Karaciğer yağlanması

Karaciğer Yağlanması

Hamed HAJİZADEH

Danışman:Prof. Dr. Birgül KURAL

28.11.2016

Sunu Planı:

2

Karaciğer

Karaciğer Yağlanması

Karaciğer Yağlanması Çeşitleri

Alkol Metabolizması

Alkole Bağlı Karaciğer Yağlanması

Alkolik Olmayan Karaciğer Yağlanması

Gebelikte Akut Karaciğer Yağlanması

Özet

Karaciğer

3

Yapı

* 1.5-2 kg * %60 hepatosit, %30 endotel hücreler ve

%10 kupfer hücreleri ve bağ dokusundan oluşmaktadır.

Yağ AsitleriKeton CisimleriHDLVLDLHDL

Fosfolipidler

Kan Plazma Proteinleri:Albumin, α1, , α 2, β-globülinler, pıhtılaşma faktörleri

Koenzimler:NAD, NADP, FMN

Amino asitler

Ürik asit

Üre

BilirubinİndolSkatolFenol

Benzoik asit

DetoksifikasyonGlisin

Glukoronid

Monosakkaritler

Amino asitler

SafraKolesterol

Safra asitleriBilirubin

Laktat

Kan glukozu

İnce bağırsak

Kalınbağırsak

Lipidler

Fonksiyon

* Metabolizma* Detoksifikasyon* Sentez ve Salgılama* Depo

Karaciğer Yağlanması:

1980: Ludwig →→→ ″Nonalcoholic steatohepatitis (NASH)′′

Karaciğer Yağlanması (hepatosteatoz):

Karaciğer ağırlığının %5’den fazlasının yağ olması.

4

Steato- (Yağlı)

Hepatic (Karaciğer)Steatohepatitis

Karaciğer Yağlanması (Hepatosteatoz-HS) Çeşitleri:

1) Alkolik Karaciğer Yağlanması (Alkolik Hepatosteatoz- AHS)

2) Non Alkolik Karaciğer Yağlanması (NAKY)

3) Gebeliğe Bağlı Akut Karaciğer Yağlanması

5Doç. Dr. Dilek TOPRAK. Hepatosteatoz (Yağlı Karaciğer Hastalığı). turkishfamilyphyscian; 2:2; 50-57.

Alkol Metabolizması

6Samir Zakhari (2013). Alcohol etabolism and Epigenetics Changes. Alcohol Research: 6-17.ADH: alcohol dehydrogenase, ALDH2: aldehyde dehydrogenase 2, CYP2E1: Cytochrome P450 2E1, ROS: Reactive oxygen species

7

NADH/NAD+ oranının artmasıyla; Glukoneojenez baskılanır ve hipoglisemi gelişebilir.

watcut.uwaterloo.ca/webnotes/Metabolism/Gluconeogenesis.html

8

Artmış NADH/NAD+ Oranının Metabolik Sonuçları

Samir Zakhari and Ting-Kai Li (2007). Determinants of Alcohol Use and Abuse: Impact of Quantity and Frequency Patterns on Liver Disease. HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6; 2032-2039.

Molina PE. Alcohol--intoxicating roadblocks and bottlenecks in hepatic protein and lipid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008 Jul;295(1):E1-2. 9

10

Alkolik

Karaciğer

Gelişimindeki

Lipin-1’in Rolü

Lijuan Bi, Zhian Jiang and Junying Zhou (2015). The Role of Lipin-1 in the Pathogenesis of Alcoholic Fatty Liver. Alcohol and Alcoholism Vol. 50, No. 2, 146–151.

AMPK, adenosine monophosphate activated kinase; miR-217, microRNA-217; SIRT1, sirtuin1; SREBP-1, sterol regulatory element binding protein 1; PAP, phosphatidic acid phosphohydrolase; SFRS10, splicing factor, arginine/serine-rich 10; VLDLTAG, very low-density lipoprotein-triacylglyceride; PPARα, peroxisome proliferator-activated receptor α; PGC-1α, peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1α.

Zakhari S. Alcohol metabolism and epigenetics changes. Alcohol Res. 2013;35(1):6-16. 11

Alkol Metabolizması ile Epigenetik Mekanizmalar Arasındaki Etkileşimler

SAM: S-adenosylmethionine, DNMTs: DNA methyltransferases, HMTs: histone methyl transferases, AMPK: AMP-activated protein kinase, HAT: histone acetyl transferase, TCA: tricarboxylic acid cycle.

12

Alkol Metabolizması ve Histon Asetilasyonu

Samir Zakhari (2013). Alcohol etabolism and Epigenetics Changes. Alcohol Research: 6-17.

AceCS1: acetyl-CoA synthetase, HAT: histone acetyltransferase, SIRT1: Sirtuin1

13Varela-Rey M et al. Alcohol, DNA methylation, and cancer. Alcohol Res. 2013;35(1):25-35.

Etanolün Folat, SAM ve Metiyonin Üzerine İnhibitör Etkileri

BHMT: betaine homocysteine methyltransferase; DHF: dihydrofolate; DHFR: dihydrofolate reductase; DNMT: DNA methyltransferase; dTMP: deoxythymidine monophosphate; dUMP: deoxyuridine monophosphate; Hcy: homocysteine; MAT: methionine adenosyl transferase; Met: methionine; MT: methyltransferase; 5-MTHF: 5-methyltetrahydrofolate; 5,10-MTHF: 5,10-methylenetetrahydrofolate; MTHFR: methylenetetrahydrofolate reductase; MTR: methionine synthase; SAH: S-adenosylhomocysteine; SAMe: S-adenosylmethionine; THF: tetrahydrofolate; TS: thymidylate synthase.

Hepatik Uydu Hücreleri Üzerine Etanolün Profibrotik Etkileri

Wang JH, Batey RG, George J. Role of ethanol in the regulation of hepatic stellate cell function. World J Gastroenterol. 2006; 12(43):6926-32. 14

Moghe A et al. Histone modifications and alcohol-induced liver disease: are altered nutrients the missing link? World J Gastroenterol. 2011 May 28;17(20):2465-72. 15

Besin Bozuklukları, Alkol ile Metabolize Olma ve Histon Değişiklikleri Arasındaki İlişki

SAM: S-adenosylmethionine; HAT: Histone acetyltransferase; HDAC: Histone deacetylase

Alkolik Karaciğer Yağlanması

(Alkolik Hepatosteatoz- AHS)

* Günlük 60 g üstünde alkol alımı yağlı karaciğere yol açar.

* Cins: Kadın – Erkek ?!

* Beslenme bozukluğu

* Hepatik demir miktarı artmaktadır.

16

17

Alkolik Karaciğer Yağlanmasi

Alkolik Hepatit

Alkolik Siroz

18

Alkolik Karaciğer Hastalıklarında Fizik Muayene Bulguları

Gökhan KÖKER, Yasin ŞAHİNTÜRK, Ayhan Hilmi ÇEKİN (2015). Alkolik Karaciğer Hastalıkları. güncel gastroenteroloji 19/2; 104-111.

Neuman MG. Cytokines--central factors in alcoholic liver disease. Alcohol Res Health. 2003;27(4):307-16. 19

Non Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAYKH/NAFLD)

1) Nonalkolik Hepatosteatoz (NAHS-Nonalkolik karaciğer yağlanması):

Karaciğerde yağlanma İltihabi infiltrasyon

2) Nonalkolik Steatohepatit (NASH):

Karaciğerde yağlanma Hepatositlerde balonlaşma İltihabi infiltrasyon Mallory cisimcikleri Megamitokondria Fibrozis

20

Non Alkolik Yağlı Karaciğer Patogenezi

* Obezite

* İnsülin Direnci

* Metabolik Sendrom

* İki Vuruş Hipotezi

* Çoklu Vuruş Hipotezi

21Prof. Dr. Abdullah Sonsuz (2007). Nonalkolik Karaciğer Yağlanması. TÜRKİYEDE SIK KARŞILAŞILAN HASTALIKLAR II. Sempozyum Dizisi No:58; 91-98.

22Liang Xu, Hironori Kitade, Yinhua Ni and Tsuguhito Ota (2015). Roles of Chemokines and Chemokine Receptors in Obesity-Associated Insulin Resistance and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Biomolecules 5(3), 1563-1579.

NAYKH’nın Başlatıcı Faktörler ve Mekanizmaları

NAYKH ve İnsülin Direnci

23

Hormona duyarlı lipoprotein lipaz Mitokondriyal β oksidasyon Trigliseridlerin esterleşmesi

VLDL CYP2E1 ekspresyonu

Leon A. Adams, Paul Angulo, Keith D. Lindor (2005). Nonalcoholic fatty liver disease. CMAJ 172 no. 7 899-905

Yki-Järvinen H. Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a consequence of metabolic syndrome. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(11):901-10. 24

NAYKH ve Metabolik Sendrom ile İlişkisi

alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), gammaglutamyltransferase (GGT), C-reactive protein (CRP), fibroblast growth factor 21 (FGF21), coagulation factors, FVII–IX, FXI–XII.

Leong PK, Ko KM. Schisandrin B: A Double-Edged Sword in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:6171658. Epub 2016 Oct 26. 25

NAYK’inPatogenezi

SREBP1: sterol regulatory element-binding protein-1; ACC: acetyl-CoA carboxylase; FAS: fatty acid synthase; ATGL: adipose triglyceride lipase; HSL: hormone-sensitive lipase; GI tract: gastrointestinal tract; TNF- : 𝛼tumor necrosis factor- 𝛼; IL-6: interleukin-6; ROS: reactive oxygen species; ER: endoplasmic reticulum; PDGF: platelet-derived growth factor; TGF- : transforming growth factor- ; ECM: extracellular matrix.𝛽 𝛽

Olav A Gressner et al (2007). Evolving concepts of liver fibrogenesis provide new diagnostic and therapeutic options. Comparative Hepatology, 6:7; 1-13.

Fibroza Gidiş

26

He Z, Hu C, Jia W. miRNAs in non-alcoholic fatty liver disease. Front Med. 2016 Sep 28. 27

NAYKH Patogenezinde Yer Alan miRNA'lar

Non Alkolik Yağlı Karaciğer Heterogeniti

Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (PNPLA3)

(Adiponutrin)

I148M’yi kodlayan rs738409 alleli KC’de yağ oranını artırmakla hepatik

inflamasyon, fibroz, siroz ve hepatosellüler karsinoma riskini arttırır.

(dünya çapındaki sıklığı %30-%50).

Transmembrane 6 superfamily member 2 gene (TM6SF2)

Bir başka ve daha az yaygın olan polimorfizm (%15 sıklıkla), E167K varyantı

NAYK hastalığına duyarlılık kazandırır.

’’TM6SF2 NAYK’’ olan kişilerde NASH riski , insüline direnç , dolaşımdaki

trigliseritleri normaldır.

TM6SF2’nin hepatik knockdown’ı VLDL salınımını düşürmektedir.

Hannele Yki-Järvinen (2015). Nutritional Modulation of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Insulin Resistance. Nutrients 7, 9127–9138. 28

S.A. Townsend and Philip N. Newsome (2016). Non- alcoholic fatty liver disease in 2016. British Medical Bulletin, 119:143–156. 29

NAYKH’da bu LPS’lerin temizlenmesinin bozulmasına inanılır ve kademeli

olarak bakterilerin aşırı çoğalmasına neden olup, bağırsak geçirgenliği,

enflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin uyarılması arttırılır ki bu da

hepatik hasar ve fibroz ile sonuçlanır.

Son zamanlarda, bağırsak florası NAYKH’da steatohepatit ve fibrozun

gelişiminde potansiyel bir role sahip olduğu gösterilmiştir.

Gram-negatif bağırsak mikroflorasından gelen lipopolisakkaridler

bağırsak kılcal damarlar tarafından emilir ve portal sisteme girer,

hepatositler üzerinde toll-like reseptörler (TLR), Kupffer hücreler ve

hepatik uydu hücrelerini aktive eder ve pro-enflamatuar etkisini uygular.

NAYK Hastalığına Neden Olan Diğer Etkenler

30

NAYKH'nın Histolojik Özellikleri

Elizabeth M. Brunt et al (2015). Nonalcoholic fatty liver disease. NATURE REVIEWS. 15080-(1) 1-22.

a) Steatoz

b) Steatoz, lobuler ve portal inflamasyon ve balonlaşma

c) Fibroz ve köprüleşme

d) NASH ile birlikte siroz

e) Hepatosellüler karsinoma

31

Gebeliğin Akut Yağli Karaciğeri

İlk olarak Stander ve Cadden tarafından 1934 yılında akut sarı atrofik

karaciğer olarak tanımlanan gebeliğin akut yağlı karaciğeri (GAYK)

obstetrik acillerdendir.

- Gebeliğin 2. yarısında görülen hepatositlerin mikroveziküler

yağlanması olarak tarif edilir.

- GAYK mitokondriyal β oksidasyon bozukluğundan

kaynaklanmaktadır.

- İç mitokondri membranı üzerinde yer alan mitokondri enzim

kompleksinin bir parçası olan uzun zincirli 3-hidroksi açil koenzim A

dehidrogenaz (LCHAD) enzim eksikliği bir ya da her iki allelde

G1528C ve E474Q mutasyonları sonucu ortaya çıkar.

32Woo-Suk Han et al (2012). Acute fatty liver of pregnancy with fetal microvesicular hepatic steatosis. Korean J Obstet Gynecol. 55(9):649-654.

33Sonay GÜVEN, Cansel TÜRKAY (2011). Gebelik ve Karaciğer Hastalıkları. güncel gastroenteroloji 1 5 / 2; 107-113.

DIC: Disseminated Intravascular Coagulation

34

Karaciğer Yağlanması Tanısında Yararlı Olan Biyobelirteçler

Karaciğer fonksiyon testleri ALT, AST, ALP, GGT, ferritin

Adipokinler Adiponektin, leptin, resistin, visfatin, PPAR

Sitokinler TNF-α, IL-6, IL-8, fibroblast büyüme faktörü 21, Tol-like reseptör 4 kompleks, CRP, NF-кB

Oksidatif stres Lipid, DNA ve protein oksidasyon belirteçleri, Nitrozatif stres biyobelirteçleri ve antioksidanlar

FibrozisAST/ALT oranı, APRI, PGA indeks, Fibroindeks, Fibrometer, FibroTest, FIB-4 indeks, hepaskor, prokollajen tip I C-terminal peptid, prokollajen tip III N-terminal peptid

Matriks birikimi Tip I ve IV kollajenler, laminin, hiyaluronik asit, YKL-40

Matriks yıkımı MMP-2, MMP-9

Diğer TGF-β, Hepatosit apoptoz belirteci sitokeratin-18

 Prof. Dr. Dildar Konukoğlu (2016). Sorularla Konu Anlatımlı Tıbbi Biyokimya. Nobel Tip Kitabevi

NASH Biyobelirteçleri

Sitokeratin-18 (CK-18)

%78 hassasiyet ve %87 duyarlılıkla bazı örnek çalışmalarda NASH

taranması için potansiyelini sergilemektedir.

35Hyunwoo Oh et al (2016). Non-alcoholic fatty liver diseases: update on the challenge of diagnosis and treatment. Clin Mol Hepatol. 22(3): 327–335.

Özet Karaciğer Yağlanması

Gebeliğe Bağlı Akut Karaciğer

Yağlanması

Alkolik Karaciğer

Yağlanması

Non Alkolik Karaciğer

Yağlanması

Günlük 60 g alkolNADH/NAD+ Lipogenez Oksidatif Stres ROS AMPK ↓Protein ve DNA sentezi ↓Glutatyon ↓Lakto asidoz

Obezite, İnsülin direnci ve Metabolik sendromTG ve VLDL metabolizmasıMitokondriyal β oksidasyon ↓Adipoz doku Kemokin Adiponektin ↓Aktifleşmiş kupfer hücreleri Adiponutrin ve TM6SF2

LCHAD enzim eksikliği3. TrimesterFetüs KC.’nde yağ birikimiMaternal metabolik stresÇevresel stresYağlı beslenme

Yağlı Karaciğer

39Elmar Aigner et al (2008). Pathways underlying iron accumulation in human nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr 2008;87:1374–83.

40

41

42Elmar Aigner, Günter Weiss, Christian Datz (2015). Dysregulation of iron and copper homeostasis in nonalcoholic fatty liver. World J Hepatol; 7(2): 177-188.

43Christian Riehle, E. Dale Abel. Insulin Signaling and Heart Failure. Circ Res. 2016;118:1151-1169.

44