Alkaloidok
AlkaloidokAz alkaloidok növényekből nyerhető, összetett gyűrűs szerkezeteket tartalmazó,nitrogéntartalmú szerves vegyületek, amelyek jelentős élettani hatással bírnak. Anapjainkban ismert alkaloidok száma mintegy 7000. Az alkaloidok egy része igen erősméreg, kis mennyiségek bevétele is halálhoz vezethet. A gyógyászatban jelentős szerepetkapnak, megfelelő adagokban történő alkalmazásukkal számos betegség sikeresenkezelhető. Az alkaloidok közé tartozik az atropin, a szkopolamin, a mák-alkaloidok(papaverin, kodein, morfin), a köszvényellenes hatású kolhicin, az anyarozs-alkaloidok(ergometrin, ergotamin, ergotoxin csoport), az agyi vérkeringés fokozó vinkamin, atonizáló sztrichnin, az antimaláriás hatású kinin, a szívritmus-zavarok kezelésébenkiemelkedő jelentőséggel bíró kinidin, de ide sorolhatjuk az élvezeti cikkekben találhatónikotint és koffeint.
Az alkaloidok másodlagos anyagcseretermékek, tehát olyan folyamatok révén keletkezneka növényekben, amelyek nem alapvetően fontosak a növények fennmaradásaszempontjából. Az alkaloidok valószínűleg a rovarok és egyéb állatok elleni védekezésbenjátszanak szerepet.
AlkaloidokAzokat a nitrogéntartalmú növényi bázisokat, amelyek pontosan körülírt fiziológiás hatássalbírnak alkaloidoknak nevezzük. Az alkaloidok különböző vegyületcsaládokba tartozhatnak,mivel nincs egységes szerkezetük. Csoportosításuk történhet szerkezet, biológiai hatás ésbioszintézisük alapján.
Alkaloidok
Valódi alkaloidok Pszeudo alkaloidokProto alkaloidok
Aminosavakból képződnek
N-heterociklusttartalmaznak
N-heterociklust nemtartalmaznak
N-heterociklusttartalmaznak
A pszeudo alkaloidok bioszintézise történhet terpenoidokból vagy purinból.Egy növényben általában több alkaloid is előfordulhat, melyek alapvázának szerkezeteszükségszerűen hasonló. A legnagyobb mennyiségben jelenlévő alkaloidokat főalkaloidoknak, míg a kisebb mennyiségben jelenlévőket mellék alkaloidoknak nevezzük.
3
Nemaminosavakból
képződnek
Pszeudo alkaloid
Proto alkaloid
Valódi alkaloid
4
koffein
Az őszi kikerics magjából nyert alkaloid, heveny
köszvényrohamok kezelésére szolgál.
A dél-amerikai kokacserje leveleiből nyert alkaloid, helyi
érzéstelenítő gyógyszer és pszichoaktív szer.
A kávé (1-1,5%), tea (2-5%) és kóladió (kb. 1,5%) alkaloidja. Kis mennyiségben a kakaóbab is tartalmazza. A gyógyászatban alkoholmérgezés és kimerültség kezelésére, élénkítőszerként, valamint fájdalomcsillapító és megfázás elleni gyógyszerek gyártásához használják
5
Heterociklusos vegyületek
Csoportosításuk történhet a gyűrű tagszáma, a heteroatomok minősége és száma szerint. Lehetnek telítettlenek, részlegesen vagy teljesen telítettek.
Gyűrűtagszám szerint: O O O O O
Heteroatom minősége szerint:O NH S
Heteroatom száma szerint:O
NO
N
N
S
N
A molekula telítettségi foka
szerint:
O O O
Elnevezésükre triviális nevek mellett a Hantzsch–Widman nevezéktant használjuk, melyutal a molekula gyűrűtagszámára, a heteroatom minőségére, számára, helyzetére és agyűrű telítettségi fokára is.
6
Hantzsch–Widman nevezéktan
Az alapnevet a heteroatom(ok) nevéből származó előtag(ok)ból és a gyűrűtagszámárautaló szótövekből képezzük. A heteroatomok felsorolása megadott sorrendben történik,szükség esetén a név előtti helyzetszámokkal. A monociklusos vegyületek esetében agyűrűt a legmagasabb rangú heteroatomtól (OSN) indulva számozzuk úgy, hogy aheteroatomok a lehető legkisebb helyzetszámot kapják.
O oxigén oxa-
S kén tia-
N nitrogén aza-
Gyűrűméret Telítetlen Telített Gyűrűméret Telítetlen Telített
3 -irén -irán 7 -epin -epán
4 -et -etán 8 -ocin -okán
5 -ol -olán 9 -onin -onán
6 -in -án 10 -ecin -ekán
A 3, 4, 7, 8, 9 és 10 tagú gyűrűk végződésének szótövét a megfelelő sokszorozó tagokbólképezzük: ir-t a tri-ből, et-et a tetrá-ból, ep-et a heptá-ból, ok (oc)-ot az oktá-ból, on-t anoná-ból, ek (ec)-et a deká-ból; ezekhez telítetlen gyűrűk esetén az in (a 3 tagú gyűrűkesetén az én), telített gyűrűk esetén az án utótagot kapcsoljuk.
7
Háromtagú heterociklusos vegyületek
A háromtagú, egy heteroatomot tartalmazó telítetlen vegyületek - oxirén, az 1H- és 2H-azirinés a tiirén – rendkívül instabil vegyületek.
3 2
1
32
1
3 2
1
3 2
1
tiirén2H-azirin1-azirin
1H-azirin2-azirin
oxirén
SN
H
N
H
O
A háromtagú, egy heteroatomos telített rendszerek három alapvegyülete az oxirán, az aziridinés a tiirán.
tiiránetilén-szulfid
tiaciklopropán
aziridinetilén-imin
azaciklopropán
33 22
1
1
3 2
1
oxiránetilén-oxid
oxaciklopropán
SO
NH
Ismeretesek két heteroatomos telített heterociklusok is, így a dioxirán, az oxaziridin) és adiaziridin származékai.
diaziridin oxaziridindioxirán
33
2
2
11
3
2
1
NH
O
O
O
NH
NH
8
Négytagú heterociklusos vegyületek
Általában a telítetlen alapvegyületek fokozott bomlékonyságuk miatt nem vagy csakkülönleges körülmények között állíthatók elő. Bizonyos származékaik viszont létképes, stabilisvegyületek.
azet2-azetin1-azetin tiet(én) oxet(én)
4 3
2
1
SNHNNO
A négytagú egy heteroatomos telített heterociklusok három alapvegyülete az oxetán(trimetilén-oxid), az azetidin (trimetilén-imin) és a tietán (trimetilén-szulfid). Mindháromvegyület a síkalkattól eltérő konformerek különböző arányú elegyeként létezik.
Y = O, NH, S
Y Y
44
2
33
2
11
43
2
1
tietántrimetilén-szulfid
tiaciklobután
azetidintrimetilén-iminazaciklobután
oxetántrimetilén-oxidoxaciklobután
HN SO
9
Öttagú, egy heteroatomot tartalmazó vegyületek
Az öttagú, egy heteroaromás vegyületek közül a legjelentősebb a pirrol, a furán a tiofén és evegyületek gyakorlati szempontból legfontosabb származékai a tetrahidrofurán, a pirrolidin,a tetrahidrotiofén, valamint benzokondenzáltjaik sorában a dibenzofurán, az indol és akarbazol.
tetrahidropirrol(pirrolidin)
tetrahidrotiofén(tiolán)
tetrahidro-furán
SO
tiofénpirrolfurán
H
HN
SN5
4 3
2
1O
indol
HN 9
87
6
5 4
3
2
198
7
6 5 4
3
2
1
benzo[b]indol(karbazol)
dibenzofurán
HN
O
1
2
34
5 5
4 3
2
1
1
2
34
5
1
2
3
4
5
6
7
10
A furán, pirrol és tiofén szerkezete és előállítása
21
R = alkil R' = EWG, pl. COOEt X = O, S, NR
X
RR
R' R'
bázis+
R' X R'
O
R R
O
R` NH2
R` = H, alkil, hidroxi, amino
R = alkil
NR R
R`
R` = alkil
R` NH2
XR R
P2X54
32
1
O O
RR
X = O, S
H
OS NH
122 KJ/mol 90 KJ/mol 68 KJ/mol
11
A furán, pirrol és tiofén kémiai tulajdonságai
polimerizáció
S
SS100%-os
H3PO4S
gyűrűfelnyílásO O
H HO
polimerizáció
NH
NH
NH
NH
H /H2O
H
-helyzetű
-komplex
X
H
E
X
H
E
-helyzetű
-komplex
X
H
E X
H
EX
H
E
tiofén, furán,nitrogénenvédett pirrol R C
O
Cl/SnCl4 R C
O
tiofén H2SO4
furán/pirrol SO3H
tiofén H3C C
O
NH Cl
furán - 40 °CCl2
pirrol 0 °CSO2Cl2 Cl
Szubsztrát Reakciókörülmények Reagens Y
XY
X
X = NH
X = O
X = S
X = NH,O
X = S
X = S,O,NR
piridin SO3
SEAr
12
Y = X = NR, O, S
XY
EC4H9Li
X
CO2
X Li
CH3
COOH
E = CH3 I
- HNH
N N N
bázis
tetrahidroszármazék
dihidroszármazékok
+ +XXXX
X = O,S,NH
X = NR, O, S
X
R
R C C RR
X
NH
O
R 1.) (RCO)2O
2.) H2ON
MgBr
RMgBr
NH
Addíciós reakciók
Reakció bázisokkal
13
Öttagú, több heteroatomot tartalmazó vegyületek
imidazol(1,3-diazol)
pirazol(1,2-diazol)
1,3-tiazol(tiazol)
1,2-tiazol(izotiazol)
1,3-oxazol(oxazol)
1,2-oxazol(izoxazol)
5
4 3
2
1
N
O5
4 3
21
NS
N
S1
2
34
5
5
4 3
21
N
HN
N
HN 1
2
34
5
NO1
2
34
5
O = oxadiazolS = tiadiazol
1,3,4-1,2,5-1,2,4-1,2,3-
5
43
21
N
NX
5
43
21
N
NX 5
4 3
21
N NX
N N
X1
2
34
5
X
N
NH
O2N
N
NH
E
N
X
E
XN
vagy
cc.HNO3/H2SO4
14
Hattagú, egy heteroatomot tartalmazó vegyületek
A hattagú, egy heteroatomot tartalmazó heteroaromás vegyületek a -elektronhiányosheterociklusok közé tartoznak.
O O S S
2H-pirán
1
2
3
4
5
6
4H-pirán 2H-tiin 4H-tiin
6
5
4
3
2
1
6
5
4
3
2
1 1
2
3
4
5
6
6
5
4
3
2
1
piridin
'
'
N
tiinium ion piridínium ion pirilium ion
S6
5
4
3
2
1HNO
1
2
3
4
5
66
5
4
3
2
1
4H-kromén2H-kromén
8
7
6
5 4
3
2
1
OO1
2
3
45
6
7
8
NN
1
2
3
45
6
7
8
kinolin izokinolin
8
7
6
5 4
3
21
15
A piridin és származékainak kémiai tulajdonságai
NH
+ H H
N
C
R
O
C
O
ClR
N
SO3
R I
IN
R
N
SO3
N-alkilpiridinium-só
piridium-N-szulfonsav
O
OSO3H
N-acilpiridinium só
R1 OH
C
O
RO R1
NH
SO3óleumHgSO4
250 oC 300 oC
HNO3 / H2SO4
N
N
Br
N
NO2
Br2 250 oC
N
O
HNO3
90 oCN
O
H NO2
N
O
NO2
H2SO4
N
OH
N
O
SO3H
+ H
16
Nukleofil szubsztitúciós reakciók
A piridingyűrű nukleofil reagensekkel viszonylag könnyen reagál SNAr reakcióban.
N N NH2N
H
NH2
Na
NaNH2; 110oC
Csicsibabin-reakció+ NaH
R Li Ziegler-reakcióH2
H2O, LiOH
NaOHH2O,
2H
oxidáció
N
H
R
Li
NH
H
R
2-alkilpiridin
N R
N NH Na
N NH2
2-aminopiridin
N X N Nu N
X
Nu
+ Nu X
X = halogén, Nu = NH2, HO , RO , RS , RLi, AlH4 , NH3, aminok
17
N CH3C6H6
PhLi
N CH2 Li
R X
LiX
X = Cl, BrN CH2
R
2-alkilpiridin
piridin-2-ecetsav
N CH2
C
O
O Li
H
CO2
N CH2
C
O
OH1
2
N CH3
Ar C H
O
lúgos közeg
2-pikolin(2-metilpiridin)
2-stilbazol (Ar = Ph)
H
H2ON CH2
CO
Ar
H
N Ar
18
Hattagú, több heteroatomot tartalmazó vegyületek
A hattagú, két vagy több heteroatomot tartalmazó ciklusos vegyületek alapvázai a háromheteroatom; a nitrogén, az oxigén és a kén variálhatósága, valamint a telítettség éstelítetlenség lehetőségei miatt nagy változatosságot mutatnak.
NN1
2
3
4
5
6 6
5
4
3
2
1
N
N
N
N1
2
3
4
5
6
pirazin1,4-diazin
pirimidin1,3-diazin
piridazin1,2-diazin
NHX
NX
NX X
O S
12
3
4
5
6
2H-1,2- 4H-1,2- 6H-1,2- oxazin tiazin
N
X
N
X
N
X
2H-1,3- 4H-1,3- 6H-1,3- tiazinoxazin
N
X
2H-1,4- 4H-1,4- oxazin tiazin
NH
X
6
5
4
3
21 1
2
3
4
5
6
6
5
4
3
2
1
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6 6
5
4
3
2
1
N
NN
N
NN
N N
N1
2
3
4
5
6
1,2,3-triazin 1,2,4-triazin 1,3,5-triazin
N N
NN
NN
NN
1,2,3,5-tetrazin 1,2,4,5-tetrazin
6
5
4
3
2
1 1
2
3
4
5
6
6
5
4
3
2
1 1
2
3
4
5
6
N
N
N
N N
N N
N
H1
1
2
2
3
34
4
5
5
6
6
77
8
8
9
7H-purin pteridin
Pirrolidin alkaloidok
A dohány fő alkaloidja a nikotin, míg a nornikotin, anatabin és azanabasin mellékalkaloidok. E vegyületek mindegyike tartalmaz egypiridin gyűrűt. Ezen kívül a nikotinban és a nornikotinban egy pirrolidin,míg az anatabin és az anabasin esetében tetrahidropiridin gyűrűtalálható.
Valamennyi dohány alkaloid bázikus sajátságú, olajos anyag.
A nikotin kis mennyiségben serkenti az agyat. Ennek köszönhető afüggőség kialakulása. Nagyobb mennyiségben azonban erős idegméreg,ezért rovarölő szerként is használják.
N
COOH
higrin
N
cuscohigrin
O
N
A higrin és a cuscohigrin a koka cserje mellék alkaloidjai. Jelentőségük eltörpül a koka cserjében található tropán vázas alkaloidok mellett.
19
Tropánvázas alkaloidok
A tropán vázas alkaloidok közös alapváza a 8-azabiciklo[3.2.1]oktán. Ezen alkaloidoklegtöbbje a Solanaceae (burgonyafélék) családhoz tartozó növényekben fordul elő. idetartozik a nadragulya, az angyaltrombita, a paprika, a dohány,a paradicsom, burgonya, padlizsán és a petúnia is.
N
O
O R
OR1
OH3CO
OCH3
OCH3
N
H3C
R
R1
H3CO
OCH3
OCH3
N
H3C
NH
NH
N
H3C
catuabin A-D
A B C D
20
Maszlagos nadragulya
(Atropa belladona)
Atropin
A növényekben szekunder anyagcseretermék, gyógyszerként számos hatása van.A muszkarinos acetilkolin receptoron kompetitív antagonista. Mivelpotenciálisan halálos méreg, Atroposzról, a Moirák egyikéről kapta a nevét; agörög mitológiában ő döntötte el ki hogy fog meghalni.
Agonisták: azok az anyagok, amelyek valamely receptorhoz kötődnek, és azon biológiai válaszreakciótidéznek elő. Az agonisták valamely endogén ligand (hormon vagy neurotranszmitter) hatását utánozzákazzal, hogy ugyanazon receptorhoz kötődnek.Antagonisták: azok a vegyületeket, amelyek megakadályozzák az agonisták által kiváltott hatásoknak alétrejöttét azáltal, hogy a receptorhoz kötődnek.Az acetilkolin a paraszimpatikus idegrendszer (a vegetatív idegrendszer része, a szervezet életénekmindennapos fenntartását szolgálja. Fontos szerepe van az emésztés és a kiválasztás szabályozásában.)fő neurotranszmittere.A szemészetben az atropint sugárizom-bénítónak használják, mert átmenetileg bénítja az alkalmazkodási reflexet, valamint pupillatágítóként alkalmazzák. Mivel az atropin hatása lassan cseng le (2-3 nap), ma már inkább a tropicamideot vagy a phenylephrinet (α-adrenerg agonista) használják pupillatágítóként. Az atropin hatásai két hétig is eltrarthatnak. Az atropint alkalmazzák idegmérgek mint például a Tabun (GA), Sarin (GB), Soman (GD) and VX antidótumaként (ellenszer) is.
21
A farmakológia alaptörvénye: a hatás kiváltásához a gyógyszernek kapcsolódnia kell asejtek felszínén (sejtmembránban) vagy belsejében elhelyezkedő makromolekulákhoz(fehérjékhez), amelyeket receptoroknak nevezünk.
A sejtmembrán mozaikmodellje
A biológiai membránmozaik felépítésű, bimo-lekuláris lipidrétegből áll.Nem merev struktúrainkább folyadék konzisz-tenciájú. A lipidrétegben amembránt átérő fehérjemolekulák és lipopro-teinek vannak, amelyek amembrán mindkét oldalánpoláris csoportokat istartalmaznak.
Farmakológia
A kapcsolódás következtében megváltozik a receptor konformációja vagytöltéseloszlása, és ez a történések láncolatát, a farmakológiai választ indítja el asejtben.
A receptorok fiziológiás körülmények között a szervezet endogén anyagaira reagálnak.
Endogén kémiai anyagok
Ingerületátvivő (transzmitter) molekulák;
olyan vegyületek amelyek azidegvégződésekből szabadul-nak fel, és a szinaptikus résenátdiffundálva kötődnek areceptor molekulákhoz ésaktiválják azokat, és így olyanposztszinaptikus változásoksorozatát indítják el amely pl.izomösszehúzódást vált ki.
Hormonok;felszabadulásukat követően avéráramba jutnak, és fiziológiaihatásukat a megfelelő, hormon-specifikus receptort tartalmazószöveten fejtik ki.
Farmakológia
Kokain
Erythroxylum coca
A kokain erős tudatmódosító hatású szer, használatának több – a használók által is nemkívánatosnaktartott – mellékhatása van. A legnevezetesebb a „rovarhatás”: a kokainisták a szer hatása alatt úgyérzik, „mintha bogarak mászkálnának a bőrük alatt” (ezeket a szakirodalom „kokainbogaraknak” nevezi,bár természetesen nem valódi, létező rovarokról, hanem érzékcsalódásról van szó.)A kokain közvetlen hatását az agyban fejti ki. Főképpen a dopamin és a szerotonin nevű ingerület-átvivőanyagokra hat. Mindkettő az idegsejtek kommunikációjáért felel. Előbbit alapesetben egy specializáltprotein, az úgynevezett dopamin transzporter szállítja vissza a helyére, miután az elvégezte feladatát. Akokain pont ezt a visszavételt gátolja meg, így a dopamin egyre csak szaporodik a szinapszisban, ettőlalakul ki az eufória. A szerotoninra gyakorolt hatása, és annak szerepe még nem teljesen tisztázott.
A kokain helyi érzéstelenítő gyógyszervalamint drog. Ezt az alkaloidot ma márcsak a fül-orr-gégészek használják aközponti idegrendszert erősen izgatóhatása miatt.Az anyagot a dél-amerikai kokacserje(Erythroxylon coca) leveleiből vonják ki.A legtöbb országban kábítószerlistánszerepel, használata az ellenőrizhetetlenmellékhatások miatt tiltott.
Élettani hatásai kis- és közepes mennyiség (20-99mg) esetén: az étvágy csökken, a pulzus és vérnyomás
emelkedik, a vérerek szűkülnek, a testhőmérséklet emelkedik, a pupillák kitágulnak az energiaszint
növekszik.
Élettani hatásai nagy mennyiség (>100mg) esetén: minden hatás a kis- és közepes mennyiségekből; valamint
sokkal intenzívebb élmény (dózisfüggő), esetlegesen bizarr, kiszámíthatatlan viselkedés
paranoia, izomgörcsök, szédülés, HALÁL.
24
N
O
O
O
O
25
A szkopolamin (INN: scopolamine), vagy hioszcin a tropán alkaloidok közé tartozógyógyszeranyag, melyet a burgonyafélék (Solanaceae) családjába tartozó növényekbőlnyernek például a beléndekből (Hyoscyamus niger) és a maszlagokból (Datura fajok). Amolekula a növény szekunder metabolizmusa során keletkezik.Az anyag igen mérgező, ezért alacsony dózisokban alkalmazzák. Túladagolása delíriumot,érzéki csalódást, hallucinációt, bénulást és halált okozhat. A VI. Magyar Gyógyszerkönyvbenszkopolamin-butilbromid (Scopolamini butylbromidum) és szkopolamin-hidrobromid(Scopolamini hydrobromidum) néven hivatalos.
(-)-(1S,3S,5R,6R,7S,8S)- 6,7-epoxi-3-[(S)-tropoiloxi]tropáncsattanó maszlag
Szkopolamin
Piridinvázas alkaloidokA piridin vázas alkaloidok közé számos vegyület sorolható. Ezek közül csak néhánnyal ismerkedünk meg.
A piperin a feketebors fő alkaloidja, ami szerkezeti szempontból egy karbonsav amid. A piperin számosenzim inhibitora, mint például a CYP3A4 and és a P-glikoprotein melyeknek fontos szerepe van axenobiotikumok (a szervezet számára idegen anyagok, például gyógyszerek, mérgek) metabolizmusábanés transzportjában. Számos a gyógyszerek metabolizmusában szerepet játszó enzimnek is inhibitora, ígyfontos hatása van a gyógyszerek biológiai hasznosíthatóságában.
O
O
N
O
piperin
N
H
koniin
A bürök a petrezselyemhez hasonló, de annálnagyobb, fehér virágú növény. Magassága 100–120cm vagy még magasabb, gyakorlatilag a világonmindenütt előfordul, mint mezei gyomnövény. Főhatóanyaga a koniin, mely a növény mindenrészében benne van. Hatására először az alsóvégtagok bénulnak meg, majd ez felfelé halad, végülteljes öntudat mellett légzésbénulás miatt beáll ahalál.A régi görög törvénykönyvekben a „bürökpohár” akiszabható halálbüntetés egyik nemeként szerepelt,Szókratészt ezzel végezték ki.
27
Kinolinvázas alkaloidok
N
HO
O
N
kinin
N
HO
O
N
kinidin
NO
H
OH
H
N
sztrichnin
NO
H
OH
H
N
brucin
O
O
A kinin lázcsillapító, fájdalom csillapító és gyulladás csökkentő hatású alkaloid. Ez volt az első vegyület, amita malária kezelésére alkalmaztak. A kinin élelmiszeripari felhasználása: számos üdítőital, mint például a tonikízesítője, de a vermutban is adalékanyagként alkalmazzák. A kinint először a dél-amerikai cinchona fakérgéből vonták ki. A név a kecsua (inka) quina vagy quina-quina szóból ered, mely a cinchona fa kérgét jelöli(szó szerint „szent fakéreg”, vagy „kérgek kérge”).A kinidin a kinin sztereoizomerje.A sztrichnin nagyon erős méreg, amit növényvédőszerként is alkalmaztak (rágcsálók ellen). A vegyület főlega farkasmaszlag (Strychnos nux-vomica) és az ignácbab (Strychnos ignatii) magjában található meg,mindkettőben brucin jelenléte mellett.A sztricnin mérgezés végzetes lehet az ember számára. A szervezetbe belélegzés, lenyelés útján kerülhet be,azonban a szem és a száj nyálkahártyáján keresztül is felszívódhat. A mérgezés során nagyon látványos ésfájdalmas tünetek - viszonylag lassú és kellemetlen halált a vázizomzat és a légzőrendszer megbénításávalidézi elő - jelentkeznek - ezért népszerű az irodalomban és a filmművészerben.A brucin jóllehet szerkezetileg hasonló a sztrichninhez, azonban kevésbé toxikus vegyület.
28
vörös kínafa
Az ábrán szereplő bázisok mivel királis vegyületek, ezért rezolválószerkéntalkalmazhatóak királis karbonsavak racém elegyeinek az elválasztására.
Fenilalaninból és tirozinból az egyszerűbb felépítésű protoalkaloidok (pl. efedrin, meszkalin) mellett bonyolult szerkezetű izokinolingyűrűs alkaloidok is képződnek.Az efedrin egy ősi gyógynövényben, a csikófarkban (Ephedra vulgaris) fordul elő, és érszűkítő, valamint görcsoldó hatása miatt orrcseppekben alkalmazzák.
Fenetilamin vázas protoalkaloidok
A meszkalin Mexikóban honos kaktuszfaj (Anhalonium lewinii) hallucinogén hatóanyaga. Igen intenzív és sokrétű pszichedelikus élményt nyújthat. Elfogyasztás után kb. 1 órával kezd hatni, és 6-12 óra hosszan tart. Néha előfordul, hogy a teljes visszatérés ezután még 10-12 órát is várat magára. A kezdeti fázisban kellemetlen fizikai hatások tapasztalhatók: légzési nehézségek, izommerevség, émelygés, hányinger. A meszkalin tartalmú kaktuszok aktív hatóanyagai közül egyedül a meszkalinnak van pszichedelikus hatása; de ez nem jelenti azt, hogy a többi hatóanyag ne módosítaná az élmény természetét. Legjellemzőbb mentális élmények: nyugalom, az élettel való egység érzése, felfokozott figyelem, gyorsan változó gondolati folyamatok, csukott szemmel látható képek, nyitott szemmel látható képi változások.
NH2
O
O
O
meszkalin
HN
OH
CH3
efedrin
29
A dopamin
A dopamin testben termelődő vegyület, mely az idegrendszerben neurotranszmitter szerepet tölt be, aktiválva adopamin-receptorokat. Az agyban neurohormonként van jelen, s a hipotalamusz termeli. Szerepe hormonként,hogy gátolja a prolaktin felszabadulást.Gyógyszerként is használható, mely a szimpatikus idegrendszerre fejti ki hatását, emelve a pulzust és avérnyomást. A dopamin nem képes átjutni a vérereken, kábítószerként vagy gyógyszerként való használata nembefolyásolja közvetlenül a központi idegrendszert. Ahhoz, hogy bizonyos betegségekben (pl Parkinson-kór)szenvedő betegeknek a dopamin-szintjét növeljük, annak szintetikus prekurzorát (L-Dopa, másnéven levodopa),amolyan elő-dopamint adnak be, mivel ez képes átjutni a vér-agy gáton.Agyi szerepe: több funkciója van az agyban, mégis messze a legfontosabb az agyi jutalmazó hatása. Akkoraktiválódik, ha valamilyen pozitív hatás éri az élőlényt.Mozgás: a dopamin a szerepet játszik a mozgás koordinációban. Szerepet játszik a Parkinson kór kialakulásában.Észlelés: Az elülső lebenyben a dopamin kontrollálja az információáramlást. Ebben a régióban a dopamin-rendellenesség hanyatlást idézhet elő olyan funkciókban, mint emlékezés, figyelem, valamint problémamegoldó-képesség.Szabályozás: a dopamin a legfontosabb neuroendokrín, mely szerepet játszik az agyalapi mirigy elülső lebenyénekprolaktin elválasztásában, melyeket az itt található laktotróp-sejtek termelnek, méghozzá -dopamin hiányában-folyamatosan.Motiváció és gyönyör: A dopamint többnyire az agy örömközpontjával hozzák kapcsolatba, ahol élvezetet,örömet stimulál, hogy motiválja a személyt bizonyos cselekedetek végrehajtására, hogy így még többdopaminhoz jusson.
NH2
HO
HO
dopamin
NH2
HO
HO
levodopa
COOH
30
Amfetamin és származékai
Az amfetamin az alkaloidok közé tartozó, mesterségesen előállított szerves vegyület, melyet korábban elterjedten használtak gyógyszerek alapanyagaként, újabban viszont inkább mint stimuláló (élénkítő) hatású kábítószerként ismert. Az amfetamin elnevezés – bár eredetileg csak egy vegyületet neveztek el így – mégsem pontos, ugyanismanapság ezen vegyület származékait értjük alatta, illetve a farmakológiában a hasonló biológiai hatású(bár kémiailag esetleg eltérő jellegű) drogokat, gyógyszereket is. Az amfetaminszármazékok közé tartozikmaga az amfetamin, valamint a metamfetamin ("Speed"), metiléndioxi-amfetamin (MDA) és ametiléndioxi-metamfetamin (MDMA, "Ecstasy", "Adam" stb.) is.
Az amfetamin típusú szerek hatásai: stimuláló (élénkítő); anorexigén (étvágycsökkentő hatás); entaktogén(társas kapcsolatokat könnyítő). Az amfetaminszármazékok felszabadítják az idegvégződésekben aszerotonin, a dopamin valamint a noradrenalin raktárakat, egyben gátolják ez utóbbi két hírvivő-molekulavisszavételét. Nagy dózisban pedig még ezek enzimatikus lebontását is megakadályozzák (MAO-gátlók).A végeredmény tehát a serkentő hatású ingerület-átvivő anyagoknak a megnövekedett mennyisége.
NH2
CH3
amfetamin
HN
CH3
metamfetamin
NH2
CH3
HN
CH3
O
O
O
O
MDA MDMA
NH2
HO
HO
dopamin
N
HO
H
NH2
szerotonin
NH2
HO
HO
OH
noradrenalin
HN
HO
HO
OH
adrenalin
31
Izokinolinvázas alkaloidok
A mákfélék (Papaveraceae) családjába tartozó növényekből izolálható alkaloidok többségeizokinolin gyűrűt tartalmazó származék, mely vegyületek bioszintézise a növényekbentirozinból indul ki. A bioszintézis kulcsintermedierje a dopamin és a p-hidroxifenil-acetaldehidManninch-kondenzációjával keletkező (S)-norkoklaurin, amely több lépésben (R)-retikulinnáalakul.
COOH
NH2HO
NH2HO
HO
CHO
HO
NHHO
HO
HO
Hdopamin
4-hidroxibenzaldehid
(S)-norkoklaurin
NHHO
O
O
HNH
HO
O
O
NHHO
O
O
H
(S)-retikulin (R)-retikulinenamin
32
NHHO
O
O
H
(R)-retikulin
NO
O
O
O
papaverin
N
O
O
O
O
berberin
O
O
O
O
N
O
O
röadin
N
O
O
OO
H
H
HO
kelidonin
N
O
O
OO
O
OO
narkotin
NR
HO
HO
O
izotebainR = H morfinR = CH3 kodein
tebain
O
OR
OH
N
O
O
O
N
33
Erős fájdalomcsillapítók(Opioidok)
Az éretlen máktok megkarcolásakor kifolyó tejszerűnedv gyógyító hatását ősidők óta ismerik. Ametszést a máknövény szirmainak lehullása utánvégzik. A megszáradt barna anyagot lekaparják: ezaz ópium (a mák összes, mintegy 30 alkaloidjáttartalmazza). A beszáradt tejnedvből kalácsotgyúrnak, amely évekig megőrzi hatását. Egy-egymásfél kilogrammos tömegű ópiumkalácshozkörülbelül háromezer máktokból gyűjtik össze azópiumot.
ópiumkalács
Az ópiumot már az ókori görög és római orvosok altató és fájdalomcsillapító szerkéntalkalmazták. A középkorban Paracelsus révén az ópiumtinktúrát, a tejnedv alkoholoskivonatát használták. A XIX. század elején egyre több orvos kifogásolta, hogy azópiumkészítmények hatása kiszámíthatatlan, mert a hatóanyag koncentrációja változikbennük. Egy fiatal német gyógyszerész, F. W. Sertürner 1805-ben az ópium vizes kivonatábólizolált egy mind savban, mind lúgban oldódó szerves anyagot. Megállapította, hogy ez avegyület felelős az ópium fájdalomcsillapító és altató hatásáért, és Morpheuszról, az álomgörög istenéről morfinnak nevezte el. A morfin volt az alkaloidok első ismert képviselője.Hamarosan elkülönítették az ópium további fontos alkaloidjait: a narkotint, a kodeint, atebaint és a papaverint is. A különböző eredetű ópiumminták összetétele meglehetőseneltérő, átlagosan 10-12 százalék morfint és 12-15 százalék egyéb alkaloidot tartalmaz.
OHO OH
N
CH3
1
2
3 4 56
7
8
910
11
1213
14
OH3CO OCH3
N
CH3
OH3CO OH
N
CH3
N
OCH3
OCH3
H3CO
H3CO
N
O
O
O
H3CO OCH3
O
CH3
OH3C
morfin narkotin kodein tebain papaverin
Az erős fájdalomcsillapítók (major analgetikumok) gyógyszerkémiájának a történetetehát a XIX. század elején a morfinnak az ópiumból történt izolálásával kezdődött, majdlényegében csak egy évszázad elteltével folytatódott, amikor a morfin szerkezetétvégérvényesen sikerült felderíteni (Robinson, Gulland, 1925).
A morfin és a többi mákalkaloid ópiumból való előállítására 1831-ben ipari eljárástdolgoztak ki, s ezzel a morfin a gyógyászatban gyakorlatilag kiszorította az ópiumot. Azópium ugyan gyógyszeripari kiindulási anyag maradt, de nagy hátránya, hogykábítószerként függőségre vezet.
Ezt megelőzően, az újabb vegyületek utáni kutatás főként amorfin és társalkaloidja, a kodein szubsztituenseinek amódosítására szorítkozott. A kutatás alapvető célkitűzése volt– ami maradéktalanul a mai napig sem teljesült – amorfinéval legalább azonos hatásértékű, degyógyszerfüggőséget nem okozó (kábítószernek nemminősülő) erős fájdalomcsillapító vegyületek előállítása. Azegyre növekvő alapanyag-igény biztosítása szempontjábólkorszakalkotó eredmény volt Kabay János világtalálmánnyávált felfedezése, a morfinnak és társalkaloidjainak amákszalmából történő előállítása (1931).
Kabay János
1896-1936
Kabay János nevéhez fűződik az Alkaloida Vegyészeti Gyár megalapítása, amelyet1927-ben Büdszentmihályon találmányának (Eljárás ópium alkaloidok előállításáracímű szabadalom 1925) üzemi méretű gyártására alapított. Ezzel megindult a magyarmorfingyártás, amely ekkor még az ún. „zöld eljárás” szerint folyt.
Kabay módszere szerint a zöld máknövényt virágzás után aratták le, és a helyszínenvonták ki belőle a hatóanyagot, hogy a növényt ne kelljen szállítani. Az apróra vágottmákfejekből préselés után vizes nátrium-hidrogénszulfit oldattal kivonatot készítettek,amely konzerválta a masszát: megakadályozta az oxidációs és erjedési folyamatokat. Akivonatot a gyárba szállították, s ott bepárlással nyers, pasztaszerű sűrítményt kaptak. A0,4–0,8 százaléknyi morfint tartalmazó masszából benzol-butanol eleggyel oldották ki azalkaloidokat, és ekkor választották el a klorofillt. Az így nyert morfin-hidrokloridotátkristályosítással tisztították meg. Kezdetben amilalkoholból*, később etilalkoholosoldatból kristályosították ki a hatóanyagot.A gyakorlatban azonban kiderült, hogy a zöld eljárás gazdaságtalan, és számos technikaiakadály is adódik. Nehezítette a munkát, hogy az aratást a virágzás után gyorsan elkellett végezni, a zöld növényben jelen levő klorofill bonyolította a feldolgozást. Továbbihátránya volt a módszernek, hogy a Magyarországon fontos élelmiszernek számítómákszem kárba veszett.
A zöld eljárás
Kabay újabb szabadalmát 1931-ben nyújtotta be,Eljárás ópiumalkaloidák előállítására címmel. Amorfin izolálására egy értéktelen mezőgazdaságihulladékot, a mákszalmát használta fel, amelyetkorábban elégettek. Rájött, hogy a száraz,kicsépelt máknövény is elegendő morfinttartalmaz. A felaprított mákfejekből vizesnátrium-hidrogén-szulfittal kivonatot készített, ésazt vákuumban bepárolva 1-1,2 százaléknyimorfint tartalmazó, szirupszerű anyagot kapott.A kivonat morfintartalmát alkoholos extrakcióval2-4 százalékra dúsította, amelyből benzoljelenlétében, ammónium-szulfáttal kicsapva amorfin bázist 50 százaléknál több morfinttartalmazó termékhez jutott. A nyers morfintkristályosítással tisztította meg.Az úgynevezett száraz eljárás meghoztaKabaynak a világhírnevet, módszerét tízországban szabadalmaztatták.
Mákszalmából alkaloid
39
A kodein gyenge fájdalomcsillapító hatású köhögéscsillapító. A tebain jelentéktelenanalgetikus hatása miatt közvetlenül nem használható gyógyszerként, de számos félszintetikuskészítményt lehet belőle előállítani, pl. a kábítószerbetegek gyógykezelésére alkalmas naloxontés a buprenorfint.
tebain
O
O
O
N
noloxan
O
O
O
NHO
buprenorfin
O
O
O
N
OH
Vérehulló
fecskefű
N
O
O
OO
H
H
HO
kelidonin
O
O
O
O
N
O
O
röadin
A vérehulló fecskefüvet (Chelidonium majus) a népi gyógyászat a szemölcs eltávolításárahasználta. Alkaloidja a benzofenantridinvázas kelidonin citotoxikus hatású.A pipacs (Papaver rhoeas) forrázatát szemborogatásra használták, hatóanyaga a benzazepingyűrűt tartalmazó röadin fokozza a szem belső nyomását.
40
A máknövény benzilizokinolin-vázas alkaloidjai közül a gyógyászatban a papaverin ésszármazékai, mint simaizomgörcsoldók kerülnek alkalmazásra.
NO
O
O
O
No-Spa
A berberin legnagyobb mennyiségben a sóskaborbolyában (Berberis vulgáris) fordul elő.Biológiai hatása igen széles körű, többek között antibakteriális és citotoxikus hatást is mutat.
A galajfélék (Rubiaceae) családjába tartozó hánytatógyökér (Cephaelis ipecacuanha) vizeskivonatát régóta használják köptetőszerként és a vérhas gyógyítására. Hatóanyaga abenzokinolizidin gyűrűt tartalmazó emetin
N
O
O
O
O
berberin
OH N
O
OH
HNO
O
HH
H
emetin
Az ópiumszármazékokat, mint fájdalomcsillapítókat az orvostudomány nem nélkülözhette éssok esetben ma sem nélkülözheti. Bár nagyon sok szintetikus morfiumszármazékot sikerültelőállítani, s majd mindegyiket valamilyen célra fel is használja az orvostudomány (némelyiketfájdalomcsillapítóként, másokat a műtéti érzéstelenítés során), de olyat még ez ideig nemsikerült találni, amelyik ha a morfiumnál kisebb mértékben is, de ne okozzon megszokást.41
O
O
O
N
heroin
O
O
HeroinAz ópiátok családjába tartozik, tehát az ópium finomított és módosított változata. 1874-ben állították elő először. Az 1900-as években terjedt el a heroin mint kábítószer. Az 1920-as években hoztak korlátozásokat, törvényeket használatának visszaszorítására. Napjainkban legnagyobb mennyiségben Afganisztánban termesztik a heroin alapanyagául szolgáló mákot.
A heroin a szervezetbe jutva rendkívül gyorsan hat. A kialakuló állapot ismerős, megszűnik a belsőfeszültség, s túláradó önbizalom, eufória foglalja el a helyét. Ebben tehát a másik két szerhez viszonyítvanincs különbség. Más azonban a hatás időtartama, míg az ópium vagy a morfium hatása kb. tíz óráig iseltart, addig a heroiné csak három órán keresztül. Az igazán tragikus különbség azonban abban van, hogya heroin után vágy (mind a testi, mind a lelki függőség következményeként) a leghatalmasabb valamennyiópiumszármazék közül.
A metadon (INN: methadone) egy szintetikus opoid, fájdalom- és köhögéscsillapító, 1937-ben állította előelőször Max Bockmühl és Gustav Ehrhart német kutató. Függőséget okoz, de elvonási tünetek csak 2-4 napelteltével jelentkeznek, és rendszerint enyhék. Kereszt-tolerancia révén eredményesen csökkenti a heroinmegvonásakor keletkező súlyos tüneteket, ezért alkalmazzák elvonókúrák során (Dole-Nyswandermódszer). A pácienseket először metadonra állítják át, majd fokozatosan csökkentve az adagot teljesenmegszüntetik a kábítószer adását.
ON
metadon
42
Indolvázas alkaloidokA ma ismert alkaloidok többsége indolvázat tartalmaz, és triptofánból képződik. A növények közülkülönösen a tárnicsvirágúak (Gentianales) rendjébe sorolható télizöldfélék (Apocynaceae), asztrichninfafélék (Loganiaceae) és a galajfélék (Rubiaceae) családjába tartozó növények termelnekmonoterpén-indol alkaloidokat.
A kongói johimbefa (Coryanthe yohimbe) kérgét afrodiziákumként használták. Hatóanyaga a johimbin afehér kvebracsófa (Aspidosperma quebracho-blanco) kérgében is megtalálható.A télizöldfélék családjába tartozó kis télizöld (Vinca minor) fő alkaloidja a vinkamin.Vérnyomáscsökkentő hatású, a gyógyászatban egyik származéka az etil-apovinkaminát (Cavinton®)keringésjavító szerként kerül forgalomba, ami a hazai gyógyszeripar egyik legsikeresebb készítménye.
NH
N
OHH3COOC
H
H
H
johimbin
N
N
vinkamin
H
OHH3COOC
N
NH
H3CH2COOC
Cavinton
43
Ergot alkaloidokAz anyarozs (Secale cornutum) a Claviceps purpurea nevű gomba által okozott fertőzés a gabonaszemeken.Szokás a vegyületeket az anyarozs angol és francia neve az ergot után ergotalkaloidoknak is nevezni. Azanyarozsból több mint 30 alkaloidot izoláltak, ezek között több sztereoizomer pár is található. Avegyületek többsége vagy savamid- (pl. az ergometrin), vagy peptidszerkezetű (pl. az ergotamin). Avegyületek erélyes lúgos hidrolízisének közös lebontási terméke a lizergsav, vagy annak C-8 epimere, azizolizergsav. Az anyarozsban található epimerpárok közül csak a lizergsavszármazékok mutatnak élettanihatást. Így például, a méhizomzatra kifejtett összehúzó hatásuk miatt a szülések utáni vérzésekcsillapítására használják.A lizergsav dietilamidja az LSD szintetikus termék, ami erős hallucinogén hatású.
N
N H
H
NH
O
N
N
H
HNH
O
N
O
N
O
OH
ergotamin
OH
ergometrin
N
N
H
HHO
O
lizergsav
H
N
N
H
HHO
O
izolizergsav
H
N
N
H
HN
OH
LSD
44
Xantin vázas alkaloidok
A koffein a kávé (1-1,5%), tea (2-5%) és kóladió (kb. 1,5%) alkaloidja. Kis mennyiségben a kakaóbab istartalmazza. A központi idegrendszert izgatja (különösen az agykérget), élénkíti a szívműködést, javítja aszellemi funkciókat, csökkenti a fáradtságot és álmosságot. Az izmok teljesítőképességét fokozza. Azagyalapi vegetatív központok izgatása révén emeli a testhőmérsékletet, a mellékveséből adrenalintmobilizál, hatására a vese erek tágulása miatt fokozódik a vizelet kiválasztás. A nem kábítófájdalomcsillapítók hatását erősíti (elsősorban fejfájás esetén hatásos).
A teobromin a kakaó és a csokoládé főalkaloidja. A csokoládé 0,5-2,7% teobromint tartalmaz. Kismennyiségben jelen van a kóladióban (1.0-2.5%), a teanövényben is. Az emberi májban a koffein 10%-banteobrominná, 4%-ban teofillinné, és 80%-ban paraxantinná metabolizálódik
A teofillint légúti betegségek úgymint krónikus obstruktív tüdőbetegség és asztma kezelésére használnak. A teában is megtalálható csekély mennyiségben (~1mg/l), ami sokkal kisebb a terápiás adagnál. Hatásai: a hörgők simaizmainak ellazítása; pozitív inotróp hatás (a szívizom kontraktilitásának és hatékonyságának növelése); pozitív kronotróp hatás (a szívfrekvencia növelése); vérnyomás emelés; a vese véráramlásának fokozása; gyulladáscsökkentő hatás
HN
NH
N
HN
O
O
N
N N
N
O
O
xantin koffein
HN
N N
N
O
O
teobromin
N
N N
HN
O
O
teofillin
N
NH
N
N
O
O
paraxantin
45
46
Mi az alkaloidok szerepe a növényekben?
47
• emészthetetlen sejtfal: cellulóz, lignin, kallóz (-1,3 kötésekkel összekapcsolódó glükóz polimer)• hidrofób réteg, ami megakadályozza a kórokozók behatolását, és a növények kiszáradását.• vastag kéreg a gyökereken, és a szárakon? Vízvesztés megakadályozása, mikrobák és növényevők távoltartása• tüskék, tövisek, „szőrök” (kémiai anyagokkal töltve) a növényevők ellen• gyanták, mézszerű ragacsok• nagyfokú regenerációs képesség• Proteinek, enzimek:
• Kitináz (gombák ellen)• -1,3-glükanázok (baktériumok ellen) • peroxidázok, fenoláziok, proteáz inhibitorok;• toxalbuminok: toxikus proteinek
Fizikai és kémiai „hadviselés”
Leucoagglutinin Vicia faba (lóbab) Ricinus communis ricin
48
• Több mint 100000 másodlagos anyagcsereterméket (secondary metabolits) izoláltak eddig anövényekből.• Ezeknek a vegyületeknek egy prominens csoportját alkotják az alkaloidok, melyek számameghaladja a 21000!• Ez csak a természetes forrásból izolált vegyületeket jelenti, nincsenek benne az előállítottszármazékok.• Egyéb N tartalmú vegyületek is ismertek: ~ 700 nem fehérjealkotó aminosav; ~ 100 amin; ~60 cianogén glikozid; ~100 glükózinolát; ~ 150 alkilamid
Golgota virág (passiflora kermesina)
R CN
OH
glükóz
RCHO + glükóz + HCN
OHO
HOOH
S
OH
R
N
O S
O
O
Oglükózinolát
49
Farkasbab (lupin)
Magas fehérjetartalma miatt jó állati takarmány! DE!Quinolizidin alkaloidokat tartalmaz (2 – 6%) – neorotoxikusÉdes farkasbab alkaloid tartalma kisebb mint 0.02%!! DE!
Általában az alkaloidok multifunkcionálisak biológiai hatás szempontjából.Nem csak növényekben képződnek, baktériumok, gombák, tengeri szivacsok, emlősök istermelhetik
50
51
Tumor ellenes alkaloidok a klinikai használatban, vagy kipróbálás alatt
• 6 000000 új megbetegedés / év• sejtek kontrollálatlan burjánzása• USA-ban a vezető halál ok• vinka alkaloidok és camptothecin és taxol származékok jelentős tumor ellenes aktivitással rendelkeznek.
52
• A vinkaalkaloidok biokémiai hatása sokrétű: • mikrotubulusok rombolása• protein és nukleinsav szintézis gátlása• befolyásolja a lipid metabolizmust és a membránok lipid tartalmát
Catharanthus roseus
Vinca / rózsameténg
Mintegy 150 terpenoid és alkaloid származékot izoláltak belőle.
53
Camptothecin és analogjai
Camptothecaacuminata
Happy tree; Cancertree; Tree of Life
Főzete daganatellenes hatással rendelkezik. Belőle izolálták a Camptothecin-t.Az 1960-as években írták le a vegyület daganatellenes hatását in vitro körülmények között, azonbanegészen a 80-as évek közepéig lényeges előrelépés nem történt. Ekkor fedezték fel, hogy a vegyület atopoizomeráz enzim inhibitora.
54
Multidrog rezisztencia
A cinkona alkaloidok (kinin, cinkonin) mint malária ellenes vegyületek váltak ismerté, azonban felfedeztékazt is, hogy a daganatos megbetegedésben szenvedő betegek esetében sikeresen vissza lehet velükfordítani a fellépő multidrog rezisztenciát (MDR). Pgp inhibitorok (P-glikoproteinek – bélrendszerbentalálhatóak; biológiailag aktív vegyületek eliminációjáért felelős fehérjék é transzportfehérjék)
N
HO
O
N
kinin
N
HO N
cinkonin
Klinikai I./II. fázis vizsgálatai azt mutatták, hogy a kinint együtt alkalmazva különbözőkemoterapetikumokkal (mitoxantrone, vincristine, adriamycin, vagy paclitaxel) kedvező hatás érhető elrezisztens akut leukémia, tüdő daganat, és non-Hodgkin limfóma esetében.Későbbi klinikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a cinkonin hatékonyabb a kininnél a mint multidrogrezisztenciát csökkentő szer. Klinika I. fázisban sikeresen alkalmazták doxorubicin, vinblastine,cyclophosphamide, és methilprednisolonnal kombinálva.A fejlesztések ezután olyan származék előállítására fókuszálódott, amely szelektív Pgp inhibitor hatássalrendelkezik. Így jutottak el az MS-209 vegyülethez, amely szelektív Pgp inhibitor, és nincs daganatelleneshatása. Továbbá toxicitása is kicsi 2000mg/kg.
N
HO
NN
O
OHOOC
COOH
MS-209
X
55
Alkaloidok a daganatos megbetegedések megelőzésében
cyclooxygenase-2 inhibitor
celecoxib (28)
tamoxifen (29)
anastrozole (30),
letrozole (31),
exemestane (32)
aromatase inhibitors
capsaicin (33)
brassinin (34)
sulforaphane (35), monofunctional phase 2
enzim aktivátor. suforamate (36) – 1/3
toxicitás
Indole-3-carbinol (37): brokkoli, karfiol
56
Neurotoxikus alkaloidok a cianobaktériumból
A cianobaktériumok (Cyanobacteria) egy baktériumtörzs, amelyet korábban kékmoszatok (Cyanophyta)néven a növények soroltak az ide tartozó fajok megjelenése és életmódja alapján. Fotoszintetizálnak éssok faj képez fonál, lemez vagy tömlő alakú telepet. Sejtjeik klorofillt, valamint kék vagy piros színanyagottartalmaznak. Vízben vagy nedves helyeken élnek, egyesek növények szövetüregeiben. Vannak fajok,amelyek zuzmók felépítésében vesznek részt. Mintegy 2000 faj tartozik ide.
A cianobaktériumoknak mintegy 40 nemzetsége ismert, amelyek az édes és tengervízben élve toxinokattermelnek. Ezeket a toxinokat a gerincesekben kifejtett hatásuk alapján lehet csoportosítani:
• hepatotoxins (pl: microcystin, nodularin)• általános toxinok (pl: cylindrospermopsin)• neurotoxinok (pl: anatoxins, saxitoxins)• irritánsok és dermatoxinok (pl: lipopolyszaharidok és lyngbyatoxin)
microcystins, nodularins, anatoxins, saxitoxins, és cylindrospermopsin potenciális veszélyforrás azemberekre. Az ivó és fürdővizek monitorozása nagyon fontos.
57
58