Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler Karsinom · Dr.Abdullah Sonsuz Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı 27.10.2017 Kronik Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler

Dr.Abdullah Sonsuz Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı 27.10.2017

Kronik Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler Karsinom

Beşeri Tıbbi Ürünlerin Tanıtım Faaliyetleri Hakkında Yönetmelik

Sağlık meslek mensupları, ruhsat/izin sahiplerinden aldıkları her türlü desteği;

a) Her makale yazdığında makalenin sonunda

b) Sunum yaptığında sunumun başında, beyan etmek zorundadır

Ruhsat/izin sahiplerinden aldığım destekler:

—Bilimsel kongrelere katılım için destek

— 2017: Nobel ilaç

—İlaç danışma kurullarında görevli bulunmadığımı

—Uydu sempzyumlarda ve eğitim toplantılarında konuşmacı ücreti almadığımı

—İlaç sanayiinden araştırmacı desteği almadığımı

ve başka bir çıkar çatışmamın bulunmadığını beyan ederim...

RG: 3 Temmuz 2015 (29405)

Dr.Abdullah Sonsuz

Hepatosellüler karsinom: Epidemiyoloji

• Erişkinlerde → 100 000 / 6(1)

• Çocuklarda → 100 000 / 0.05(2)

• Erkeklerde 5. sırada(3)

• Kadınlarda: 9. sırada(3)

• Kanser nedenli ölümlerde 2. sırada(3)

(3) Int J Cancer. 2015 Mar;136(5):E359-86.

(1) Hepatology. 2014;60(5):1767.

(2) J Pediatr Surg. 2014 Jan;49(1):166-71.

1987 → 2017

2017

Hepatosellüler karsinom: Epidemiyoloji (WHO: 2015)

8.8 milyon / yıl ölüm

—Akciğer (1.690.000)

—Karaciğer (788.000)

—Kolorektal (774.000)

—Mide (754.000)

—Meme(571.000)

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/

WHO-2015 www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en

56.4 milyon ölüm



http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en

ABD: Diğer kanserler / Karaciğer kanseri (2003-2012)

Kanser insidensi: ( 0.7 /yıl)

―Erkeklerde

―Kadınlarda →

• Karaciğer kanseri insidensi

(thyroid, liver, myeloma, melanoma)

Cancer. 2016 May 1; 122(9): 1312–1337 https://seer.cancer.gov/report_to_nation/infographics/incidence2.html

ABD: Diğer kanserler / Karaciğer kanseri (2003-2012)

Kansere bağlı ölümler (Her yıl % 1.5 )

―Non-Hodgkin lymphoma % 3.1 / yıl

―Kolorektal kanser % 2.9 / yıl

―Meme kanseri % 1.9 / yıl

―Beyin tümörleri →

―Karaciğer % 2.2 yıl

―Uterus % 1.1 /yıl

―Pankreas % 0.4 /yıl

Hepatosellüler karsinom: Epidemiyoloji

• Yüksek insidens bölgesi: 100.000 ≥ 15 olgu/yıl

―Sub-Saharan Afrika, Çin, Hong Kong, Taiwan...

• Orta insidens bölgesi: 100.000 3-14.9 olgu/yıl

―Thailand, Indonesia, New Zeland...

• Düşük inidens bölgesi:100.000 < 3 olgu/yıl

―Kuzey Amerika, Avrupa, Avustralya...

https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-etiologic-associations-of-hepatocellular-carcinoma (30.10.2017)

https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-etiologic-associations-of-hepatocellular-carcinoma














Karaciğer kanserinin mortalitesi...

2012 yılında ABD’de

• 28,012 HCC tanısı alan hasta

• 22,972 HCC nedenli ölüm

—5-yıl sağkalım oranı 16.6% (95% [CI], 16.3%–16.9%)

—% 43 lokal evrede tanı 5 yıl sağ kalım % 30.5

—% 27 bölgesel hastalık 5 yıl sağ kalım % 10.7

—% 18 ileri hastalık 5 yıl sağ kalım % 3.1

Cancer. 2016 May 1; 122(9): 1312–1337

16,6

30,5

10,7

3,1

0

5

10

15

20

25

30

35

5 yıl SK

Tüm hastalar Lokal Bölgesel İleri

Kronik karaciğer hastalığı → Hepatosellüler karsinom

• ..

Akut hepatit → Kronik hepatit → İleri evre hastalık → Siroz → HCC


• .

Moleküler patogenezis...(Hepatit B HCC)

Nature Reviews Cancer. 2006;( 6): 674-687

Moleküler patogenezis...(Hepatit C HCC)

Clinical and molecular hepatology 2012; 18(4): 347-356

Kronik Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler Karsinom (Viral hepatitler)

• Kronik karaciğer hastasında HCC riski (?) / Neden artıyor ?

• Tedavi ve kalıcı yanıt HCC riskini ortadan kaldırıyor mu?

• Siroz olamadan HCC gelişimi ?

• HCC taramasının önemi / Sorunları…

Hepatit B HCC

• HCC olgularında HBV markerları...

• Çin: % 70

• ABD: % 41

• Japonya: % 25

• Sirotik evrede + (% 70-90)

• Presirotik evrede +

• Viral yük

• Karaciğer hastalığının ağırlığı

• Genotip C > A, D > B (*)

• HBeAg varlığı

• HDV

• Core promotor mutasyonu

(*) J Hepatol. 2009;50(1):80.

Hepatit B HCC : Viral yük ...HBeAg...

HBV DNA

< 300 c/ml 108 / 100 000 hasta/yıl

> 106 c/ml 1152 / 100 000 hasta/yıl

HBeAg

HBeAg(+) 1169 /100 000 hasta/yıl

HBeAg(-) 334 / 100 000 hasta yıl

JAMA. 2006;295(1):65.

N Engl J Med. 2002;347(3):168.

• IPM[1]

• GAG-HCC risk score[2]

• CUHK clinical scoring system[3]

• REVEAL nomograms[4]

1. Intervirology 2005; 48: 23-28

2. J Hepatol 2009; 50: 80-88

3. J Clin Oncol 2010; 28: 1660-1665

4. J Clin Oncol 2010; 28: 2437-2444

Cancer. 2014; 120(22): 3485–3493.

Hepatit B HCC : Bireysel riskin değerlendirilmesi...

Cancer. 2014; 120(22): 3485–3493

Hepatit C HCC: Risk faktörleri…

• .

Br J Cancer. 2013;109(9):2481-8

Karaciğer sirozu HCC

• ..

World J Gastroenterol 2009; 15(5): 578-582

Siroz nedeni HCC insidensi Chronic hepatitis C % 1-15 Chronic hepatitis B % 1-8 Hemochromatosis % 1-2 PBC % 2 Alcoholic liver disease % 1 OIH % 0.2







Sirotik nodül ↓

Displastik nodül ↓

Neoplastik nodül


• Gen mutasyonları

• Telomerase promoter mutations

• TP53 pathway mutations

• Diğer (BCL-6, CTNNB1..)

• Epigenetik değişiklikler

• Signaling pathways / carcinogenesis






Tedavi ve kalıcı yanıt HCC riskini ortadan kaldırıyor mu? (HCV)

• KVY HCC riskini azaltır ancak ortadan kaldırmaz… Hepatology 2016;64(1): 130-7

DAA Hepatit C hastalarında HCC riskini artırmaz • J Hepatol. 2017 Aug 9. pii: S0168-8278(17)32199-2 • J Hepatol. 2017 Sep 5. pii: S0168-8278(17)32273-0

Tedavi ve kalıcı yanıt HCC riskini ortadan kaldırıyor mu? (HBV)

• KVY HCC riskini azaltır ancak ortadan kaldırmaz…

Higher risk of hepatocellular carcinoma in

chronic hepatitis B vs chronic hepatitis

C after achievement of virologic response.

J Viral Hepat. 2017 Nov;24(11):990-997






Siroz olamadan HCC gelişimi ?

• HCV: Non sirotik hastada HCC görülebilir…

oDig Dis Sci. 2012 Dec;57(12):3265-70

• HBV: Nonsirotik hastada HCC görülebilir…

o J Clin Gastroenterol. 2014 Aug;48(7):644-9.






HCC taraması neden önemli...

• ..

HCC taraması neden önemli...(BCLC sınıflaması)

1. Karaciğer hastalığının ağırlığı

• Child A, Child B, Child C

2. Performans statüsü

• ECOG Performans derecesi : 0-4 (5)

3. Tümörün boyutu

• < 2 cm, ≤ 3 cm, Daha büyük

4. Tümör nodülünün sayısı

• Tek, 3 nodül, multinodüler

BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer

HCC Evreleme sistemleri…

.

HCC taraması neden önemli...

• Stage 0

• Stage A

• Stage B

• Stage C

• Stage D

BCLC evreleme sistemi

Küratif tedaviler 5 yıl sağ kalım % 40-70

TACE 3 yıl sağ kalım % 10-40

Sorafenib Sağ kalım % ?

Semptomatik tedavi 3 ay sağ kalım % 20

Llovet, et al. J Natl Cancer Inst 2008

Hepatosellüler Karsinom: Tarama / Kimlerde yapılmalıdır?

Hastalık / Klinik durum HCC insidensi (%) Tarama etkinlik eşiği (*)

Hepatit B taşıyıcı (K> 50; E>40) 0.4-0.6 0.2

Aile HCC öyküsü olan HBV taşıyıcı 0.3-0.6 0.2

Siroz BsAg (+) 3-8 0.2-1.5

Siroz HCV (+) 3-5 1.5

Stage 4 PBC 3-5 1.5

Siroz / Hemokromatozis (?)>1.5 1.5

Siroz a1AT eksikliği (?)>1.5 1.5

Siroz (Diğer) (?) 1.5

Hepatit B taşıyıcı (K< 50; E<40) < 0.2 1.5

Hepatit C Evre 3 Fibrozis < 0.2 1.5

Non sirotik NAFLD < 1.5 1.5

Management of Hepatocellular Carcinoma: An Update, AASLD Guideline. Hepatology Vol. 53, No. 3, 2011

HCC için tarama bir işe yarıyor mu ?

• 13.475 sitasyon,

• 22 Klinik çalışma... • 2 RCT Tarama (+) / (-)

• 2 RCT Tarma peryodu

• 18 gözlem çalışması

Ann Intern Med. 2014;161:261-269

HCC Taraması nasıl yapılmalıdır ? / Dünya’dan örnekler

….

AFP Görüntüleme Takip aralığı

AASLD + (US) 6 ay

EASL +(US) 6 ay

WGO -/+ +(US) 4-6-12 ay

APASL + +(US) 6 ay

NCCN(1) + + (US) 6-12 ay

ESMO(2) + + (US) 6-12 ay

(1) National Comprehensive Cancer Network (2) European Society for Medical Oncology

1. Kime 2. Hangi yöntemle 3. Hangi sıklıkta

Hepatosellüler Karsinom (Tarama): Kimlerde / Hangi aralıkla

Risk önceliği / Klinik durum Tarama (6 ay) Tarama (12 ay) Bireysel karar

Siroz : HBV / HCV

Siroz: NASH ve Diğer

Kronik B Hepatiti / Kronik C Hepatiti YG:2

İmmun tolerant HBV YG:2

Kronik B Hepatiti / Kronik C Hepatiti YG:1

İnaktif HBsAg taşıyıcı, YG:2

Kalıcı yanıtlı HCV hastası

İnaktif HBsAg taşıyıcı, YG:1 ?

İmmun tolerant HBV, YG:1 ?

YG 1: E < 40, K < 50

YG 2: E > 40, K > 50

RG(-): Risk grubu değil

RG(-): Diabet (-), Obezite (-), Ailede HCC (-)

HHC tarama ve takibi / Görüntüleme yöntemleri

• ..

78 84 86

89 99

89

0

20

40

60

80

100

120

US BT MR *

Sensitivite

Spesifiklik

Ann Intern Med. 2015;162:697-711

HCC Taraması: AFP Cut off / Sensitivite / Spesifiklik

AFP cutoff Sensitivite(%) Spesifiklik(%)

20 mg/L 60 91

100 mg/L 31 99

200 mg/L 22 99

Journal of Hepatology 2001; 34: 570-575

Prevalans % 5 10 20 50

PPV 25 42 61 84

NPV 98 95 90 69

HCC Taraması: AFP HCC dışı AFP artışı

• HALT-C Trial(1):

AFP > 20 ng/mL % 16.6

• Hepatit B / AFP artışı (2)

• AFP > 20 ng/mL % 45.6

1. Journal of Hepatology 2005; 43(3): 434–441 2. Liver 1986;6(3):133–7 3. Am J Gastroenterol 2006;101:524–32

HCC tanılı 1158 hasta(3)

AFP < 20 ng/mL % 46

HCC taramasından sorunlar…

1. Hastadan / Doktordan kaynaklanan problemler..

2. Tarama yöntemlerinden kaynaklanan problemler

3. Sağlık sistemi ile ilgili problemler

Sirotik karaciğerdeki nodülün değerlendirilmesi...

• ..

ACR [Liver Imaging Reporting and Data System (LI-RADS)]

CEUS LI-RADS

• ..

HCC Takibi: Kılavuzlardan günlük uygulamadaki sorunlara..

HCC Takibi: Kılavuzlardan günlük uygulamadaki sorunlara..

Tarama için US dışı seçenekler gerçekçi mi? (OECD)

• .

28

65

82

105 114

0

20

40

60

80

100

120

1000 kişi için MR inceleme / yıl

49 68

80 97

114

0

50

100

150

2008 2009 2010 2011 2012

2008→2012 Türkiye / ABD

Türkiye ABD

• ..

Sonuç…

• HCC sıklığı artmakta olan bir kanser türüdür…

• HCC ile ilişkili hastalıkların tedavisi kanser riskini bütünüyle önlememktedir.

• Küratif tedavi seçenekleri mevcut, ancak çok az hasta için mümkün olabilen bir

kanserdir…

• Kanser taramasında radyolojik incelemelerin standartı mutlaka

değerlendirilmeli ve bu konuda düzenlemeler yapılmalıdır…

Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler Karsinom · Dr.Abdullah Sonsuz Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı 27.10.2017 Kronik Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler

Documents