Karaciğer Yağlanması
Hamed HAJİZADEH
Danışman:Prof. Dr. Birgül KURAL
28.11.2016
Sunu Planı:
2
Karaciğer
Karaciğer Yağlanması
Karaciğer Yağlanması Çeşitleri
Alkol Metabolizması
Alkole Bağlı Karaciğer Yağlanması
Alkolik Olmayan Karaciğer Yağlanması
Gebelikte Akut Karaciğer Yağlanması
Özet
Karaciğer
3
Yapı
* 1.5-2 kg * %60 hepatosit, %30 endotel hücreler ve
%10 kupfer hücreleri ve bağ dokusundan oluşmaktadır.
Yağ AsitleriKeton CisimleriHDLVLDLHDL
Fosfolipidler
Kan Plazma Proteinleri:Albumin, α1, , α 2, β-globülinler, pıhtılaşma faktörleri
Koenzimler:NAD, NADP, FMN
Amino asitler
Ürik asit
Üre
BilirubinİndolSkatolFenol
Benzoik asit
DetoksifikasyonGlisin
Glukoronid
Monosakkaritler
Amino asitler
SafraKolesterol
Safra asitleriBilirubin
Laktat
Kan glukozu
İnce bağırsak
Kalınbağırsak
Lipidler
Fonksiyon
* Metabolizma* Detoksifikasyon* Sentez ve Salgılama* Depo
Karaciğer Yağlanması:
1980: Ludwig →→→ ″Nonalcoholic steatohepatitis (NASH)′′
Karaciğer Yağlanması (hepatosteatoz):
Karaciğer ağırlığının %5’den fazlasının yağ olması.
4
Steato- (Yağlı)
Hepatic (Karaciğer)Steatohepatitis
Karaciğer Yağlanması (Hepatosteatoz-HS) Çeşitleri:
1) Alkolik Karaciğer Yağlanması (Alkolik Hepatosteatoz- AHS)
2) Non Alkolik Karaciğer Yağlanması (NAKY)
3) Gebeliğe Bağlı Akut Karaciğer Yağlanması
5Doç. Dr. Dilek TOPRAK. Hepatosteatoz (Yağlı Karaciğer Hastalığı). turkishfamilyphyscian; 2:2; 50-57.
Alkol Metabolizması
6Samir Zakhari (2013). Alcohol etabolism and Epigenetics Changes. Alcohol Research: 6-17.ADH: alcohol dehydrogenase, ALDH2: aldehyde dehydrogenase 2, CYP2E1: Cytochrome P450 2E1, ROS: Reactive oxygen species
7
NADH/NAD+ oranının artmasıyla; Glukoneojenez baskılanır ve hipoglisemi gelişebilir.
watcut.uwaterloo.ca/webnotes/Metabolism/Gluconeogenesis.html
8
Artmış NADH/NAD+ Oranının Metabolik Sonuçları
Samir Zakhari and Ting-Kai Li (2007). Determinants of Alcohol Use and Abuse: Impact of Quantity and Frequency Patterns on Liver Disease. HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6; 2032-2039.
Molina PE. Alcohol--intoxicating roadblocks and bottlenecks in hepatic protein and lipid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008 Jul;295(1):E1-2. 9
10
Alkolik
Karaciğer
Gelişimindeki
Lipin-1’in Rolü
Lijuan Bi, Zhian Jiang and Junying Zhou (2015). The Role of Lipin-1 in the Pathogenesis of Alcoholic Fatty Liver. Alcohol and Alcoholism Vol. 50, No. 2, 146–151.
AMPK, adenosine monophosphate activated kinase; miR-217, microRNA-217; SIRT1, sirtuin1; SREBP-1, sterol regulatory element binding protein 1; PAP, phosphatidic acid phosphohydrolase; SFRS10, splicing factor, arginine/serine-rich 10; VLDLTAG, very low-density lipoprotein-triacylglyceride; PPARα, peroxisome proliferator-activated receptor α; PGC-1α, peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1α.
Zakhari S. Alcohol metabolism and epigenetics changes. Alcohol Res. 2013;35(1):6-16. 11
Alkol Metabolizması ile Epigenetik Mekanizmalar Arasındaki Etkileşimler
SAM: S-adenosylmethionine, DNMTs: DNA methyltransferases, HMTs: histone methyl transferases, AMPK: AMP-activated protein kinase, HAT: histone acetyl transferase, TCA: tricarboxylic acid cycle.
12
Alkol Metabolizması ve Histon Asetilasyonu
Samir Zakhari (2013). Alcohol etabolism and Epigenetics Changes. Alcohol Research: 6-17.
AceCS1: acetyl-CoA synthetase, HAT: histone acetyltransferase, SIRT1: Sirtuin1
13Varela-Rey M et al. Alcohol, DNA methylation, and cancer. Alcohol Res. 2013;35(1):25-35.
Etanolün Folat, SAM ve Metiyonin Üzerine İnhibitör Etkileri
BHMT: betaine homocysteine methyltransferase; DHF: dihydrofolate; DHFR: dihydrofolate reductase; DNMT: DNA methyltransferase; dTMP: deoxythymidine monophosphate; dUMP: deoxyuridine monophosphate; Hcy: homocysteine; MAT: methionine adenosyl transferase; Met: methionine; MT: methyltransferase; 5-MTHF: 5-methyltetrahydrofolate; 5,10-MTHF: 5,10-methylenetetrahydrofolate; MTHFR: methylenetetrahydrofolate reductase; MTR: methionine synthase; SAH: S-adenosylhomocysteine; SAMe: S-adenosylmethionine; THF: tetrahydrofolate; TS: thymidylate synthase.
Hepatik Uydu Hücreleri Üzerine Etanolün Profibrotik Etkileri
Wang JH, Batey RG, George J. Role of ethanol in the regulation of hepatic stellate cell function. World J Gastroenterol. 2006; 12(43):6926-32. 14
Moghe A et al. Histone modifications and alcohol-induced liver disease: are altered nutrients the missing link? World J Gastroenterol. 2011 May 28;17(20):2465-72. 15
Besin Bozuklukları, Alkol ile Metabolize Olma ve Histon Değişiklikleri Arasındaki İlişki
SAM: S-adenosylmethionine; HAT: Histone acetyltransferase; HDAC: Histone deacetylase
Alkolik Karaciğer Yağlanması
(Alkolik Hepatosteatoz- AHS)
* Günlük 60 g üstünde alkol alımı yağlı karaciğere yol açar.
* Cins: Kadın – Erkek ?!
* Beslenme bozukluğu
* Hepatik demir miktarı artmaktadır.
16
17
Alkolik Karaciğer Yağlanmasi
Alkolik Hepatit
Alkolik Siroz
18
Alkolik Karaciğer Hastalıklarında Fizik Muayene Bulguları
Gökhan KÖKER, Yasin ŞAHİNTÜRK, Ayhan Hilmi ÇEKİN (2015). Alkolik Karaciğer Hastalıkları. güncel gastroenteroloji 19/2; 104-111.
Neuman MG. Cytokines--central factors in alcoholic liver disease. Alcohol Res Health. 2003;27(4):307-16. 19
Non Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAYKH/NAFLD)
1) Nonalkolik Hepatosteatoz (NAHS-Nonalkolik karaciğer yağlanması):
Karaciğerde yağlanma İltihabi infiltrasyon
2) Nonalkolik Steatohepatit (NASH):
Karaciğerde yağlanma Hepatositlerde balonlaşma İltihabi infiltrasyon Mallory cisimcikleri Megamitokondria Fibrozis
20
Non Alkolik Yağlı Karaciğer Patogenezi
* Obezite
* İnsülin Direnci
* Metabolik Sendrom
* İki Vuruş Hipotezi
* Çoklu Vuruş Hipotezi
21Prof. Dr. Abdullah Sonsuz (2007). Nonalkolik Karaciğer Yağlanması. TÜRKİYEDE SIK KARŞILAŞILAN HASTALIKLAR II. Sempozyum Dizisi No:58; 91-98.
22Liang Xu, Hironori Kitade, Yinhua Ni and Tsuguhito Ota (2015). Roles of Chemokines and Chemokine Receptors in Obesity-Associated Insulin Resistance and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Biomolecules 5(3), 1563-1579.
NAYKH’nın Başlatıcı Faktörler ve Mekanizmaları
NAYKH ve İnsülin Direnci
23
Hormona duyarlı lipoprotein lipaz Mitokondriyal β oksidasyon Trigliseridlerin esterleşmesi
VLDL CYP2E1 ekspresyonu
Leon A. Adams, Paul Angulo, Keith D. Lindor (2005). Nonalcoholic fatty liver disease. CMAJ 172 no. 7 899-905
Yki-Järvinen H. Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a consequence of metabolic syndrome. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(11):901-10. 24
NAYKH ve Metabolik Sendrom ile İlişkisi
alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), gammaglutamyltransferase (GGT), C-reactive protein (CRP), fibroblast growth factor 21 (FGF21), coagulation factors, FVII–IX, FXI–XII.
Leong PK, Ko KM. Schisandrin B: A Double-Edged Sword in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:6171658. Epub 2016 Oct 26. 25
NAYK’inPatogenezi
SREBP1: sterol regulatory element-binding protein-1; ACC: acetyl-CoA carboxylase; FAS: fatty acid synthase; ATGL: adipose triglyceride lipase; HSL: hormone-sensitive lipase; GI tract: gastrointestinal tract; TNF- : 𝛼tumor necrosis factor- 𝛼; IL-6: interleukin-6; ROS: reactive oxygen species; ER: endoplasmic reticulum; PDGF: platelet-derived growth factor; TGF- : transforming growth factor- ; ECM: extracellular matrix.𝛽 𝛽
Olav A Gressner et al (2007). Evolving concepts of liver fibrogenesis provide new diagnostic and therapeutic options. Comparative Hepatology, 6:7; 1-13.
Fibroza Gidiş
26
He Z, Hu C, Jia W. miRNAs in non-alcoholic fatty liver disease. Front Med. 2016 Sep 28. 27
NAYKH Patogenezinde Yer Alan miRNA'lar
Non Alkolik Yağlı Karaciğer Heterogeniti
Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (PNPLA3)
(Adiponutrin)
I148M’yi kodlayan rs738409 alleli KC’de yağ oranını artırmakla hepatik
inflamasyon, fibroz, siroz ve hepatosellüler karsinoma riskini arttırır.
(dünya çapındaki sıklığı %30-%50).
Transmembrane 6 superfamily member 2 gene (TM6SF2)
Bir başka ve daha az yaygın olan polimorfizm (%15 sıklıkla), E167K varyantı
NAYK hastalığına duyarlılık kazandırır.
’’TM6SF2 NAYK’’ olan kişilerde NASH riski , insüline direnç , dolaşımdaki
trigliseritleri normaldır.
TM6SF2’nin hepatik knockdown’ı VLDL salınımını düşürmektedir.
Hannele Yki-Järvinen (2015). Nutritional Modulation of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Insulin Resistance. Nutrients 7, 9127–9138. 28
S.A. Townsend and Philip N. Newsome (2016). Non- alcoholic fatty liver disease in 2016. British Medical Bulletin, 119:143–156. 29
NAYKH’da bu LPS’lerin temizlenmesinin bozulmasına inanılır ve kademeli
olarak bakterilerin aşırı çoğalmasına neden olup, bağırsak geçirgenliği,
enflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin uyarılması arttırılır ki bu da
hepatik hasar ve fibroz ile sonuçlanır.
Son zamanlarda, bağırsak florası NAYKH’da steatohepatit ve fibrozun
gelişiminde potansiyel bir role sahip olduğu gösterilmiştir.
Gram-negatif bağırsak mikroflorasından gelen lipopolisakkaridler
bağırsak kılcal damarlar tarafından emilir ve portal sisteme girer,
hepatositler üzerinde toll-like reseptörler (TLR), Kupffer hücreler ve
hepatik uydu hücrelerini aktive eder ve pro-enflamatuar etkisini uygular.
NAYK Hastalığına Neden Olan Diğer Etkenler
30
NAYKH'nın Histolojik Özellikleri
Elizabeth M. Brunt et al (2015). Nonalcoholic fatty liver disease. NATURE REVIEWS. 15080-(1) 1-22.
a) Steatoz
b) Steatoz, lobuler ve portal inflamasyon ve balonlaşma
c) Fibroz ve köprüleşme
d) NASH ile birlikte siroz
e) Hepatosellüler karsinoma
31
Gebeliğin Akut Yağli Karaciğeri
İlk olarak Stander ve Cadden tarafından 1934 yılında akut sarı atrofik
karaciğer olarak tanımlanan gebeliğin akut yağlı karaciğeri (GAYK)
obstetrik acillerdendir.
- Gebeliğin 2. yarısında görülen hepatositlerin mikroveziküler
yağlanması olarak tarif edilir.
- GAYK mitokondriyal β oksidasyon bozukluğundan
kaynaklanmaktadır.
- İç mitokondri membranı üzerinde yer alan mitokondri enzim
kompleksinin bir parçası olan uzun zincirli 3-hidroksi açil koenzim A
dehidrogenaz (LCHAD) enzim eksikliği bir ya da her iki allelde
G1528C ve E474Q mutasyonları sonucu ortaya çıkar.
32Woo-Suk Han et al (2012). Acute fatty liver of pregnancy with fetal microvesicular hepatic steatosis. Korean J Obstet Gynecol. 55(9):649-654.
33Sonay GÜVEN, Cansel TÜRKAY (2011). Gebelik ve Karaciğer Hastalıkları. güncel gastroenteroloji 1 5 / 2; 107-113.
DIC: Disseminated Intravascular Coagulation
34
Karaciğer Yağlanması Tanısında Yararlı Olan Biyobelirteçler
Karaciğer fonksiyon testleri ALT, AST, ALP, GGT, ferritin
Adipokinler Adiponektin, leptin, resistin, visfatin, PPAR
Sitokinler TNF-α, IL-6, IL-8, fibroblast büyüme faktörü 21, Tol-like reseptör 4 kompleks, CRP, NF-кB
Oksidatif stres Lipid, DNA ve protein oksidasyon belirteçleri, Nitrozatif stres biyobelirteçleri ve antioksidanlar
FibrozisAST/ALT oranı, APRI, PGA indeks, Fibroindeks, Fibrometer, FibroTest, FIB-4 indeks, hepaskor, prokollajen tip I C-terminal peptid, prokollajen tip III N-terminal peptid
Matriks birikimi Tip I ve IV kollajenler, laminin, hiyaluronik asit, YKL-40
Matriks yıkımı MMP-2, MMP-9
Diğer TGF-β, Hepatosit apoptoz belirteci sitokeratin-18
Prof. Dr. Dildar Konukoğlu (2016). Sorularla Konu Anlatımlı Tıbbi Biyokimya. Nobel Tip Kitabevi
NASH Biyobelirteçleri
Sitokeratin-18 (CK-18)
%78 hassasiyet ve %87 duyarlılıkla bazı örnek çalışmalarda NASH
taranması için potansiyelini sergilemektedir.
35Hyunwoo Oh et al (2016). Non-alcoholic fatty liver diseases: update on the challenge of diagnosis and treatment. Clin Mol Hepatol. 22(3): 327–335.
Özet Karaciğer Yağlanması
Gebeliğe Bağlı Akut Karaciğer
Yağlanması
Alkolik Karaciğer
Yağlanması
Non Alkolik Karaciğer
Yağlanması
Günlük 60 g alkolNADH/NAD+ Lipogenez Oksidatif Stres ROS AMPK ↓Protein ve DNA sentezi ↓Glutatyon ↓Lakto asidoz
Obezite, İnsülin direnci ve Metabolik sendromTG ve VLDL metabolizmasıMitokondriyal β oksidasyon ↓Adipoz doku Kemokin Adiponektin ↓Aktifleşmiş kupfer hücreleri Adiponutrin ve TM6SF2
LCHAD enzim eksikliği3. TrimesterFetüs KC.’nde yağ birikimiMaternal metabolik stresÇevresel stresYağlı beslenme
Yağlı Karaciğer
39Elmar Aigner et al (2008). Pathways underlying iron accumulation in human nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr 2008;87:1374–83.
40
41
42Elmar Aigner, Günter Weiss, Christian Datz (2015). Dysregulation of iron and copper homeostasis in nonalcoholic fatty liver. World J Hepatol; 7(2): 177-188.
43Christian Riehle, E. Dale Abel. Insulin Signaling and Heart Failure. Circ Res. 2016;118:1151-1169.
44