UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRESFACULTAD DE MEDICINA HOSPITAL DE CLÍNICAS “JOSÉ DE SAN MARTÍN”
Unidad de Trasplante de Médula OseaClase Leucemias crónicas
Dr. HéctorLongoni
Enfermedades Hematológicas Malignas
Leucemias Linfoides Agudas
Linfoides
Desordenes Linfoides Crónicos
Leucemias Mieloides Agudas
Mieloides
Desordenes Mieloideos Crónicos
DESORDENES MIELOIDES CRONICOS
• Síndromes Mielodisplásicos
• Enfermedades Mieloproliferativas/Mielodisplásicas
• Síndromes Mieloproliferativos Crónicos
Síndromes Mieloproliferativos Crónicos
• Leucemia Mieloide Crónica• Policitemia Vera• Mielofibrosis con Metaplasia
Mieloide• Trombocitemia Esencial• Enf. Mieloproliferativa Crónica, no
Clasificable
Leucemia Mieloide Crónica
Leucemia Mieloide CrónicaIntroducción
• Enf clonal de las células progenitoras hematopoyéticas Compromete líneas -Mieloide -Monocítica
-Megacaricítica -Eritroide -Linfoide
• Representa el 15% de todas las leucemias del adulto
• Incidencia de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes por año
• Edad al diag de 45 a 55 años, pero puede observarse a culquier edad, inclusive en niños
• El unico agente ambiental asociado con LMC es la exposición a excesiva radiación ionizante
• 66 casos por 100.000 hab por año en Japon entre 1950-55
Leucemia Mieloide CrónicaCitogenética
• Cromosoma Filadelfia
• Acortamiento del brazo largo del cromosoma 22 (22q-)
• Es el producto de la translocación t(9;22)(q34;q11)
• Esta traslocación origina dos nuevos genes: el BCR/ABL sobre el cromosoma 22 y su recíproco ABL/BCR sobre el cromosoma 9
• La proteina de fusión BCR/ABL tiene actividad de tirosina quinasa, responsable de la leucemogénesis
• Según el sitio de ruptura en el gen BCR se obtienen proteinas quiméricas de 190, 210 y 230 Kd
LMC Clínica y Diagnóstico
Fase CrónicaFase Crónica
Fase AceleradaFase Acelerada
Crisis BlásticaCrisis Blástica
LMC Clínica y DiagnósticoFase Crónica
ClínicaClínica:: Fatiga, anorexia, perdida de peso, plenitud Fatiga, anorexia, perdida de peso, plenitud gastrica, esplenomegalia, hepatomegalia.gastrica, esplenomegalia, hepatomegalia.
Sangre periféricaSangre periférica: : leucocitosis neutrofílica (>25.000), leucocitosis neutrofílica (>25.000), con predominio de mielocítos y neutrofilos maduros. con predominio de mielocítos y neutrofilos maduros. Blastos 1% a 3%, eosinofilia, basofilia, trombocitosis Blastos 1% a 3%, eosinofilia, basofilia, trombocitosis (> 500.000), FAL (> 500.000), FAL , hiperuricemia, B12 sérica y LDH , hiperuricemia, B12 sérica y LDH elevadas.elevadas.
MOMO:: hipercelularidad, disminución de tejido adiposo, hipercelularidad, disminución de tejido adiposo, aumento de la relación M/E (10-30/1), escasos blastos, aumento de la relación M/E (10-30/1), escasos blastos, predominio de mielocitos y metamielocitos.predominio de mielocitos y metamielocitos. Blastos + PM < 10% celularidad total. Leve aumento de Blastos + PM < 10% celularidad total. Leve aumento de fibras de reticulina .fibras de reticulina .
LMC Clínica y DiagnósticoFase Acelerada
• Fiebre, dolores óseos, sudores nocturnos
• Esplenomegalia progresiva resistente a la quimioterapia
• Aumento del score FAL
• Anemia, trombocitopenia (<100.000) y leucocitosis resistentes a la quimioterapia.
• Trombocitosis inexplicable. Basofilia >20%
• Blastos en S/P o MO entre 10% a 20%
• Blastos + promielocitos en MO > 30%
• Anomalías citogenéticas adicionales
LMC Clínica y DiagnósticoCrisis Blástica
Se define por la presencia de >30% de blastos en S/P o MO
Medulares
Pueden ser:
Esplenica Extramedulares
Ganglionar
50% Mieloides 25% Linfoides
LMC Tratamiento
• De las complicaciones
• Específico
LMC TratamientoDe las complicaciones
• Hiperleucocitosis: > 100.000
Leucoferesis
Hidroxiurea
( la mortalidad por leucostasis y los eventos cerebrovasculares)
• Esplenomegalia masiva.
Esplenectomia (en caso de malestar físico)
Tratamiento Objetivos
• 1- Controlar las manifestaciones hematológicas de la enfermedad.
• 2- Prevenir la progresión de la enfermedad a una crisis blastica, y por lo tanto prolongar la sobrevida. (la supresión del clon ph+ debe ser el objetivo de toda estrategia terapéutica)
LMC TratamientoEspecífico
• Busulfan
• Hidroxiurea
• INF-. 3 MU 3 veces por semana 5 MU/m2 diarios
• INF-/Ara C
• Imatinib (Glivec) 400-600 mg/día
• Trasplante Autólogo de Médula Osea
• Trasplante Alogeneico de Médula Osea
Criterios de Respuesta al Tratamiento
• Respueta Hematológica Completa:
Normalización completa de los recuentos periféricos. (Bcos <10.000; Plaq. < 450.000)
No células inmaduras en sangre periférica.
Ausencia de todos los sintomas y signos de la enfermedad, incluyendo la esplenomegalia
Criterios de respuesta al Tratamineto
• Respuesta Citogenética Completa:Cromosoma Ph ausente en todas las metafases
• Respuesta Citogenética Parcial:Cromosoma Ph en 1% a 34% de las metafases
• Respuesta Citogenética Menor:Cromosoma Ph en 35% al 90% de las metafases
La respuesta citogenética mayor incluye a la respuesta completa y a la parcial (Ph < 35%)
Criterios de respuesta al Tratamineto
Biológica o Molecular
Completa:
sin evidencias de transcripciones Bcr-Abl
Parcial:
con evidencias de enfermedad residual
Respuesta Molecular Mayor (RMM): reducción > 3 log en Bcr/Abl mRNA
LMC Tratamiento
• Busulfan• Hidroxiurea
Pueden inducir respuesta hematológica en el 70% de los pacientes.
Pero niguno induce respuesta citogenética.( supresión del clon con cromosoma Ph+)
Hidroxiurea tiene con respecto al Busulfan
> duración de la Fase Crónica 47 vs 37 meses
> sobrevida global 58 vs 45 meses
Menor toxicidad.
LMC Tratamiento
INF-ARespuesta Hematológica Completa:
70% - 80% de los pacientes
Respuesta Citogenética: 50% – 60%
Mayor: 30%- 40%
Completa: 20% - 25%
Los pacientes que logran una respuesta citogenética mayor tendrian una ventaja significativa en la sobrevida con 80% a 90% de los pacientes con vida a los 6 y 7 años
LMC Tratamiento
INF-A + Cytarabina
• INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina intermitente (20 mg/m2 día por 10 días mensualmente).
> RHC a los 6 meses 66% vs 50%
> RCG a los 12 meses:
Total 61% vs 50%
Mayor 38% vs 26%
> Sobrevida a 5 años: 70% vs 60%
LMC Tratamiento
INF-A + Cytarabina
• INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina diarias (10 mg/día).
> Respuesta Citogenética:
Total 74%
Mayor 50%
Asociado a menos complicaciones gastrointestinales
( mucositis, diarreas) y menos interrupciones por mielosupresión.
Protein Kinasas como blancos terapeuticos
Las protein kinasas son enzimas que transfieren fosfatos del Adenosin Trifosfato (ATP) a aminoácidos específicos de proteinas sustratos.
La fosforilación de estas proteinas lleva a la activación de caminos de señalización/transducción, los cuales tienen un rol crítico en una variedad de procesos biológicos, incluidos el crecimiento, la diferenciación y la muerte celular.
Varias protein kinasas estan desrreguladas o sobreexpresadas en neoplasias de humanos siendo un blanco atractivo para una inhibición farmacológica selectiva.
La mas extensamente estudiada es la tirosin kinasa BCR/ABL de la LMC
BCR/ABLSobre-expresión del RAS lleva a alteraciones en
señales de transducción en las stem cells provocando mitosis anormales y expanción neoplásica.
Reduce la adhesión celular al estroma,alterando señales de membrana mediadas por moléculas de citoadhesión, lo que permite que los progenitores mieloides se mantengan mas tiempo en fase de proliferación antes de ir a la diferenciación.
Disminuye la respuesta celular al estímulo apoptótico, proveyéndole mayor sobrevida al clon leucémico
LMC Tratamiento
Imatinib (STI571)Es un inhibidor potente de la ABL Tirosin KinasaLa proteina BCR-ABL es el blanco ideal para el Imatinib, yaque esta mutación esta presente en casi todos los pacientescon LMC y su actividad de tirosín kinasa es esencial en lahabilidad de inducir leucemia.
El Imatinib especificamente inhibe o mata a las lineasmieloides en proliferación que contienen BCR-Abl, pero esminimamente peligroso para las células normales.
LMC Tratamiento
Imatinib (Glivec)
Estudio randomizado 1106 pacientes (553 imatinib y 553 INF-A + dosis bajas Ara-C). A 18 meses
RCG Mayor: 87,1% vs 34,7%
RCG Completa: 76,2% vs 14,5%
Sobrevida libre de progresión a fase acelerada o crisis blástica
96,7% vs 91,5%
Resistencia Primaria
National Comprehensive Cancer Network
Falla en Lograr:
Respuesta Hematológica Completa: a los 3 meses
Respuesta Citogenética: a los 6 meses
Respuesta Citogenética Parcial: a los 12 meses
Respuesta Citogenética Completa: a los 18 meses
Imatinib mesilato
Inhibidor de la proteína tirosina-kinasa
Resp.Hematológica Completa: 95,3%
RC Mayor 85,2%
Citogenética Completa 73,8%
Citogenética Parcial 11,4%
Mecanismos de ResistenciaDependientes del Bcr/Abl:
Se provocan puntos de mutación en el dominio Abl de la proteina de fusión Bcr/Abl. Se documentaron mas de 90 puntos de resistencia en 4 regiones principales:
ATP-binding loop (P-loop)
Contact site (T315 y F317)
SH2 binding site
A-loop
Independientes del Bcr/Abl: Src family kinasas (SFKs) regulan la proliferación y sobrevida celular por un patron de señales independiente del Bcr/Abl
Opciones terapeuticas ante la falla del Imatinib
Altas dosis de Imatinib: 800 mg/día. ( en casos de amplificación o sobreexpresión del Bcr/Abl)
Dasatinib: es un potente inhibidor dual de kinasas Bcr-Abl/Src. No actua sobre la mutación T315I
Nilotinib: es efectivo contra las mutaciones Abl kinasas exepto la T315I.
LMC Tratamiento
Trasplante Autólogo de Médula OseaFundamento: algunos investigadores demostraron la
coexistencia de precursores hematopoyéticos normales con Ph+ en la MO y Sp de pacientes con LMC.
Criopreservación con purga in vitro o in vivo.
Criopreservación en fase crónica para reinfundir en aceleración.
LMCRol del Trasplante de Precursores
Hematopoyéticos
• El Trasplante Alogénico de Médula Osea seria el tratamiento de elección en pacientes menores de 40 años, que tengan un donante histoidéntico relacionado.
• Estos resultados estan determinados por varios factores:
Edad del paciente
Intervalo del diag al trasplante
Grado de hitocompatibilidad
Fase de la enfermedad
IBMTR LMC Fase Crónica
Probabilidad de sobrevida a los 3 añosDonante hermano HLA identico
69±2% trasplante antes del año
57±3% trasplante después del año
Donante no relacionado (alta incidencia de GVHD y MRT)
54±5% trasplante antes del año
46±3% trasplante después del año
CLASIFICACION OMS , NEOPLASIAS LINFOIDES
• Neoplasia Células B• I. Neoplasia de precursores de células B:
- Linfoma/ Leucemia Linfoblástico de precursores B
• II. Neoplasia de células B periféricas (maduras).
- LLC B/ linfoma linfocítico de células pequeñas
- Leucemia Prolinfocitica- Linfoma linfoplasmocitico- Linfoma de la zona marginal esplénica.
(con o sin linfocitos vellosos )- Leucemia de Células Vellosas- Plasmocitoma/Mieloma de células
plasmáticas- Linfoma células B Zona Marginal
Extranodal (Linfoma de MALT) - Linfoma células B Zona Marginal Nodal
(con o sin células B monocitoides)- Linfoma Folicular- Linfoma de células del Manto- Linfoma Difuso de Celulas Grandes B
- Primario Mediastinal- Primario Intravascular- Primario de efusión o de
cavidades- Rico en células T e
Histiocitos– Linfoma Burkitt/ tipo Burkitt
Neoplasias Células T y NK
I. Neoplasias de Precursores T
- Linfoma/ Leucemia Linfoblástico de precursores T
II. Neoplasias de células T y NK periféricas (maduras)
- Leucemia prolinfocítica T
- Leucemia linfocítica de células T granulares
- Leucemia agresiva de células NK
- Linfoma/ leucemia T del Adulto (HTLVI +)
- Linfoma de células T/NK extranodal, de tipo nasal
- Linfoma de células T asociado a enteropatía
- Linfoma T gamma-delta Hepatoesplénico
- Linfoma de células T subcutáneo tipo paniculítis
- Micosis Fungoides/Sezary
- Linfoma anaplástico de células grandes, T/Nulas CD 30 +,
primario cutáneo
- Linfoma T Periférico no especificado
- Linfoma Angioinmunoblástico de células T
- Linfoma anaplástico de células grandes,
T/Nulas CD 30 +,primario sistémico
Leucemias Crónicas Linfoides
• Linaje B• Leucemia Linfática Crónica (LLC)• Leucémia Prolinfocítica B (LPL-B)• Leucemia de células Vellosas (LCV)
• Linaje T• Leucemia Prolinfocítica T (LPL-T)• Leucemia Linfocítica de Células T Granulares• Leucemia Agresiva de Células NK• Leucemia/linfoma T del Adulto HTLV1+
LLC Introducción
• Es una neoplasia hematológica que se caracteriza por la proliferación y acumulación de linfocitos bastante maduros en: – Sangre periférica– Médula ósea– Ganglios Linfáticos– Bazo– Higado– Otros organos
LLC Introducción
• La LLC es frecuentemente descripta como una enfermedad indolente pero no es asi para al menos el 50% de los pacientes.
• Las curvas de sobrevida muestran que muchos pacientes mueren temprano, y la falta de plateau, que la enfermedad usualmente no se cura.
• La sobrevida promedio es de 6 años.
LLC Sintomas de Presentación
• Linfadenopatias (87%)• Esplenomegalia (54%)• Hepatomegalia (14%)• Anemia Hemolítica Coombs + (10%)• Hipogammaglobulinemia (10%)• Hipergammaglobulinemia o aun
gammopatia monoclonal (15%)
LLC Diagnóstico
• Linfocitosis en S/P:> 5.000 (NCIWG)> 10.000 (IWCLL)
• Duración de la linfocitosis > 2 meses• MO infiltración > 30% linfocitos de aspecto
maduro.• Inmunomarcación: 95% de los casos B
CD 5+; CD 19+; CD 23+; CD 22 debil; CD 20 debil; SmIg debil; FMC7 neg
Factores Pronósticos
Edad ?
Pacientes añosos tienen peor pronóstico que los jóvenes
Cuando se excluyen las causas de muerte no relacionadas a LLC, los pacientes jovenes (< 50 años) no tienen mejor sobrevida que los viejos.
La sobrevida media de los menores de 50 años, que corresponden al 5-7% de los pacientes, es al menos 20 años mas corta que en los grupos control.
Sexo
Las mujeres tienen mejor pronóstico que los hombres
Factores Pronósticos Estadificación Clínica, Binet
Estadio Clínica Sobrevida
A < de 3 areas linfáticas >10 años
B ≥ de 3 ares linfáticas 5 años
C Hb < 10 y/o Plaq. < 100.000 2 años
Factores Pronósticos Estadificación Clínica, Rai
Clínica y Laboratorio Sobrevida Riesgo
0 Solo linfocitosis SP y MO >10 años Bajo
I Linfocitosis + Adenop 8 años Intermedio
II Linfo. + esplenomegalia y/o Hepatomegalia
6 años Intermedio
III Linfo.+ anemia (Hb<11) 2 años Alto
IV Linfo.+ trombocitosis (Plaq.<100.000
2 años Alto
Factores Pronósticos
• Tiempo de duplicación linfocitaria
< 12 meses vs > 12 meses
• Patrón de infiltración en Médula Osea:
Infitración difusa: peor pronóstico
Infiltración No difusa (nodular, intersticial o mixto) mejor pronóstico
• La estadificación clínica no permite predecir si va haber y que tan rápida será la progresión de la enfermedad en un paciente diagnosticado en estadio temprano.
• Dado que 80% se diagnostica en estadios tempranos de la enfermedad, hay una necesidad en identificar marcadores que ayuden a redefinir estos individuos.
LLCNuevos Factores Pronósticos
• IgVH Genes Mutation: Mutación de los genes de los segmentos variable de
las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.
• Citogenéticos por FISH
• CD38
• Zap-70
IgVH Gene Mutations
• Sobrevida media
(desde el diagnóstico de LLC)
Grupo Mutado 20 + años
Grupo sin mutar 9 años
La Mutación IgVH no esta disponible a la clínica, esta aún en el area de investigación.
Pronóstico en LLC y expresión de CD38
• CD 38 no expresado Sobrevida 20 + años
• CD 38 expresado Sobrevida 10 años
Pronóstico en LLC y expresión de ZAP-70
ZAP-70 es una tyrosin-fosfoproteina de 70 kDa
ZAP-70 Positivo:Se correlaciona fuertemente con IgVH no mutada
(CD 38 positivo)
ZAP- 70 Negativo:Se correlaciona fuertemente con la mutación de la
IgVH (CD 38 negativo)
Citogenético por FISH
• Tiempo medio de sobrevida en LLC por FISH
Cariotipo Sobrevida (meses)
13 q- 36% 133
12+ 14% 114
Normal 18% 111
11 q- 17% 79
17 p- 7% 32
LLC Factores de Alto Riesgo
• 1. Expresión CD38+ > 30% linfocitos
• 2. Expresión ZAP 70 en > 30% de linfocitos
• 3. No mutación de IgVH gene
• 4. Anormalidades citogenéticas de alto riesgo
(11q- ; 17p-)
• 5. Rai estadio 3 o 4. Binet estadio C
• 6. Tiempo de duplicación linfocitaria < 12 meses
• 7. Beta-2 microglobulina elevada
• 8. Timidin Kinasa sérica elevada
• 9. Transformación a células grandes (Sind. Richter)
LLC Tratamiento
Quien debe comenzar con tratamientoLos que tengan sintomas “B”
-Perdida de peso, decaimiento
-Sudoración nocturna
-Organomegalia progresiva
-Anemia, Trombocitopenia
- AHAI o PTI que no responda a esteroides
LLC Tratamiento
• Clorambucilo• Fludarabine• Fludarabine + Ciclofosfamida• Fludarabine + Ciclofosfamida + Rituximab• Alemtuzumab (Campath.1) anti CD52• Trasplante Autólogo de Médula Osea• Trasplante Alogeneico de Médula Osea
Leucemia de Células Vellosas
• Esplenomegalia• Ausencia de Adenomegalias• Pancitopenias Variables con Monocitosis• Presencia de Células Vellosas Típicas en Mo y SP• Fosfatasa Acido Tartrato Resistente +• FMC7 +; CD 22 +; CD 25 + (anti-Tac)• CD 5-; CD 21-; CD 23-. • 2 % de todas las Leucemias del Adulto
Leucemia de Células VellosasTratamiento
• Analogos de puninas:
Cladribine
Pentostatin
• Interferon (INF alpha)
• Rituximab
• Esplenectomia