é o resultado da dificuldade de sequestrar cobalamina a nível do estômago, e surge

em indivíduos predispostos em idade avançada. Antes dos modernos meios de produção de cobalamina, o

tratamento consistia na ingestão diária de quantidades razoáveis de fígado cru, que é bastante rico nesta

vitamina. O aparecimento da doença quase só em indivíduos idosos é uma consequência do facto de termos

no fígado uma reserva de B12 suficiente para cerca de 3-5 anos, pelo que deficiências na sua absorção têm

um efeito muito retardado.

O succinil-CoA é oxidado pelo ciclo de Krebs a malato, que depois de passar para o citoplasma pode ser

utilizado na gluconeogénese. No citoplasma pode também ser descarboxilado a piruvato pela enzima málica,

com produção simultânea de NADPH:

O piruvato pode entrar na mitocôndria, e ser completamente oxidado a CO2 pelo ciclo de Krebs.

Degradação peroxissomal de ácidos gordos

Os peroxissomas são pequenos organelos onde decorre a -oxidação de ácidos gordos de cadeia longa, de

forma a facilitar a sua degradação subsequente pela mitocôndria. As principais diferenças entre os dois

processos são:

os ácidos gordos difundem-se livremente para dentro do peroxissoma, não precisando de ser

transportados pela carnitina. Os produtos de oxidação seguem para a mitocôndria, depois de

esterificarem a carnitina.

a oxidação do acil CoA não é feita pelo FAD, mas pelo oxigénio, produzindo peróxido de

hidrogénio.

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A tiolase peroxissomal é praticamente inactiva com acil-CoA com menos de 8 carbonos. Por isso, a

degradação de ácidos gordos no peroxissoma é incompleta.

Síntese de corpos cetónicos (Cetogénese)

Uma grande quantidade do acetil-CoA produzido pela -oxidação dos ácidos gordos nas mitocôndrias do

fígado é convertida em acetoacetato e -hidroxibutirato (também denominados corpos cetónicos). Estes

compostos podem ser usados pelo coração e pelos músculos esqueléticos para produzir energia. O cérebro,

que normalmente depende da glucose como fonte de energia, pode também utilizar corpos cetónicos durante

um jejum prolongado (maior do que 2-3-dias). A síntese de corpos cetónicos começa pela condensação de

duas moléculas de acetil-CoA, para formar acetoacetil-CoA:

A condensação de outra molécula de acetil-CoA produz 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA). Esta

reacção é idêntica, no seu mecanismo, à condensação do oxaloacetato com o acetil-CoA para formar citrato,

que ocorre no ciclo de Krebs.

O HMG-CoA é então degradado a acetoacetato e acetil-CoA:

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O acetoacetato assim produzido passa para a corrente sanguínea e é distribuído pelos tecidos. Uma vez

absorvido, reage na mitocôndria com o succinil-CoA, produzindo succinato e acetoacetil-CoA, que pode ser

clivado em duas moléculas de acetil-CoA.

Síntese de ácidos gordos

Em situações de abundância de acetil-CoA, o fígado e o tecido adiposo sintetizam ácidos gordos. O processo

de síntese apresenta bastantes semelhanças com o inverso da -oxidação, mas também tem diferenças

importantes:

ocorre no citoplasma, e não na mitocôndria.

usa NADPH como fonte de electrões

o transportador de grupos acilo é a ACP (Acyl Carrier Protein), e não a coenzima A.

A síntese de ácidos gordos é feita a partir de acetil-CoA. No entanto, o processo é endergónico, pelo que o

acetil-CoA deve ser previamente activado. Este é portanto carboxilado pela acetil-CoA carboxilase, uma

enzima que tal como as outras carboxilases (p.ex., do piruvato ou do propionil-CoA) possui biotina:

O malonil é então transferido para a proteína transportadora de acilos (ACP), dando a origem a malonil-

ACP. Este será então condensado com acetil-ACP (sintetizado de forma semelhante a partir de acetil-CoA).

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Em animais, todos os passos da síntese do ácido palmítico (o ácido gordo saturado com 16 carbonos) são

catalizados pela sintase dos ácidos-gordos, uma enzima bastante grande que leva a cabo todas as reacções

seguintes desta via. O butiril-ACP produzido na primeira reacção vai ser transformado em butil-ACP. A

sequência de reacções é o inverso da que ocorre na -oxidação, i.e., redução, desidratação e hidrogenação:

O butil-ACP pode então condensar com outra molécula de malonil-ACP. O ciclo repete-se sete vezes, até se

formar palmitoil-ACP, que por hidrólise produz ácido palmítico. A estequiometria da síntese do ácido

palmítico é portanto:

Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 7 H+ ---> palmitato + 7 CO2 + 14 NADP

+ + 8 CoA + 6 H2O

Ácidos gordos insaturados ou de cadeia mais longa são produzidos a partir do ácido palmítico por acção de

elongases e desaturases.

Note que a síntese de ácidos gordos ocorre no citoplasma, ao passo a a síntese de acetil-CoA ocorre na

mitocôndria. É por isso necessário transportar acetil-CoA para o citoplasma. Isto é feito pelo sistema de

transporte dos ácidos tricarboxílicos, também chamado ciclo do citrato: o citrato formado na mitocôndria

por condensação do acetil-CoA com oxaloacetato difunde-se para o citoplasma, onde é clivado pela citrato-

liase em acetil-CoA e oxaloacetato, que é depois reduzido a malato, que se pode difundir de volta para a

mitocôndria. Por acção da enzima málica, o malato também pode ser usado para produzir parte do NADPH

necessário para a síntese dos ácidos gordos. O restante NADPH deve ser produzido pela via das pentoses-

fosfato.

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Mecanismos de acção hormonal

Princípios gerais da acção hormonal

Existem vários tipos de moléculas que transmitem informação no organismo: os agentes autócrinos actuam

na própria célula que os secreta,os agentes parácrinos actuam na sua vizinhança imediata, e os

neurotransmissores transmitem sinais entre células nervosas. Por sua vez, as hormonas são substâncias

secretadas por glândulas e transportadas através da corrente sanguínea para os diversos órgãos, onde

produzem efeitos. A natureza destes efeitos é bastante variada, e o mecanismo pelo qual o sinal hormonal é

"traduzido" num resposta celular inclui sempre o reconhecimento da hormona por proteínas receptoras

presentes nas células-alvo.

A localização dos receptores dependente principalmente das propriedades fisico-químicas da hormona. As

hormonas lipossolúveis podem atravessar a membrana, e ligam-se a receptores intracelulares, provocando-

lhes mudanças conformacionais. Esta forma "activada" dos receptores actua directamente no DNA celular,

activando (ou reprimindo) a transcrição de determinados genes, e afectando por isso a composição proteica

da célula. Uma vez que a síntese de novas proteínas em quantidade suficiente é um processo moroso, o

efeito das hormonas lipossolúveis pode demorar dias a semanas a ser notado.

Pelo contrário, as hormonas hidrossolúveis não podem atravessar a membrana, e os seus receptores são

proteínas inter-membranares. Neste caso, as mudanças conformacionais provocadas pela ligação da

hormona desencadeiam processos rápidos de activação (ou desactivação) de proteínas já presentes na célula.

Estas hormonas actuam por isso muito rapidamente (segundos a minutos). A transdução do sinal hormonal

pode ser efectuada de várias formas:

abertura de canais iónicos. A entrada de iões (Na+, K

+, Cl

-, Ca

2+) modifica o potencial de

membrana da célula. Além disso, quando o Ca2+

se liga à calmodulina activa esta proteína, que por

sua vez activará outras proteínas.

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fosforilação de proteínas intercelulares por parte de um domínio do receptor com actividade de

tirosina cinase. As proteínas fosforiladas activarão outras proteínas, dando origem à resposta final.

activação de proteínas G. As proteínas G contêm três sub-unidades, uma das quais se encontra

ligada a GDP. Quando uma proteína G se liga a um receptor activo, a sua sub-unidade alfa sofre uma

mudança conformacional, e troca o seu GDP por um GTP. A sub-unidade alfa, quando ligada ao

GTP, separa-se das outras sub-unidades, torna-se capaz de activar diferentes mecanismos de

transdução de sinal:

activação de adenilil (ou guanilil) ciclases, com subsequente produção dos mensageiros secundários

cAMP e cGMP.

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activação da fosfolipase C. Esta fosfolipase hidroliza um fosfolípido particular, e produz os

mensageiros secundários inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). DAG activa a proteína cinase C, e

o IP3 faz com que o retículo endoplasmático largue Ca2+

para o citoplasma.

Os efeitos provocados por estas hormonas são transitórios (p. ex. uma fosfodiesterase transforma cAMP em

AMP, terminando o seu efeito). As hormonas também vão sendo eliminadas da circulação através dos rins.

As hormonas hidrossolúveis são as mais fáceis de eliminar, e geralmente saem de circulação poucas horas

depois de secretadas. As hormonas lilpossolúveis, por seu lado, circulam ligadas a proteínas, e como as

proteínas não são eliminadas a nível renal, as hormonas lipossolúveis mantêm-se em circulação durante

muito mais tempo (algumas semanas).

As hormonas que estimulam a produção de outras hormonas denominam-se hormonas trópicas.

Hipófise e hipotálamo

A hipófise é uma glândula situada na base do hipotálamo. Encontra-se dividida em duas partes:

a parte posterior (neurohipófise) é fundamentalmente constituída por terminações de neurónios do hipotálamo, que aí contactam com os capilares sanguíneos, para onde secretam duas hormonas peptídicas: oxitocina (que estimula a produção de leite pelas glândulas mamárias e as contracções uterinas) e vasopressina (também chamada hormona antidiurética - ADH).

a parte anterior (adenohipófise) contém células endócrinas, e contacta com o hipotálamo através de uma rede própria de capilares (e não de neurónios). O sistema portal hipotálamo-hipofisário (uma rede de capilares entre o hipotálamo e a hipófise anterior) permite que as hormonas hipofisiotrópicas atinjam a

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hipófise directamente, i.e., sem serem diluídas pela corrente sanguínea total. Estas células secretam fundamentalmente seis hormonas:

o FSH - hormona estimuladora dos folículos (envolvida na gametógenese) o LH - hormona luteinizante o TSH (tirotropina) - hormona estimuladora da tiróide o ACTH -hormona adrenocorticotrópica (actua sobre as supra-renais) o hormona do crescimento (somatotropina) o prolactina - estimula o desenvolvimento das glândulas mamárias e a produção de leite.

O hipotálamo regula a hipófise através das hormonas hipofisiotrópicas:

GnRH - hormona libertadora das gonadotropinas (LH e FSH)

somatostatina (inibe a libertação de hormona do crescimento)

dopamina (inibe a libertação de prolactina)

TRH - hormona libertadora da tirotropina

GHRH - hormona libertadora da hormona do crescimento

CRH - hormona libertadora da corticotropina

Os distúrbios hormonais podem estar relacionados com a quantidade de hormona presente no organismo (hipo- ou hipersecreção) ou com a magnitude da resposta das células-alvo (hipo- ou hipersensibilidade). As anomalias na quantidade de hormona podem ser devidas a um mau funcionamento:

da glândula endócrina que a secreta (hipo- ou hipersecreção primária)

da glândula (geralmente a hipófise) que secreta a sua hormona trópica (hipo- ou hipersecreção secundária)

da glândula (geralmente o hipotálamo) que secreta a hormona trópica da hormona trópica (hipo- ou hipersecreção terciária)

As anomalias na magnitude da resposta podem estar relacionadas com a quantidade de receptores nas células-alvo, a inibição de algum processo posterior à activação dos receptores, ou com a incorrecta maturação da hormona (no caso de hormonas peptídicas, que são activadas por hidrólise após secreção).

Tiróide

A tiróide é uma glândula com cerca de 30 g, situada em frente da traqueia. É constituída por células secretoras situadas em torno de um espaço onde se acumulam proteínas (principalmente tiroglobulina), denominadas colectivamente por colóide. A tiróide absorve activamente iodo da corrente sanguínea e transfere-o, com ajuda de uma peroxidase, para resíduos de tirosina específicos situados na molécula de tiroglobulina. Cada tirosina pode receber um ou dois átomos de iodo (trasnformando-se em, respectivamente, moni-iodotirosina (MIT) e di-iodotirosina (DIT)). As hormonas da tiróide são produzidas a partir destas tirosinas iodinadas: a junçaõ de duas DIT produz alanina e tiroxina (T4), e a junção de uma DIT e uma MIT produz triiodotironina (T3). A T3 e aT4 são lipossolúveis, e circulam no sangue ligadas a uma proteína (a transtirretina). Nos tecidos-alvo, a T4 é transformada em T3 antes de actuar.

As hormonas da tiróide induzem a síntese de enzimas respiratórias, da bomba de Na+-K+, etc., o que provova uma aumento generalizado da taxa de metabolismo e da produção de calor. Os seus efeitos no organismo reflectem-se no aumento de ingestão de alimentos, diminuição de tecido adiposo e massa muscular, aumento da ventilação e da excreção de ureia, etc.

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A hipófise secreta TSH quando a concentração de T3 e T4 na corrente sanguínea é baixa. A TSH estimula a tiróide a produzir proteínas e a aumentar de tamanho. Por isso na ausência de iodo a tiróide aumenta bastante de tamanho, formando um bócio, devido a ser constantemente estimulada pela TSH.

Regulação hormonal da função renal

Nas cápsulas de Bowman do rim, o plasma é continuamente filtrado. A composição do fitrado dentro da cápsula de Bowman é em tudo idêntica à do plasma no seu exterior (excepto pela ausência de proteínas no filtrado). O filtrado segue então pelos túbulos até ser eventualmente recolhido sob a forma de urina. Durante o seu percurso nos túbulos, várias substâncias são absorvidas ou secretadas, e por isso a composição da urina é significativamente diferente da do plasma.

O mecanismo de concentração do filtrado inclui dois processos principais:

transporte activo de Na+ para fora dos túbulos, o que cria uma diferença de pressão osmótica entre os dois lados da membrana tubular.

transporte passivo de água para fora do túbulo, de acordo com a diferença de pressão osmótica criada pelo processo anterior.

A regulação precisa da quantidade de água corporal é necessária, uma vez que o excesso de água pode provocar edemas e elevamento de pressão sanguínea (e consequentemente hemorragias e acidentes vasculares). Por outro lado, se o volume de água fôr demasiado baixo, a pressão sanguínea será demasiado baixa para abastecer convenientemente os órgãos. Esta regulação é efectuada por ajuste da concentração da urina: a hipervolémia provoca a excrecção de grandes quantidades de urina diluída, e a hipovolémia provoca a excrecção de urina muito concentrada. Isto é conseguido ajustando a permeabilidade dos túbulos colectores, que é determinada pela presença de um canal proteico altamente específico para a água (a aquaporina). Esta proteína é sinteitizada pelas células do túbulo colector, e armazenada em endossomas presentes dentro destas. A vasopressina (libertada pela neurohipófise) induz a fusão destes endossomas com a membrana celular, permitindo que a água saia do túbulo através das aquaporinas. A libertação de vasopressina ocorre quando os osmoreceptores do hipotálamo detectam elevadas concetrações de solutos no sangue (i.e. após ingestão de alimentos salgados, ou em situações de desidratação). Se a neurohipófise não secretar ADH suficiente, ou se o rim não fôr sensível a esta hormona, não ocorrerá reabsorção significativa de água a nível dos túbulos, e observar-se-á produção contínua de grandes quantidades de urina extremamente diluída (diabetes insipidus).

O ajuste independente da reabsorção do sódio é conseguido mediante a intervenção da aldosterona. Esta hormona é sintetizada pela zona glomerulosa do córtex supra-renal, e provoca a síntese de bombas de sódio pelas células dos túbulos, e consequente retenção de sódio pelo organismo. A aldosterona é libertada fundamentalmente como resposta à redução da pressão arterial:

Quando a pressão arterial é baixa, as células juxta-glomerulares do rim secretam renina para o sangue. Esta enzima actua sobre uma proteína libertada pelo fígado (o angiotensinogénio), produzindo

angiotensina I. Em seguida, a enzima conversora da angiotensina (angiotensin converting enzyme - ACE) converte a angiotensina I em

angiotensina II, que estimula a secreção da

aldosterona.

A angiotensina II eleva a pressão arterial por outros mecanismos adicionais: estimula o débito cardíaco, a sede e a secreção de ADH e provoca vasoconstrição das arteríolas.

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Quando a pressão arterial é elevada, a distensão adicional das células das aurículas cardíacas provoca a libertação do péptido atrial natriurético (ANP). Este aumenta a taxa de filtração glomerular e inibe a secreção de aldosterona, renina e ADH, provocando a excreção de sódio e água.

Homeostasia do Ca2+

A manutenção dos níveis de Ca2+ é bastante importante para o equilíbrio do organismo: baixas concentrações aumentam a excitabilidade das membranas das células nervosas e musculares, ao passo que concentrações demasiado elevadas provocam arritmias cardiacas e diminuem a excitabilidade neuromuscular. A homeostase do cálcio depende das relações entre os rins, o tracto gastrointestinal e os ossos. Estes contêm >99 % do cálcio total do organismo, e tem um papel preponderante na manutenção dos níveis de Ca2+ no plasma. Este papel é crítico, e tem precendência sobre o papel de suporte estrutural desempenhado pelo osso.

A nível renal, o cálcio é filtrado, e depois é reabsorvido em função da sua concentração plasmática. Quando esta é muito elevada, a reabsorção é reduzida.

O osso é composto por vários tipods de células que circundam uma matriz gelatinosa composta principalmente por colagénio, onde se depositam fosfatos de cálcio (conhecidos colectivamente por hidroxiapatite). Outros minerais (cobre, zinco, boro, magnésio e silício) desempenham também papéis relevantes na formação do osso. As células não eritropoiéticas do osso podem ser de três tipos: osteoblastos (secretam colagénio, onde se depositam os minerais) , osteoclastos (que dissolvem os minerais por secrecção de H+ e o colagénio por secrecção de enzimas hidrolíticas) e osteócitos (osteoblastos rodeados de matriz calcificada).

Uma grande quantidade de factores afecta as actividades relativas dos osteoblastos e dos osteoclastos. A formação do osso é favorecida por estrogéneo (e por isso a baixa dos níveis desta hormona na menopausa favorece o aparecimento da osteoporose), testosterona, calcitonina, insulina e hormona do crescimento, ao passo que a sua decomposição pelos osteoclastos é promovida pelas hormonas da tiróide, cortisol (e daí a contra-indicação de corticóides em crianças) e hormona da paratiróide.

A hormona paratiróide (ou paratormona) é secretada pelas glândulas paratiróides. A sua secrecção é estimulada por baixas concentrações extracelulares de Ca2+. A paratormona aumenta a concentração plasmática de Ca2+ de várias formas:

aumenta a actividade dos osteoclastos

aumenta a reabsorção renal de Ca2+

estimula a formação de 1,25-hidroxivitamina D, que aumenta a absorção intestinal de Ca2+

diminui a reabsorção renal de fosfato, o que impede os níveis de fosfato de aumentar quando a libertação de fosfato do osso aumenta.

A deficiência em vitamina D impede a formação do osso, causando raquitismo (em crianças) e osteomalácia (em adultos), uma vez que provoca diminuição da absorção de Ca2+. A osteoporose é provocada por perda de minerais e colagénio do osso devido a desequilíbrios na actividade relativa dos osteoclastos e dos osteoblastos. Ao contrário do que geralmente se pensa, a maior parte dos estudos mostra que a ingestão elevada de cálcio não diminui, por si só, a velocidade da osteoporose. Por exemplo, dietas ricas em proteínas aumentam a excreção de Ca2+ e por isso a prevalência de osteoporose é maior nos países industrializados, onde o consumo de carne e peixe é muito elevado. Outros hábitos afectam a osteoporose: os aminoácidos sulfurados (metionina e cisteína), a cafeína e o sódio aumentam a taxa de excreção de cálcio, ao passo que o exercício físico regular (marcha, ou subir escadas) poderá ser mais eficaz na prevenção da osteoporose do que a ingestão de cálcio.

Regulação do pH

O metabolismo humano produz continuamente grandes quantidades de CO2 . Uma vez que o CO2 reage com a água (formando ácido carbónico), deve ser removido para que não ocorra acidose. A sua remoção ocorre nos pulmões, e

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é estimulada pela baixa de pH. Por sua vez, o excesso de HCO3- pode provocar alcalose. A homeostasia do HCO3- é mantida pelos rins, que o filtram e depois reabsorvem quase totalmente. O rim também ajusta o pH de forma directa por secreção de H+ (para o sangue ou para o túbulo) nos túbulos distal e proximal. O túbulo distal pode também secretar HCO3-.

A síntese de ureia, que ocorre no fígado, usa HCO3-, o que contribui para a descida do pH sanguíneo. Situações de acidose metabólica poderão portanto ser agravadas pela acção do ciclo da ureia. Nestas circunstâncias, o azoto é eliminado pela acção conjunta do fígado e do rim: o excesso de azoto é primeiro incorporado em glutamina pela glutamina sintase. A glutaminase renal cliva então a glutamina em glutamato e NH3, que excreta imediatamente. Este processo permite a excreção de azoto sem eliminar o anião bicarbonato.

Hormona do crescimento (somatotropina)

O exercício, o stress e o sono estimulam a secrecção de somatotropina (e por isso é importante o sono para o crescimento físico das crianças). Esta hormona tem dois tipos de efeitos :

a curto prazo, actua directamente sobre o tecido adiposo, estimulando a libertação de ácidos gordos para a corrente sanguínea, estimula a gluconeogénese e a síntese proteica no fígado, e diminui a entrada de glucose (e aumenta a síntese proteica) no músculo. É um efeito diabetogénico . Na placa epifiseal dos ossos, estimula a diferenciação de pré-condrócitos em condrócitos. Estas células são as responsaveis pela formação da cartilagem que os osteoblastos posteriormente convertem em osso.

a longo prazo, promove indirectamente o crescimento dos ossos: no fígado e nos ossos, a somatotropina induz a secreção da uma hormona (a somatomedina, ou "insulin-like growth factor" - IGF-I), que estimula a divisão dos condrócitos, permitindo o alongamento do osso.

Além dos controlos hipotalâmicos, outras hormonas (hormonas da tiróide, insulina, e hormonas sexuais) influenciam a secreção da somatotropina. As hormonas sexuais estimulam a secreção da somatotropina e da IGF-I; no entanto, além deste efeito, as hormonas sexuais induzem a conversão completa da placa epifiseal em osso, o que provoca o fim do crescimento. Isto explica simultaneamente o crescimento observado na puberdade e a ausência de crescimento na idade adulta. A testosterona também exerce efeitos anabólicos directos em vários órgãos e tecidos, provocando p. ex. aumento da massa muscular. Por seu lado, altas concentrações de cortisol inibem a síntese de DNA, estimulam o catabolismo e a reabsorção do osso, provocando diminuição da taxa de crescimento. A somatotropina e as hormonas da tiróide são responsáveis pelo crescimento extra-uterino. O crescimento fetal não depende destas hormonas, mas da insulina.

Glucocorticóides

Os glucocorticóides (cortisol e corticosterona) são sintetizados principalmente pela zona fasciculada do córtex supra-renal em situações de agressão ao organismo (traumatismo físico, exposição prolongada ao frio, infecção , perda de fluidos, medo, dor, etc.). Estas situações de stress geralmente também incluem libertação de adrenalina por parte da medula supra-renal. A libertação de cortisol é mediada pelo eixo hipotálamo-hipófise . Além da CRH, a secrecção da ACTH (e, por extensão, do cortisol) é também estimulada por outras hormonas, p.ex. adrenalina e vasopressina.

Mesmo na ausência de stress, o cortisol desempenha funções importantes: é permissivo em relação à actuação da adrenalina e da noradrenalina sobre a musculatura vascular, e para manter as concentrações celulares de várias enzimas envolvidas na manutenção dos níveis de glucose circulante. Aumenta a degradação dos triglicéridos, desvia o fluxo sanguíneo para os músculos e aumenta a ventilação pulmomnar. Também tem acção anti-inflamatória (pela inibição da produção de leucotrienos e prostaglandinas) e limita a actuação do sistema imunitário (impedindo que reaja desproporcionadamente a infecções menores). A falta de cortisol pode levar ao aparecimento de doenças auto-imunes. Durante o desenvolvimento fetal e neonatal, está também implicado na diferenciação da medula supra-renal, pulmões, intestino e certas regiões do cérebro.

A perda da função cortical supra-renal (por exempl o devido a doenças auto-imunes,doenças infecciosas ou, mais raramente, por tumores invasivos) provoca insuficiência adrenal : a descida dos níveis de cortisol provoca diminuição

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da tensão arterial, redução dos níveis de glucose sanguínea, fraqueza, letargia e falta de apetite; adicionalmente, a perda da aldosterona (também secretada pelo córtex supra-renal) provoca desequilíbrios nos níveis sanguíneos sódio, potássio e água. A insuficiência adrenal também pode ser devida à falta de ACTH. Neste caso, os sintomas são menos graves, uma vez que os níveis de aldosterona não são afectados, por serem regulados pelos sistema renina-angiotensina, e não pela ACTH.

A insuficiência adrenal pode ser fatal, se não fôr tratada agressivamente. O seu oposto (excesso de glucocorticóides) , ainda que menos perigoso, também pode ser severo. No síndroma de Cushing observa-se secrecção excessiva de cortisol (por tumores supra-renais) ou de ACTH (por tumores da hipófise). Os níveis elevados de cortisol estimulam o catabolismo descontrolado dos músculos, pele, ossos e outros órgãos. Desenvolve-se osteoporose, e a pele torna-se muito sensível a agressões. A glucose sanguínea pode subir a niveis normalmente associados à diabetes. Pode também surgir imuno-supressão severa, hipertensão (devido ao efeito permissivo do cortisol sobre a actuação da adrenalina e da noradrenalina sobre a musculatura vascular) e obesidade (devida ao aumento de apetite provocado pelo cortisol).

Espermatogénese

A diferenciação dos espermatozóides ocorre nos túbulos seminíferos, situados nos testículos (onde a temperatura é

cerca de 2ºC abaixo da temperatura corporal). No espaço entre os túbulos encontram-se as células de Leydig, que

sintetizam e libertam testosterona em resposta à LH libertada pela hipófise.

A parede dos túbulos seminíferos é constituída pelos gâmetas em desenvolvimento e por células de Sertoli. Estas

células encontram-se ligadas entre si através de junções íntimas ("tight junctions") e formam um anel entre a

membrana basal dos túbulos e o seu interior (o lúmen). A presença destas células cria uma barreira físico-química

que impede o movimento de muitas substâncias do sangue para o lúmen do túbulo seminífero e ajuda a reter o

fluido luminal, assegurando condições apropriadas para o desenvolvimento dos gâmetas e para a diferenciação dos

túbulos. O fluido luminal contém grandes quantidades de uma proteína (a proteína de ligação aos androgénios -

"androgen-binding protein") secretada pelas células de Sertoli, que se liga à testosterona, permitindo a sua

acumulação no lúmen do túbulo. Em resposta á testosterona libertada pelas células de Leydig e à FSH libertada pela

hipófise, as células de Sertoli produzem uma grande variedade de mensageiros químicos que estimula a proliferação

e a diferenciação do sespermatozóides. Os espermatozóides são produzidos a partir de células especializadas - as

espermatogónias. Estas células dividem-se continuamente ao longo de toda a vida adulta, e a cada momento apenas

uma porção delas se encontra em processo de diferenciação. As céluals resultantes da última mitose e diferenciação

estão prontas a iniciar a meiose, e denominam-se espermatócitos primários. Após crescimento, ocorre a primeira

divisão meiótica do espermatócito primário, formando-se então dois espermatócitos secundários contendo cada

um 23 cromossomas. Cada um destes sofre então uma segunda divisão meiótica, dando origem aos espermatídeos

que posteriormente amadurecem, tornando-se espermatozóides. O processo total, desde os espermatócitos

primários até aos espermatozóides maduros, demora cerca de 64 dias.

Além das funções já mencionadas, as células de Sertoli (sob a acção da FSH e da testosterona) secretam inibina, uma

hormona que actua na hipófise anterior, inibindo a libertação de FSH. Em grande quantidade, a testosterona inibe a

libertação de LH pela hipófise e a libertação de GnRH pelo hipotálamo.

Além dos seus efeitos nos túbulos seminíferos, a testosterona é também responsável pelo desenvolvimento dos

caracteres sexuais secundários masculinos e pela diferenciação e manutenção da função dos órgãos reprodutivos

acessórios, estimula o anabolismo proteico, crescimento (e eventual paragem do crescimento) ósseo, e estimula a

secrecção de eritropoietina pelos rins.

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Oogénese

No momento do nascimento, os ovários contêm cerca de 4 milhões de oócitos primários, produzidos durante o desenvolvimento fetal a partir da multiplicação e desenvolvimento de oogónias. A primeira divisão meiótica destes oócitos primários começa ainda durante o desenvolvimento fetal, mas encontra-se parada no momento do nascimento. Este estado de paragem meiótica continuará até à puberdade. Eventualmente, alguns destes oócitos primários continuarão a sua divisão meiótica, mas a enorme maioria sofrerá um processo degenerativo denominado atresia. Dos 4 milhões de oócitos primários presentes no momento do nascimento, só cerca de 400 terminarão o seu desenvolvimento. Os oócitos encontram-se em estruturas denominadas folículos. Inicialmente, estes contêm apenas o oócito, rodeado de uma camada de células denominada granulosa. Este folículo primordial desenvolve-se : o oócito aumenta de tamanho, a granulosa prolifera, e eventualmente a camada de granulosa em contacto com o oócito diferencia-se, formando a zona pelúcida. A granulosa secreta estrogéneo, pequenas quantidades de progesterona (imediatamente antes da ovulação) e inibina. Também secretam factores químicos que mantêm o oócito em paragem meiótica. À medida que o folículo cresce, o tecido circundante forma a teca, que rodeia o folículo e estimula a secreção de estrogéneo pela granulosa. Posteriormente, forma-se uma cavidade (o antro) repleta de líquido dentro do folículo e rodeando o oócito. O desenvolvimento adicional dos folículos depende da estimulação pela FSH. Antes da puberdade, a concentração desta hormona é demasiado baixa para que isso aconteça. Cada ciclo menstrual é iniciado pelo aumento da libertação de FSH pela hipófise. Este estímulo faz com que cerca de 10 a 25 folículos antrais e pré-antrais se comecem a desenvolver. A FSH actua na granulosa, estimulando a sua multiplicação e a secrecção de esterogéneo. Este estimula as células da granulosa, e é produzido a partir de androgéneos secretados pela teca em resposta à LH. Dentro de 7 dias ocorre uma selecção: um deles (o "dominante") continua a desenvolver-se, ao passo que os outros entram em atresia. Isto ocorre porque nesta altura os níveis de FSH começam a baixar: esta é necessária para impedir a atresia, e por isso só o folículo com maior sensibilidade à FSH consegue sobreviver na presença de baixos níveis desta hormona. À medida que o desenvolvimento prossegue, também a granulosa se torna sensível à LH. Nesta altura, o folículo dominante começa a produzir estrogéneo suficiente para aumentar a sua concentração plasmática. Estes níveis moderadamente elevados de estrogéneo são os responsáveis pela diminuição de secreção de GnRH por parte do hipotálamo e de FSH e LH por parte da hipófise (feedback negativo). Os níveis de FSH diminuem mais do que os de LH, porque a secrecção de FSH é também inibida pela inibina libertada pela granulosa. Quando os níveis de estrogéneo aumentam bastante, o fenómeno oposto ocorre: um efeito estimulante do estrogéneo sobre a libertação de LH (feedback positivo). Esta grande libertação de LH (que se verifica a meio do ciclo) induz a ovulação: o oócito primário completa a primeira divisão meiótica, o antro aumenta de tamanho, as células da granulosa começam a secretar progesterona e a diminuir a libertação de estrogéneo, e começa a ruptura da membrana folicular, que provoca a libertação do oócito. O folículo rompido transforma-se posteriormente numa estrutura denomidada corpo lúteo, que liberta progesterona e estrogéneo. Na presença de estrogéneo, as elevadas concdentrações de progesterona provocam a diminuição de secrecção de GnRh, e consequentemente de gonadotropinas. Na ausência de gonadotropinas, o corpo lúteo degenera ao fim de 14 dias, o que provoca a diminuição das concentrações de progesterona e estrogéneo. Quando os níveis destas hormonas baixam muito, o hipotálamo liberta GnRh, e o ciclo recomeça. O revestimento do útero (endométrio) prolifera na primeira fase do ciclo sob influência do estrogéneo, que também estimula o crescimento do múculo liso subjacente. Após a ovulação, a progesterona actua sobre o endométrio,e converte-o num tecido secretor, as suas glândulas enchem-se de glicogénio, aumenta a quantidade de vasos sanguíneos e acumula-se enzimas nos tecidos conjuntivos. Estas mudanças são essenciais para a nidação de um eventual embrião. A progesterona também inibe as contrações uterinas, impedindo que o embrião seja eliminado antes de ocorrer a nidação. Na ausência de progesterona, o endométrio definha e ocorre a menstruação. A implantação de um embrião elimina a menstruação, porque este secreta a gonadotropina coriónica (hCG). Esta hormona impede o corpo lúteo de degenerar, e por isso este continua a secretar progesterona e estrogéneo, mesmo na ausência de LH. Durante a gravidez, a musculatura do útero (miométrio) encontra-se relativamente desconexa, e o útero encontra-se selado pelo seu colo. Nas últimas semanas de gravidez, devido aos níveis sempre mais elevados de estrogéneo, as células do miométrio sintetizam conexiana, uma proteína que forma junções entre as células musculares, permitindo-lhes contrair de forma coordenada. Ao mesmo tempo, o colo do útero torna-se mais mole e flexível,devido à degradação enzimática das fibras de colagénio que o constituem. O estrogéneo induz também a síntese de receptores de oxitocina pelas células do miométrio.

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Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência.

Digestão

A digestão inclui processos mecânicos, químicos e absorptivos. O tubo digestivo encontra-se revestido internamente

por muco em todo o seu comprimento. Este muco actua como lubrificante (facilitando o movimento dos alimentos)

e ao mesmo tempo protege o epitélio do tubo digestivo contra lesões mecânicas produzidas pelos alimentos.

A acção mecânica da digestão começa com a trituração dos alimentos na boca, e continua através de todo o tracto

intestinal, por meio dos diversos movimentos peristálticos. Também na boca, começa a degradação química do

amido, catalizada pela amilase salivar. Esta hidroliza o amido em maltose. A sua acção é no entanto de curta duração

uma vez que ao chegar ao estômago é inibida pelo baixo pH.

O estômago secreta ácido clorídrico e pepsinogénio. O HCl tem como função fornecer alguma protecção contra

colonizações bacterianas indesejáveis e activar o pepsinogénio . Por acção do H+, o pepsinogénio é convertido em

pepsina, uma protease. As paredes do estômago estão protegidas da acção do HCl e da pepsina por um muco

bastante alcalino que neutraliza o ácido antes deste atingir o epitélio gástrico.

Durante uma refeição, a secrecção de sucos gástricos (contendo HCl e pepsinogénio) é de cerca de 1.5 L, mas nos

intervalos das refeições, encontra-se reduzida a apenas alguns mL por hora.

Nas células parietais do estômago, a anidrase carbónica cataliza a reacção:

H2O + CO2 <---> H2CO3.

O H2CO3 é um ácido fraco, que se decompõe em H+ e HCO3-. O H+ é secretado por transporte activo mediado por H+/

K+ ATPases. À medida que o H+ é secretado para o estômago, a célula lança para a corrente sanguínea HCO3-. A

secrecção de HCl e pepsinogénio pelo estômago ocorre em três fases:

Fase cefálica (responsável por cerca de 1/5 da secreção)

- ainda antes do alimento chegar ao estômago, estímulos psicológicos (a expectativa da refeição, o seu aroma,

aspecto e textura) iniciam a secreção gástrica.

Fase gástrica.

- a presença de alimento parcialmente digerido (principalmente péptidos e aminoácidos) no estômago promove a

secreção de gastrina. Esta hormona peptídica actua sobre o estômago, estimulando a secreção. A histamina e a

acetilcolina também estimulam a secreção. cada um destes três factores exerce efeitos potenciadores sobre a

actuação dos outros, e por isso o efeito total é bastante superior à simples adição dos efeitos individuais. Por este

motivo, o bloqueio da acção de um destes factores provoca marcada diminuição da secreção total. A gastrina tem

outros efeitos: provoca a descarga de parte do conteúdo estomacal para o duodeno.

Fase entérica (responsável por cerca de 1/10 da secrecção): - A chegada de quimo ao duodeno provoca diminuição do seu pH. Este aumento de acidez estimula a secreção de uma outra hormona, a secretina, que provoca diminuição da motilidade gastrointestinal. Isto tem como efeito a paragem da transferência do conteúdo estomacal para o duodeno, impedindo que o estômago esvazie de forma demasiado rápida. A secretina vai também actuar sobre as glândulas do estômago, inibindo a secrecção de ácido. O duodeno produz alguma gastrina, que ao actuar sobre o estômago induz alguma secrecção de HCl e pepsinogénio. A secretina actua também sobre o pâncreas, estimulando este a secretar bicarbonato (HCO3

-). Este anião neutraliza o ácido clorídrico proveniente do estômago, de forma a que o pH no duodeno aumente para os valores óptimos para as enzimas pancreáticas. Estas enzimas (proteases, lipases, amilase pancreática) são secretadas pelo pâncreas em resposta à colecistocinina (CCK), uma hormona peptídica produzida pelo duodeno quando lá existem ácidos gordos (provenientes dos alimentos). A colecistocinina também actua sobre a vesícula biliar, fazendo com que esta lance a bílis para o duodeno. A bílis contém bilirrubina, colesterol, e sais biliares (moléculas anfipáticas, i.e. com porções hidrofílicas e porções

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Estes apontamentos não são completos, e não dispensam a consulta de obras de referência.

hidrofóbicas, que têm como função permitir a dispersão dos lípidos pela fase aquosa onde actuam as enzimas, formando uma emulsão). A quantidade total de sais biliares lançada em cada refeição é bastante superior à quantidade de sais biliares presentes no organismo porque estes são reabsorvidos no intestino e reencaminhados para o fígado e vesícula biliar várias vezes em cada digestão. Esta "reciclagem" dos sais biliares é chamada "circulação entero-hepática dos sais biliares". Na ausência de sais biliares, a digestao e absorção de moléculas lipídicas encontra-se bastante dificultada. Isto acontece por exemplo quando um cálculo biliar (provocado pela precipitação de colesterol em excesso na bílis) bloqueia o ducto biliar. Em casos mais extremos, os cálculos biliares também podem bloquear as secreções pancreáticas, uma vez que o ducto pancreático se funde com o ducto biliar antes de atingir o duodeno. No intestino ocorre secreção de enzimas digestivas (maltase,lactase,proteases, lipases) , e absorção de água, sais e nutrientes. Os hidratos de carbono são absorvidos como monossacáridos, as proteínas como aminoácidos e pequenos péptidos. Os ácidos gordos e monoglicerídeos são absorvidos separadamente, e transformados novamente em triglicéridos nas células epiteliais. São lançados na circulação linfática em lipoproteínas de densidade extremamente baixa (quilomicras). As quilomicras passam para o sangue quando a circulação linfática se une à circulação sanguínea, e distribuem os lípidos que transportam pelas células do organismo. As quilomicras remanescentes são absorvidas pelo fígado. Por sua vez, o colesterol e os triacilglicéridos produzidos pelo organismo são transportados na corrente sanguínea em lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). Após doraem os seus triglicerídeos às células, transformam-se em lipoproteínas de densidade intermédia (IDL), ricas em ésters de colesterol. Parte destas IDL é absorvida pelo fígado, e o restante é convertido em lipoproteínas de baixa densidade (LDL), que transportam colesterol para as células. O excesso de LDL provoca deposição de ésteres de colesterol nas paredes dos vasos sanguíneos (aterosclerose) e eventual bloqueio destes (para mais pormenores, consulte este artigo de revisão) . As lipoproteínas de alta densidade (HDL) recolhem colesterol das membranas de células e transferem-nas para VLDL ou LDL.