Ajnlott irodalom
1. Faigl Ferenc, Kovcs Ervin, Mtravlgyi Bla, Thurner
Angelika:
Gygyszerkmiai alapfolyamatok, 12. s 13. fejezet, Egyetemi
tananyag 2011
Budapesti Mszaki s Gazdasgtudomnyi Egyetem
Vegyszmrnki s Biomrnki Kar
Szerves Kmia s Technolgia Tanszk
3. Faigl, Ferenc, Kollr, Lszl, Kotschy, Andrs, Szepes, Lszl:
Szerves
fmvegyletek kmija, Nemzeti Tanknyvkiad Rt. Budapest, 2002
1
2
Fmorganikus vegyletek
3
Nevezktan
alkil-fm
alkil-fm-halogenid
aril-fm-halogenid
Fontosabb kpviselk
Grignard-reagens MeMgCl metil-magnzium-klorid
organo-ltium-vegyletek n-Bu-Li n-butil-ltium
ltium organo-kuprtok Me2CuLi ltium dimetil-kuprt
kadmium-vegyletek Et2Cd dietil-kadmium
Kts: polrozott
C(sp3) fm ktsek ionos jellege (%)
3
C-K 51 C-Al 22 CC-Pb 12
C-Na 47 C-Zn 18 C-Hg 9
C-Li 43 C-Cd 15
C-Mg 35 C-Sn 12
Asszocitum kpzds
Oxign tartalm oldszerekkel, az oxign nemkt elektronprjval
Reakcikszsg nagy potencilis karbanion
Elllts halognezett vegyletekbl
Hajter az elektropozitv fm kationos llapot elrsre trekszik
Halognezett vegyletek reakcikszsge RI > RBr >> RCl
>> RF
Fm reakcikszsge
Li > Mg > Zn > Hg
R-M + M R-M + M ha M > M, vagyis M elektropoztivabb mint
M,
helyettesteni tudja
Oldszerek
vzmentes ter, tetrahidrofurn, dioxn, 1,2-dimetoxietn,
trialkil-amin
4
55
Nagy gyakorlati fontossg, a polris fmorganikus vegyletekben lv
fmatom Lewis-sav karaktere. Az
elektronhinyos fmatom aprotikus oldszerekben ugyanis csak gy
tudja cskkenteni elektronhinyt, ha
vagy az oldszer-molekula szabad elektronprral rendelkez
heteroatomjval, vagy egy msik fmorganikus
molekula elektronban ds sznatomjval koordinldik. Az is
elfordulhat, hogy ilyen elektrondonor
vegyleteket mi magunk adunk a fmorganikus vegylet oldathoz, hogy
reaktivitst, regio- vagy
sztereoszelektivitst mdostsuk, befolysoljuk. Ezeket a
lehetsgeket vizsgljuk a leggyakrabban hasznlt
alap reagens, a butil-ltium pldjn.
A butil-ltiumot legtbbszr valamilyen teltett sznhidrogn tpus
oldszerben, oldott formban hozzk
forgalomba. Leggyakoribb a hexnos oldat, de ciklohexnban,
magasabb forrspont paraffin tpus
oldszerekben is kiszerelhet, mert ezekkel az anyagokkal a
butil-ltium a trols krlmnyei kztt nem
reagl.
Polris fmorganikus vegyletek
Aggregci hexnban
Megfigyeltk, hogy az elmleti szmtsoknl jval kevsb reaktv,
pldul nem szaktja le a benzol hidrognjt. Az ok: hexamerknt
van
jelen hexnos oldatban, a reaktv rszt kpvisel molekularszek
az
asszocitum belseje el fordulnak, kifel a hat propil lnc (R)
helyezkedik el, lernykolva az aktv rszt.
6
A hexamer kpzdse rendkvl kedvez a vegylet paraffin
sznhidrognekben val oldhatsga
szempontjbl, hiszen a kifel ll hat propil lnc miatt hexnnal
korltlanul elegyedik, akr 90%-os oldat is
kszthet belle. Reaktivits szempontjbl viszont nem elnys a
hexamer kpzds. Ezrt sokszor
klnbz ms oldszerekkel, adalkokkal cskkentik az aggregcis
fokot.
Asszocitumok ter tpus oldszerekben
A fmorganikus vegyletek reakciit ter tpus oldszerekben hajtjk
vgre (dietil-ter, diizopropil-ter,
terc-butil-metil-ter, tetrahidrofurn, glim, diglim, anizol.
Ezeknek az oldszereknek az oxignatomjai sokkal
jobb elektrondonorok, mint a butil-ltium elektronfelesleggel
rendelkez, ltiummal szomszdos sznatomja.
Ezrt, ha a butil-ltium hexnos oldathoz pldul vzmentes
tetrahidrofurnt adnak, akkor a hexamer
sztesik s jellemzen tetramer, hmrsklettl s koncentrcitl fggen,
kisebb mrtkben dimer
szerkezet asszocitomok alakulnak ki.
7
Komplexkpzs tercier aminokkal
A tercier aminok nitrognjei jobb elektrondonorok, mint az teres
oxign, ezrt akr hexnos, akr teres
oldszerben lv butil-ltiumhoz adnak tercier amint, a ltium
elssorban az aminocsoporttal fog
koordinldni.
Tercier aminknt trialkil-amint is lehet alkalmazni, de legtbbszr
kt-vagy hromfog ligandumokat
hasznlnak, mint az N,N,N,N-tetrametil-etilndiamin (TMEDA), vagy
az N,N,N,N,N-pentametil-
dietilntriamin (PMDTA). Ha optikailag aktv tercier amint
alkalmaznak, pldul a termszetben is
megtallhat (-)-sparteint, akkor a kialakul optikailag aktv
komplex enantioszelektv metalllsi
reakcikhoz is felhasznlhat.
A ktfog TMEDA ligandummal a butil-ltium fleg
dimereket kpez, mg a hromfog PMDTA
jelenltben monomer komplexeket is kimutattak.
8
Szuperbzisok
A fmorganikus szuperbzisok olyan reagensek, amelyekben egy
alkliorganikus vegyletet, pldul a butil-
ltiumot, valamilyen alkli-alkoholttal (j elektrondonor kszsg a
negatv tlts miatt) komplexlunk.
A fmorganikus szuperbzisok felfedezse 19661967-re nylik vissza.
Elszr Lochmann publiklta 1966-
ban, hogy a butil-ltium s a klium-terc-butoxid ml/ml arny
keverke lnyegesen ersebb bzis, mint a
butil-ltium nmagban, ezrt sokkal jobban indtja el a butadin s
izoprn polimerizcijt. A jelensget a
szerz gy rtelmezte, hogy in situ butil-klium s
ltium-terc-butoxid kpzdik s a butil-klium
termszetesen ersebb bzis, mint a megfelel ltium vegylet.
Ugyanezen keverket egy vvel ksbb Schlosser benzol metalllsra
hasznlta, s kimutatta, hogy nhny
perc alatt kvantitatvan vgbement a reakci (dnten fenil-klium s
kevs fenil-ltium keletkezett). ezt
nem a butil-klium kpzdsvel magyarzta, hanem felttelezte, hogy a
butil-ltium s a klium-terc-butoxid
olyan vegyes aggregtumot kpez, amelyben a kt fmatom mindegyike
kapcsoldik a butilcsoport terminlis
sznatomjn kvl az alkoholt anion oxignjhez is. A ksbbi mrsek s
preparatv ksrletek Schlosser
felttelezst tmasztottk al.
LiC = alkil-ltium;
KOR = klium-alkoxid
9
A szuperbzisok legfbb elnye, hogy kpesek olyan sznhidrognek
bizonyos sznatomjairl is protont
leszaktani, amelyek klasszikus rtelemben nem szmtanak CH-savas
vegyleteknek. Ilyenek pldul az
aroms s heteroaroms vegyletek gyrihez kapcsold hidrognatomok
vagy a benzil-, allil-helyzet
hidrognek (ezeknek a pKa rtke 3843 kztti, mg a klasszikus
CH-savas vegyletek malonszter,
acetecetszter stb. pKa rtke 1625 kztt van).
10
Fmorganikus vegyletek fbb ellltsi mdszerei
A polris fmorganikus vegyletek ellltsi lehetsgeit kt nagy
csoportra osztjk. Az egyik a szerves vegylet
szempontjbl tekintve reduktv helyettests mdszere, melynek sorn
elemi fmmel reagltatnak pldul alkil-
vagy aril-halogenidet. (Megjegyzend, hogy ez a fm oldalrl
szemllve oxidatv helyettests. A klasszikus
fmorganikus szakirodalomban sokszor ezen a nven tallhat, mert a
fmek szerves vegyleteivel elszr csak
a szervetlen kmikusok foglalkoztak, s k a fm oldalrl vizsgltk a
reakcikat.)
A msik nagy csoportba a cserebomlsos reakcik tartoznak. Ebbe a
csoportba olyan reakcikat sorolnak,
amelyekben egy mr meglv fmorganikus reagens felhasznlsval
lltanak el egy msik fmorganikus
vegyletet.
Elllts reduktv helyettestses mdszerrel
Az alklifmek s alklifldfmek klnbz tvoz csoportot (X) tartalmaz
alifs vagy aroms vegylettel
(R-X) reaglhatnak, ahol X lehet halogn, kalkogn, hidrogn vagy
akr ms fmatom. A gygyszerkmiai
alapfolyamatok keretben a leggyakrabban alkalmazott mdszer az
alkil- s arilhalogenidek alkli- s
alklifldfmekkel megvalsthat reakcija.
[A kalkognek a peridusos rendszer oxigncsoport elemei. Tagjai az
oxign (O), a kn (S), a szeln (Se), a
tellr (Te), a radioaktv polnium (Po) s a mestersgesen elllthat
livermorium (Lv).]
https://hu.wikipedia.org/wiki/Peri%C3%B3dusos_rendszerhttps://hu.wikipedia.org/wiki/Oxig%C3%A9nhttps://hu.wikipedia.org/wiki/K%C3%A9nhttps://hu.wikipedia.org/wiki/Szel%C3%A9nhttps://hu.wikipedia.org/wiki/Tell%C3%BArhttps://hu.wikipedia.org/wiki/Pol%C3%B3niumhttps://hu.wikipedia.org/wiki/Livermorium
11
A reakci egy elektrontmenettel indul, n. SET folyamat (ld. ksbb
is)
Fbb mellkreakcik
Ha az alkilgyk az oldszerrel reagl, attl hidrognt vesz fel s a
megfelel sznhidrogn (R-H) kpzdik.
Hidrogn-halogenid kilpsvel jr elimincis reakci is vgbemehet,
terminlis olefint (R-CH=CH2)
eredmnyezve.
Az egyik legjelentsebb mellkreakci a Wurtz-kapcsols, amikor az
oldatba kerl alkil-(vagy aril-) gykk
egymssal kapcsoldnak R-R vegylett.
12
Mg
13
A magnzium s ltium aprtst mechanikus berendezsekkel lehet
elvgezni, mert szobahmrskleten
megfelel szilrdsgak. A ntriumhomok ellltsa gy trtnik, hogy a
ntriumdarabokat magas
forrspont sznhidrogn-oldszerben (pldul xilolban) kevertetik s
addig melegtik, mg a ntrium
megolvad. Az mledket ultragyors kevervel (n> 10000 rpm) finom
szemcskk diszpergljk az oldszerben,
majd hirtelen lehtik. Ekkor a ntrium megszilrdul, apr, homokszer
szemcsk formjban.
Ha nem megfelel mg a fmpor hasznlata sem, komplexek formjban
lehet oldatba vinni az alklifmeket
s a magnziumot. A kondenzlt aroms sznhidrognek vagy pldul az
elektronban ds di-terc-butilbifenil
(Freemans reagens) tetrahidrofurnban az elemi fmek diszperzijval
kevertetve olyan komplexeket
alkotnak, amelyek olddnak a szerves oldszerben. Manapsg egyre
gyakrabban alkalmazzk az emltett
fmek oldhat sztirolos, naftalinos s egyb komplexeit metalll
gensnek.
14
Gyakorlati pldk
Butil-ltium ellltsa
A butil-ltiumot ipari mretben butil-kloridbl lltjk el fm
ltiummal. Br a butil-bromid vagy jodid
drgbb, mindkt halogenid reakcikpesebb lenne a kloridnl. A klorid
vlasztsa ebben az esetben azonban
nem elssorban gazdasgi alapon trtnt, hanem a mellktermk
ltium-halogenid oldhatsga alapjn. A
ltium-klorid ugyanis nem olddik hexnban, mg a -bromid vagy
-jodid a butil-ltiummal komplexldva
nagyrszt oldatban maradna. A ltiums tartalm butil- ltium reakcii
eltrnek a smentes reagenstl, ezrt is
clszer butil-kloriddal dolgozni. A msik ok az, hogy a kiszrt s
elektrolzisre vihet s gy a skpzsre
elhasznldott fm ltium regenerlhat.
A reakcit szraz hexnban, inert atmoszfrban valstjk meg. Vdgzknt
a szakirodalom elssorban
argont javasol, mert a fm ltium igen knny fm s a hexn felsznn
szik, gy folyamatosan rintkezik a
gztrrel. A fm ltium a nitrognnel ltium-nitridet (LiN2) kpezhet,
ha a nitrogngz nem elg szraz, ezrt
javasoljk az argont. Az argon j vdgz, de nagysgrenddel drgbb,
mint a nitrogn. Ezrt, ha
nagytisztasg, szraz nitrogn ll rendelkezsre, azzal is
kivitelezhet a reakci.
Megjegyzend, hogy a magnzium is hajlamos lenne nitrid kpzsre, de
az ltalban a kszlk aljn,
oldszerrel fedve helyezkedik el a reaktorban, teht jellemzen nem
rintkezik a gztrrel.
15
A reakci vgrehajtsakor a hexnban kevertetett ltium granultumot
inert atmoszfrban forrsig
melegtik, s ehhez a keverkhez adagoljk a butil-kloridot olyan
temben, hogy a melegen knnyen beindul
exoterm SET-reakci nfenntart mdon haladjon. A fejld ht a hexn
prolgsa viszi el a reflux htbe.
Az adagolst teht gy szablyozzk, hogy az egyenletes forrs
biztostott legyen. A reakci vgn az elegyet
lehtik, a kivlt ltium-kloridot inertizlt szrn kiszrik s a
butil-ltiumot hexnos oldatban troljk. A
ltium-kloridbl, mint emltettk, elektrolzissel jra fm ltiumot
nyernek. A termk leggyakrabban 15%-os,
vagy 32%-os oldat formjban kerl forgalomba. A tmny, 90%-os
oldatot csak akkor lltjk el, ha nagy
tvolsgra kell szlltani s az oldszerballaszt nagyon megemeln a
szlltsi kltsgeket.
A butil-ltium tulajdonsgai, kezelse
A butil-ltium bomlsa
Mindhrom butil-ltium izomer lls kzben bomlik. A bomls sebessge
fgg az oldat tmnysgtl (a
tmnyebb oldatban gyorsabb), a hmrsklettl s a szerkezeti izomer
tpustl. A bomlsi reakci spontn
vgbemen -eliminci, melynek sorn ltium-hidrid kihasadsa kzben
butn izomer keletkezik
16
Ha teht az veg jl zr, akkor a fehr csapadk nem a leveg
nedvessgvel trtnt hidrolitikus reakcira utal,
hanem az eliminci sorn keletkezett ltium-hidrid lepszik le.
Tudni kell azt is, hogy minden mret
kiszerelsben a butil-ltium szraz nitrogn atmoszfra alatt van, s
a vdgzt kis tlnyomssal tltik az
ednybe, hogy a szeptum meghibsodsa vagy nagyobb ednyek esetben a
szelep tkletlen zrsa miatt ne
tudjon befel ramlani a nedves leveg. Emellett az nbomls sorn
keletkez butn is enyhe tlnyomst biztost
a palackban (a butn jl olddik apolris oldszerekben, de
termszetesen szobahfokon jelents tenzija van).
Butil-ltium-tartalom meghatrozsa:
A hosszan trolt butil-ltium-oldatok anyagtartalmt felhasznls
eltt clszer meghatrozni. Pontos
eredmnyt ad s knnyen kivitelezhet a ketts titrls mdszere. Ehhez
elszr ismert mennyisg butil-
ltium-oldatot inert atmoszfra alatt, kls jeges hts s intenzv
kevertets kzben feleslegben vett vzbe
csepegtetik. Ekkor mind a butil-ltium, mind pedig a ltium-hidrid
ltium-hidroxidd hidrolizl, a hidridbl
emellett hidrogn is kpzdik. A ltium-hidroxid ismert tmnysg
ssavoldattal trtn titrlsval
meghatrozhat a minta totl bzicitsa.
17
Msodszorra ugyancsak ismert mennyisg butil-ltium-oldatot elszr
valamely olyan reagenssel reagltatjk,
amely csak az alkil-ltiumot fogyasztja, a ltium-hidridet nem.
Pldul 1,2-dibrmetnnal a butil-ltium exoterm
reakciban ltium-bromidd, etilnn s butil-bromidd alakul. A
ltium-hidridet ezutn vzzel hidrolizljk s a
keletkez kevs ltium-hidroxid mennyisgt sav-bzis titrlssal
meghatrozzk. Ez az gynevezett maradk
bzicits. A totl bzicits s a maradk bzicits klnbsge adja meg az
oldat butil-ltium-tartalmt.
Butil-ltium hidrolzise
A butil-ltium izomerek mindegyike hevesen reagl vzzel. Az
exoterm reakciban butn s ltium-hidroxid
keletkezik. A butngz s a butil-ltium oldszere, a hexn rendkvl
tzveszlyes s a hidrolzis sorn
felszabadul h knnyen forrsba hozhatja az oldszert, st nagy
mennyisgek esetn akr be is gyjthatja a
butnt s a hexnt. Ezrt a butil-ltium hidrolzist vagy ilyen
anyagot felttelezheten tartalmaz
reakcielegyek hidrolitikus feldolgozst mindig inert atmoszfra
alatt, intenzv hts s kevertets kzben
kell vgezni. Ma mr ipari felhasznlsra kaphat a butil-ltiummal
kzel azonos reaktivits hexil-ltium,
amelybl a metalllsok vagy a hidrolzis sorn hexn keletkezik,
amely kevsb illkony, szobahmrskleten
folykony halmazllapot, s gy a reaktorban tarthat. Ezrt ipari
mret reakcik megvalstshoz a hexil-
ltium javasolhat.
18
Grignard-vegyletek ellltsa
A magnzium olddsnak beindtsa ltalban a Grignard-reagens ksztsnek
f problmja. A
magnziumforgcs aktivlsra tbb mdszert is alkalmaznak.
Laboratriumban a szraz ter tpus
oldszerben lelepedett magnziumra, ll kever mellett jd kristlyt
ejtve, elrhet, hogy a jd megmarja a
fm fellett, magnzium-jodid keletkezse kzben. Ugyancsak
laboratriumi mdszer lehet a szraz
magnziumforgcsok kevertetse oldszer nlkl szraz, inert
atmoszfrban. Ekkor a fmdarabok egymsrl
koptatjk le az esetleges oxidrteget vagy ms szennyezt, s kzben
kevs magnziumpor is keletkezik. Ezutn
oldszert s alkil-halogenidet adva a forgcshoz, a reakci knnyen
beindul. Termszetesen ez a mdszer
erzit okozhat a kszlk faln s a kevern, ezrt alkalmazsa ipari
mretben nem clszer.
A j minsg magnziumforgcs olddsnak elsegtsre sokszor alkalmaznak
katalitikus mennyisg, kis
sznatom szm alkil-halogenidet, pldul metil-jodidot, amely sokkal
reakcikpesebb, mint a nagyobb alkil-
vagy arilcsoportot tartalmaz halognvegyletek. Emellett a kis
sznatom szm halognvegylet katalitikus
mennyisge a mellkreakcikat is cskkenteni kpes. Ha pldul egy
aroms halognvegyletbl (Ar-X)
ksztenek Grignard-reagenst, akkor a termk kpzdhet direkt mdon,
de az arilgyk le is szakadhat a fm
felletrl s az oldszerrel vagy egy msik ilyen gykkel
mellktermkeket (Ar-H, Ar-Ar) adhat. A metil-
jodidbl kpzd Grignard-vegylet (MeMgX) az oldatba kerlve tadja a
fm-halogenidet a nagyobb
sznatom szm arilgyknek, gy cskkenti a mellkreakcik eslyt. Az
egybknt exoterm reakci
beindtshoz sokszor melegtsre van szksg, ksbb a fejld reakcih
fenntarthatja az oldszer forrst,
s gy a prolgsh reflux htn trtn elvonsval s az alkil- vagy
aril-halogenid megfelel tem
adagolsval kzben tarthat a reakci.
19
Elllts kicserlses mdszerrel (cserebomls)
A cserebomlsos ellltsi mdszer R-X kiindul anyagai, hasonlan a
reduktv helyettestses mdszernl
elmondottakhoz, tbbfle tvoz csoportot is tartalmazhatnak. Az X
csoport lehet halogn (elssorban brm
vagy jd), lehet hidrogn (metallls), de lehet kalkogn (O, S) vagy
akr sznatom is (C-C -kts hastsa).
A gygyszerkmiai alapfolyamatok keretben a kt leggyakrabban
alkalmazott mdszer a halogn-fm csere
s a metalllsi reakcik.
(X= halogn, hidrogn, kalkogn, szn;
R s R= alkil-, arilcsoport, M = alklifm)
20
a) Halogn/fm kicserls
A mdszert elssorban aroms brm-, esetleg jdvegyletek fmorganikus
szrmazkk trtn talaktsra
hasznljk. Klr-s fluorvegyleteket ilyen kicserlsi reakcikban
ltalban nem hasznlnak.
Ha pldul az R-M reagens butil-ltium s a halognvegylet brmbenzol,
akkor a halogn s a fm
kicserldsnek eredmnyekppen fenil-ltiumhoz s butil-bromidhoz
juthatunk.
A reakci hajtereje az, hogy a fenil-ltium jval gyengbb bzis,
mint a butil-ltium. Az egyensly teht ebben
az esetben gyakorlatilag teljesen az aroms ltium vegylet
kpzdsnek irnyba toldik el.
Lehetsges mellkreakcik:
A halogn-fm kicserlses reakci kivitelezsnl azonban tbb
mellkreakcival is szmolni kell, ugyanis a
kiindul s a kpzd halognvegyletek elektrofil reagensknt is
mkdhetnek, s gy homo-s heterokapcsolt
mellktermkek is kpzdhetnek. A lehetsges mellkreakcikat ltalnos
kpletekkel mutatja a lenti bra.
Ugyanezen brn feltntettk a brmbenzol s butil-ltium reakcijban
esetlegesen vrhat mellktermkek
szerkezett is. Ezek kzl a legvalsznbb a butil-benzol kpzdse.
21
Az, hogy ezekbl a mellktermkekbl melyik s milyen mennyisgben
kpzdik, ersen fgg a reagl
vegyletek szerkezettl, az oldszertl, hmrsklettl s a
reakciidtl.
ltalnossgban azt lehet mondani, hogy a brm/ltium, illetve
jd/ltium kicserlsi reakcik gyorsak, mg az
alkilezsi, arilezsi mellkreakcik meglehetsen lass folyamatok,
ezrt optimlis reakciid esetn nem kell
jelents mennyisg mellktermkkel szmolni. A halogn-fm kicserls
gyors reakci, teht nem rdemes
hossz ideig vrni, hanem amint lehet, hozz kell adni a mellktermk
alkil-halogenidnl gyorsabban reagl
elektrofilt (pl. karbonil vegyletet).
Jl szolvatl oldszerben, pldul tetrahidrofurnban az alkilezsi
mellkreakcik kedvezbben lezajlanak,
toluolban, hexnban, dietil-terben, terc-butil-metil-terben
lassabban. Ezrt ha oldhatsgi problmk nem
gtoljk, a kevss szolvatl oldszereket clszer vlasztani ilyen
reakcikhoz.
Drga, de biztos megolds, ha a keletkez alkil-halogenidet
eltvoltjk a reakcielegybl. Ezt legegyszerbben
ktmlnyi terc-butil-ltium alkalmazsval rhetik el.
A butil-ltiumnl kt nagysgrenddel bzikusabb terc-butil-ltium
elszr a kicserlsi reakcinak megfelelen
reagl: alkil-ltium s terc-butil-bromid keletkezik. A
terc-butil-bromidbl azonban a msodik mlnyi terc-butil-
ltium ers bzisknt hidrogn-bromidot eliminl, aminek ksznheten
izobutn, izobutn s ltium-bromid
kpzdik.
22
b. Metallls
Ha a kiindul vegyletben (R-X) a kicserlend atom hidrogn, a
reakcit metalllsnak nevezik (X = H).
nmagban butil-ltiummal csak viszonylag savas hidrognek cserlhetk
hexnos oldatban, mert a reagens
hexamer formjban van jelen s ezrt kevss reakcikpes (az
aggregtumkpzst lsd elbb). Terminlis
acetilnek sp hibrid llapot sznatomhoz kapcsold hidrognje elgg
savas ahhoz, hogy hexnos butil-
ltium-oldattal komplexnsok hozzadsa nlkl is ltiumra cserlhet
legyen.
A gombal hats terbinafine szintzisnek egyik lpse ppen egy ilyen
acetilnszrmazk metalllsa.
23
A Terbinafine elssorban gombs brbetegsgek s krmgomba esetn
alkalmazott szer, kencs, vagy
tabletta formjban. A ltilsi reakcit sznhidrogn oldszerben vagy
szraz ter tpus oldszerben is meg
lehet valstani, az origintor eljrsa szerint -75oC-on trtn
butil-ltium adagolsval. Mellktermkknt
butn keletkezik, amely a reakcielegy feldolgozsakor gzknt tvozik
s a lgtrbe kikerlve
krnyezetvdelmi problmkat, tzveszlyt okozhat. Ezrt ipari mretben
clszerbb hexil-ltiumot
hasznlni, amelynek reaktivitsa hasonl a butil-ltiumhoz, de a
mellktermk hexn, ami folyadk lvn a
reaktorban marad.
A szintzis tovbbi menetben a ltiumvegyletet akroleinnel
reagltatjk, majd izomerizcit s a
hidroxilcsoport klrra trtn cserjt kveten alkilezik vele az
N-naftilmetil-metil-amint.
Aroms vegyletek regioszelekv metalllsi reakcii
A tbbfle helyettestt tartalmaz aroms s heteroaroms vegyletek
nlklzhetetlen ptkvei szmos
gygyszerhatanyagnak. Ellltsuk egyik hatkony mdja a metallls. A
modern szintzisekben ezt a
mdszert igen elterjedten alkalmazzk napjainkban.
Sok esetben az aroms gyrhz kapcsold szubsztituensek meghatrozzk,
hogy a metallls sorn melyik
hidrogn cserldik le fmatomra. Az olyan metalllsi reakcikat, ahol
a szubsztrtumban lv, heteroatomot
tartalmaz csoport hatrozza meg a kicserlds pozcijt, irnytott
metalllsnak nevezik (angolul: directed
metalation, az irnytcsoport neve: directed metalation group,
DMG.
24
Az irnytott metalllsi reakci mechanizmusra vonatkoz elmlet
szerint az brn lthat
irnytcsoportban (Y) lv heteroatom magnyos elektronprja
koordinldik a Lewis-sav karakter
fmatommal, s ezzel az aroms vegylet egy adott pozcijban rgzti.
Az irnytcsoport kapcsoldhat a
metalllsban rintett sznatommal szomszdos atomhoz, de
elhelyezkedhet tvolabb is a hidrogn/fm
kicserls helytl. Ezrt brzoltuk norml kts helyett grbe vonallal a
C-Y kapcsolatot.
A hidrogn-fm kicserlsi reakci ezutn mr csak abban a pozciban
valsulhat meg, amelyik ebben a
komplexben sztrikusan a megfelel helyzetben van a komplexlt
alkil-ltiumhoz (RCH2-Li) kpest. (Az
brn az elektronmozgsok kk nyilakkal jellve.)
25
Az irnytott metallls legtbb esetben egy aroms gyrn belli orto
helyzet hidrogn/fm kicserldst
jelent (directed ortho metalation= DoM reaction).
Emellett ismertek az irnytcsoportot tartalmaz gyrhz kapcsold
msik aroms gyrn bekvetkez
ilyen reakcik is (tvoli gyr metalllsa: directed remote
metalation).
Olyan reakcikat is megvalstottak, amikor a hidrogn/fm kicserlds
nem a gyr irnytcsoporthoz
viszonytott orto helyzetben kvetkezett be, hanem az ide kapcsold
oldallnc (pl. benzilhelyzet)
sznatomjn. Ez a szomszd csoport metallls (angolul: latheral
metallation).
26
Aroms vegylet ilyen irnytott metalllsra Wittig s Gilman egymstl
fggetlenl figyeltek fel, amikor
az anizol (metoxibenzol) aktivlt butil-ltiummal vgbemen reakcijt
vizsgltk. Az anizolban lv
metoxicsoport (ltalban az irnytcsoport) tbbfle mdon is
meghatrozza a kicserlds helyt.
1.) Az egyik legfontosabb hats a komplexkpzs. Az oxign magnyos
elektronprja koordinldik a
ltiummal s gy a szomszdos orto helyzethez kzeli pozciban rgzti a
reagenst . Ezt a jelensget idegen
kifejezssel complex induced proximity effect (CIPE) nvvel
jellik.
2.) Bizonyos irnytcsoportok (pldul savamidok, oxazolinok) olyan
nagy trkitltsek, vagy olyan negatv
tlts rszek alakulnak ki bennk, hogy ezek sztrikus gtls vagy
taszt effektusuk rvn
megakadlyozzk a metalll reagens esetleges nukleofil tmadst. Az
ilyen csoportok mrete s esetleges
tltse az irnytott metalllsra olyan mdon is hathat, hogy a
metalllszer vltoztatsval alternatv
pozcikban trtnhet meg a hidrogn/fm csere.
27
3.) A koordinldott metalllszer fmatomja az orto helyzet C-H
csoporthoz kerl kzel s megtrtnik a
hidrogn/fm kicserlds.
4.) Preparatv jelentsge miatt igen sokfle irnytcsoportot
teszteltek s hasonltottak ssze intra- s
intermolekulris kompetitv reakcikban is. A ksrleti tapasztalatok
alapjn megllaptottk, hogy az
irnytcsoport trbeli kzelsge a termk fmorganikus vegylet
stabilitst is nvelheti a fmatommal
megmarad koordinatv kts segtsgvel.
A felsoroltak mellett a metoxi- (vagy ms hasonl irnyt) csoport
elektronikus tulajdonsgai is szerepet
jtszanak. Induktv elektronvonz effektusa miatt pldul a
metoxicsoport melletti orto helyzet sznhez
kapcsold hidrogn a helyettestetlen benzol hidrognjeihez kpest
savasabb lesz.
Ugyanakkor a metoxicsoport ismert +M effektusa elssorban a gyr
tellenes oldaln, para helyzetben nveli
az elektronsrsget s gy cskkenti az eslyt annak, hogy a metalll
szer ebben a pozciban tmadjon.
sszessgben az anizol irnytott metalllsa 500:1 arnyban
szolgltatja az orto-ltio-anizolt a meta s para
izomerekhez kpest, s ez a termkarny dnten a komplexkpzs miatt
alakul ki.
28
A leggyakrabban elfordul szubsztituenseket, a metallls
regioszelektivitst befolysol hatsuk erssge
alapjn, Victor Snieckus kanadai kutat hrom nagy csoportba
klntette el:
Az ers irnytcsoportok kz tartoznak a klnbz savszrmazkok: nagy
trkitlts alkilcsoportokat
tartalmaz savamidok, oxazolinok, karbamtok, iminek, valamint a
kntartalm hasonl csoportok.
A kzepes irnyt hats csoportok kztt szoktk emlegetni az alkoxi-,
az acetl-, a dialkilamino-
csoportokat, valamint a fluort, a klrt s a
trifluormetil-csoportot.
Gyenge irnyt hatsak az aroms gyrk, az alkoholt-s
fenoltionok.
A heterociklusos vegyletekben lv heteroatomok ugyancsak irnyt
hatsak. Egyb befolysol tnyezk
hinyban az ttag, egy heteroatomot tartalmaz heterociklusok
(furn, tiofn, pirrol) pldul - helyzetben
metalllhatk. Megjegyzend tovbb, hogy heteroatomot tartalmaz
helyettestk irnyt hatsa nylt lnc
vegyleteknl is rvnyesl.
Tbb irnytcsoport jelenlte esetn a metallls regioszelektivitst az
alkalmazott krlmnyek (oldszer,
reagens, komplexns, hmrsklet) dnten befolysolhatjk.
Gyakorlati pldk
Meticillin intermedier ellltsa: antitibakterilis hats hatanyag,
flszintetikus penicillinszrmazk (1959
Beecham cg). A penicillnsav aminocsoportjnak acilezshez szksges
2,6-dimetoxi-benzoesavat irnytott
metalllst kvet szn-dioxidos reakcival lltjk el ipari
mretben.
29
Az 1,3-dimetoxibenzol irnytott metalllsa elvileg kt pozciban
trtnhetne: a kt irnyt csoport kztti
sznatomon, vagy valamelyik metoxicsoport melletti orto
helyzetben. Az brn is lthat mdon a kt csoport
egyttes irnyt hatsa rvnyesl s a kztes pozciban valsul meg a
hidrogn/ltium csere. A reakcit szraz
tetrahidrofurnban, alacsony hmrskleten vgzik butil-ltiummal,
majd a fmorganikus intermediert
szrazjggel (szilrd szn-dioxid, -80oC) reagltatva kzel kvantitatv
termelssel jutnak a sav ltiumshoz,
amelybl vizes extrakcit kvet savanytssal kapjk meg a
karbonsavat. A termk rendkvl tiszta, regioizomert
a lersok szerint nem tartalmaz.
Szv-, rrendszerre hat gygyszer intermedierjnek ellltsa: a
kardiovaszkulris hats 5,6-dialkoxi-1H-
kinolin-2,4-dion szintzisben egy terc-butilkarbonil csoporttal
vdett 3,4-dimetoxianilint metallltak
regioszelektven butil-ltiummal. A reakci rdekessge, hogy a
szubsztrtumban hrom irnytcsoport is van.
A ltils a savamid s a meta-helyzetben lv alkoxidcsoport kztti
pozciban jtszdik le szelektv mdon.
30
Megjegyzend, hogy az irnytcsoportok kzl a savamid tpusak (mint
ebben az esetben a boc-anilin = terc-
butoxikarbonil rsz) a metoxi-csoportoknl lnyegesen ersebb
irnytk. Emellett a terc-butilkarbamoil csoport
nitrognatomjhoz kapcsold hidrognt az els mlnyi butil-ltium
protonknt leszaktja, gy egy negatv
tlts csoport jn ltre. Ez plda az irnytott metalllsoknl emltett
negatv tlts rszt tartalmaz irnyt-
csoportokra.
A reakcit teht kt mlnyi butil-ltiummal tetrahidrofurnban valstjk
meg szobahfokon, majd lehtik a
reakcielegyet s nagy feleslegben vett szraz jg tetrahidrofurnos
szuszpenzijra engedik. A keletkez
karbonsav ltiumst vzzel kioldjk, majd a vizes fzis savanytsval
kapjk meg a karbonsavat. Ebbl nhny
tovbbi kmiai talaktssal a vgtermkhez jutnak el. A reakcit tbb
szz literes reaktorokban valstottk
meg.
31
Egy rkellenes gygyszerhatanyag intermediereinek ellltsa. Az
ellipticine rkos sejtek szaporodst gtl
hatanyag. Szintzist N-metoximetilindolbl valstjk meg, hrom
fmorganikus lpst kvet tovbbi kmiai
talaktsokkal. A metalllsi reakcik mindegyike tanulsgos. Az els
ltils butil-ltium teres oldatval
megvalsthat, mert az indol-nitrogn miatt regioszelektven a
nitrogn melletti C(2) pozciban trtnik meg
a hidrogn/fm kicserlds.
A fmorganikus vegyletet klrhangyasav-dietilamiddal reagltatva a
megfelel
indol-2 karbonsav-szrmazkot kapjk. Ennek a vegyletnek a C(3)
helyzet
metalllst mr olyan ersebb bzissal kell vgezni, amelynek
nukleofil
karaktere nem rvnyesl s gy elkerlhet a dietilamid karbonil
csoportjra
trtn addci. Erre a szek-butil-ltium TMEDA
[Tetrametiletilndiamin,
(CH3)2NCH2CH2N(CH3)2 ] komplexe alkalmas alacsony
hmrskleten.
Vgl egy gyrzrst valstanak meg butil-ltium segtsgvel. Ekkor a
fmorganikus reagens egy
brm/ltium kicserlsi reakciban vesz rszt, majd a kpzdtt
fmorganikus intermedier intramolekulris
nukleofil tmadst intz a dietilamid karbonil sznatomjra. A gyrzrt
termket stabilis kinon szerkezetv
oxidljk s tovbbi reakcikkal jutnak el az ellipticine
vgtermkhez.
32
Heterociklusos vegyletek metalllsa
A heterociklusos aroms vegyletek kzl az ttag heterociklusok
metalllsa ltalban enyhe
krlmnyek kztt megvalsthat. A furn, tiofn, 1-alkil-pirrol
sorrendben cskken a reakci-kszsg.
E hrom vegylet esetben a ltils mindig a heteroatom melletti
-sznatomon trtnik. Ennek egyik oka
a heteroatom I effektusa. Kivteles esetben, ha a pirrol nagy
trkitlts helyettestt tartalmaz a
nitrognatomjn, b-helyzetben valsul meg a hidrogn/fm csere. Az
albbiakban kt pldt mutatunk be
ilyen, gyakorlati fontossg ltilsokra.
a) Az 1-metilpirrol ltilsa pldul tetrahidrofurnban,
szobahmrskleten butil-ltiummal
megvalsthat. Ha a kpzdtt 2-ltio-1-metilpirrolt -20oC-ra htve
oxirnnal reagltatjk, a reakci
elegybl vizes hidrolzist kveten a megfelel hidroxietil szrmazkot
kapjk j kitermelssel. A termk a
clemastine nev allergia elleni szer intermediere.
33
A termket az egyik, fmorganikus lpseket nem tartalmaz
(hagyomnyos) ton pldul gy lltottk el, hogy
az 1-metilpirrolt klrmetileztk, majd ntrium-cianiddal nitrilt
ksztettek, ezt savv hidrolizltk, a savat pedig
pldul ltium-alumnium-hidriddel a megfelel alkoholl redukltk.
Ennek a mdszernek a htrnya, hogy az
els lpst ersen savas kzegben kell vgezni, amelyben a pirrol
rszben ktrnyosodik. A cianidos reakci eltt
savmentesteni kell az intermediert, utna preparlni kell a
termket s gondoskodni kell a cinos szennyvz
mentestsrl. A hidrolzis utn ismt izollni s szrtani kell a
termket, mieltt reduklnk. A fmorganikus
ton, amely egy ednyben megvalsthat, rengeteg izollsi, tiszttsi
lps s veszlyes anyag hasznlata
elkerlhet. Gyorsabban, nagyobb ssztermelssel llthat el a
clemastine intermedierje.
34
b) A ticlopidine nev vralvadsgtl gygyszerhatanyag egyik
szintzisvltozatban az intermediert
tiofnbl kiindulva az N-metilpirrolnl ismertetettel azonos mdon
lltjk el.
A tiofn ltilsa 0oC-on is megfelel sebessggel vgbemegy fl ra
alatt. Ezutn a reakci-elegyet le kell
hteni -20oC-ra, hogy a szobahmrskleten gz halmazllapot oxirnt el
lehessen nyeletni a
tetrahidrofurnos oldatban. A termk 2-hidroxietiltiofnt vizes
hidrolzist kveten a szerves oldat fzisbl
nyerik ki j hozammal.
Amennyiben b-helyzetben ltilt tiofnre van szksg, akkor ezt a
megfelel b-brmtiofnbl kaphatjuk meg
ltium/brm kicserlsi reakcival.
35
Polris fmorganikus vegyletek reakcii elektrofilekkel
A polris fmorganikus vegyletek szmos elektrofil reagenssel
stabilis termkekk alakthatk. A
kvetkezkben a savszrmazkokkal (CO2, savkloridok, anhidridek,
szterek, formamidok) megvalsthat
reakcikat s a hidroxialkilezseket (oxovegyletek, oxirn)
trgyaljuk. Mindegyik felsorolt reakci exoterm, a
felsorols sorrendjben cskken intenzitssal jtszdnak le.
1. Reakcik savszrmazkokkal
a) Reakci szrazjggel (CO2)
36
A polris fmorganikus vegyletek vzmentes szn-dioxiddal rendkvl
exoterm reakciban alakulnak t a
megfelel karbonsav alklisjv. A reakci mg -78oC-on is olyan
heves, hogy a feleslegben alkalmazott szn-
dioxid, amely a reakcih hatsra a szilrd formban a reakcielegybe
adott reagensbl (szrazjg) szabadul
fel gzknt, kihabzst okozhat. A vzmentes szn-dioxid egybknt
hidegen jl olddik apolros oldszerekben
(hexnban, tetrahidrofurnban, nylt lnc terekben). A szn-dioxid
felesleg alkalmazsra s legtbbszr az
gynevezett fordtott adagolsra a mellkreakcik elkerlse miatt van
szksg. Ezen adagolsi md alatt
azt rtik, amikor nem a reagenst adjk a kszlkben lv fmorganikus
reagenshez, hanem a fmorganikus
vegylet oldatt adagoljk a szn-dioxid alkalmas oldszerben kszlt
oldathoz vagy rszleges
szuszpenzjhoz.
Ipari mretben, ltalban knnyebb a fordtott adagols kivitelezse,
mert a felsbb szinten lv
metalllreaktorbl pldul a leeresztcsonkon t adagolhat a
fmorganikus vegylet az elektrofil reagens
feleslegt tartalmaz, egy szinttel lejjebb lv inertizlt s httt
dupliktorba. Laboratriumi krlmnyek
kztt nehezebb megvalstani.
A szn-dioxiddal vgzett reakcibl legtbbszr karbonsavat lltanak
el. Ilyenkor a primer termkknt
keletkez alklist megsavanytjk s a szabad karbonsavat
kristlyostssal vagy extrakcival nyerik ki. Ha
azonban a reagltats sorn nem megfelel intenzits a kevers vagy
nincs szn-dioxid felesleg a rendszerben,
akkor a primer termk (a karbonsav alkli sja) tovbb reaglhat a
jelen lv fmorganikus vegylettel s
addcis-elimincis lpseken keresztl karbonilvegylet kpzdhet. Ez
ltalban jobb elektrofil, mint a
karbonsav sja, ezrt ez egy jabb fmorganikus vegylettel
tercier-alkoholtt alakulhat, amelybl vizes
hidrolzissel tercier-alkohol szabadthat fel.
37
b) Reakci savkloridokkal:
A polris fmorganikus vegyletek karbonsav-kloridokkal az esetek
tbbsgben gy reaglnak, hogy
alkli-klorid mellktermk kpzdse kzben keton keletkezik (kivtel a
klrhangyasav-szter). A kpzd
keton ugyancsak j elektrofil, ezrt fmorganikus vegylet
feleslegnek jelenltben a reakci tovbbmehet
alkoholt kpzdsig, melybl hidrolzissel alkohol keletkezik.
Az alkoholhoz vezet mellkreakci elkerlsre itt is a fordtott
adagols hasznlhat. A msik lehetsg az,
hogy az alkli-vagy alklifldfm vegyletben a fmatomot rzre vagy
kadmiumra cserlik (a megfelel
vzmentes fmhalogenid hozzadsval). Ez utbbi vegyletek
alkalmazsakor ltalban nem kell tartani a
ketonra trtn gyors addcitl, gy ez a termk j hozammal
elllthat.
38
A savkloridokkal vgzett munka sorn tovbbi termelscskkent tnyez
lehet az, ha nem frissen ksztett s
ssavmentestett acilezszert hasznlnak. A legtbb savklorid ugyanis
lls s nedvessg hatsra bomlik,
szabad sav s ssav keletkezhet, amely olddik a nagy tmeg
savkloridban. Ha azonban az ilyen
szennyezket is tartalmaz reagenst hasznljk a fmorganikus
vegylettel trtn reakciban, akkor mind a
szabad sav, mind a hidrogn-klorid protont szolgltatva elbontja a
fmorganikus vegyletet az alap
sznhidrogn s fm-halogenid vagy karbonsav fm sjnak keletkezse
kzben. Ezek a reakcik jelentsen
rontjk a termelst. Ezrt frissen desztilllt, lehetleg
tionil-klorid s ssavmentes savkloridot clszer
hasznlni a reakcikhoz.
c) Reakci klrhangyasav-szterrel, metil-formittal:
A sznsav flszter-flkloridjval nem ketonhoz, hanem kzvetlenl
karbonsav-szterekhez juthatunk.
39
Ebben a reakciban is fellphetnek tovbbi addcis mellkreakcik, br
tbb irodalmi utals is van arra
vonatkozan, hogy norml adagolsi technikval is j hozamokat rtek
el.
A sznsav szrmazkai kzl a dialkil-karbontokkal is kzvetlenl
karbonsav-szterekhez lehet jutni. Ha a
reakcit alkil-formittal vgzik (pldul metil-formittal), akkor
aldehidet kapnak termkknt.
d) Reakci karbonsav-anhidridekkel, karbonsav-szterekkel:
A karbonsav-anhidridekkel s -szterekkel vgezhet acilezsek a
savkloridokkal bemutatott reakcikkal
analg mdon jtszdnak le. ltalban ketonok ellltsa a cl, a tovbbi
addcis mellkreakcik
elkerlsre a b) pontban lertak hasznlhatk.
A karbonsav-anhidridek hasznlatakor jelentsen ronthatja a
termelst, ha az anhidrid a leveg
nedvessgnek hatsra elhidrolizlt savat tartalmaz. Klnsen nagy
gondot jelenthet ez az ecetsav-
anhidrid hasznlatakor, mert az ecetsav s az anhidrid kztt nincs
nagy forrspontklnbsg, ezrt az
acilezszer tiszttsa desztillcival sem egyszer feladat.
40
Az alifs karbonsavak anhidridjeivel, sztereivel trtn reakciknl
ersen bzikus fmorganikus vegyletek
hasznlatakor szmolni kell a deprotonlsi mellkreakcival is.
Etil-acett esetn pldul az addci mellett
enolt kpzds is lejtszdik, ha alkli-organikus vegyletet
reagltatunk, s ez jelentsen ronthatja a hozamot.
Az acilezsek kzben fellp tovbbi mellkreakci lehetsge: az ersen
bzikus reagens a-hidrognt hasthat le
az acilezszerbl.
41
e) Reakci N,N-dimetilformamiddal, N-metilformaniliddel:
A hangyasav-amidok kzl a cmben jelzett reagenseket gyakran
hasznljk fel formilcsoport bevitelre. A
polris fmorganikus reagens els lpsben addicionldik a savamid
karbonil csoportjra. Az addukt tovbbi
fmorganikus reagenst mr nem tud felvenni, a kzponti sznatomhoz
kapcsold alkoholt-s dialkilamino-
csoportok megvdik a tovbbi addcitl. A reakcielegynek savas vizes
feldolgozsakor dialkil-amin hasad le,
ennek hidroklorid-sja keletkezik, ltium-klorid s a megfelel
aldehid kpzdse kzben.
Az N,N-dimetilformamid helyett sokszor alkalmaznak
N-metilformanilidet. Egyes lersok szerint jobb
kitermelst lehet elrni ezzel a reagenssel. A hozam nagyban mlik
azon, mennyire vzmentes a reagens,
brmelyiket alkalmazzk is. A reakci szles krben alkalmazhat
aldehid funkci kiptsre aroms s alifs
vegyleteken.
Org. Synth. 1940, 20, 66
42
2. Hidroxialkilezsi reakcik
A butil-ltium szn-nitrogn tbbszrs ktsre trtn addcija sorn ,
iminium-sn keresztl, nitrilekbl
ketonok llthatk el.
A karbonilcsoportra trtn addci s az oxirn gyrfelnylsval jr
hidroxialkilezs alkoholok
ellltsra alkalmas.
a) Reakci oxovegyletekkel:
A karbonilcsoportot tartalmaz vegyletekre (aldehidek, ketonok)
trtn addcirl mr volt sz, a
savszrmazkokkal vgzett reakcik trgyalsnl, mint mellkreakcirl. A
reakci exoterm, ltalban
alacsony hmrskleten is gyorsan vgbemegy. A keletkez alkoholt
vizes hidrolzissel alkoholl alakthat .
Abban az esetben, ha az oxovegylet nem tartalmaz a-helyzet
hidrognt, a reakci ltalban kivl
termelssel szolgltatja az adduktot. Ha a karbonilcsoport
melletti sznatomhoz egy vagy tbb hidrogn
kapcsoldik, akkor a fmorganikus vegylet nemcsak nukleofilknt,
hanem bzisknt is tmadhat s
deprotonlssal enoltt alakthatja az oxovegyletet. Hidrolzis utn
ilyenkor csak kzepes vagy kis
termelssel kapjuk meg az adduktot, az enolt pedig vz hatsra a
kiindulsi oxovegylett alakul vissza.
43
b) Reakci oxirnnal:
Ha a fmorganikus vegylet tetrahidrofurnos vagy ms ter tpus
oldszert tartalmaz oldatba -20 0oC
kztti hmrskleten oxirnt vezetnek be, vagy oxirn tetrahidrofurnos
oldatt adagoljk hozz, akkor a
fmorganikus vegylet enyhn exoterm reakciban megtmadja a gyrs
tert s gyrfelnyls kzben egy j
szn-szn kts alakul ki. A primer termk alkoholtot vizes
hidrolzissel lehet a megfelel alkoholl
hidrolizlni.
Oxovegyletek, alifs karbonsav-sk a-metalllsa ltium-amidokkal
Az a-hidrogn leszaktsa oly mdon, hogy a reagens az oxocsoporttal
ne reagljon, csak akkor lehetsges,
ha nagy kinetikus bzicits, de kis nukleofil erej bzist
hasznlunk. Ilyenek a szerves ltium-amidok vagy
a bellk ksztett szuperbzisok.
A ltium-diizopropilamid ellltsa
A diizopropil-amin szraz sznhidrogn vagy ter tpus oldszerben
exoterm reakciban reagl a butil-
ltiummal ltium-diizopropilamid kpzdse kzben. A rszleges
semlegestsi reakciban mellktermkknt
butn fejldik. A reakcit intenzv kls hts kzben valstjk meg,
ltalban abban az oldszerben,
amelyben a kvetkez, metalllsi lpst fogjk vgezni.
44
Egyb ltiumamid reagensek
A ltiumamid tpus vegyletek kinetikus bzicitsa a sztrikus gtlssal
egytt n. gy pldul a ltium-2,2,6,6-
tetrametilpiperidid (LiTMP) egy nagysgrenddel ersebb bzis, mint
az LDA. Knnyen elllthat in situ, a
felhasznlsnak megfelel reakcielegyben
2,2,6,6-tetrametil-piperidin s butil-ltium reakcijban.
A msik, gygyszerszintzisekben enoltkpzsre gyakran hasznlt,
sztrikusan gtolt bzis a ltium-
hexametildiszilazn (LHDMS, ltium-bisztrimetilszililamid). Ezt a
reagenst is a megfelel amin s butil-ltium
reakcijval lltjk el. Ugyanezen aminok ntrium-s klium-vegyleteit
is alkalmazzk kinetikus bzisknt.
Az oxovegyletekbl, karbonsavskbl, karbonsavszterekbl kiindul
enoltkpzs sorn az alkalmazott
bzistl fgg, hogy az n. kinetikus vagy termodinamikus enolt
kpzdik-e. Emellett az alkoholt tpus
(reverzibilis) bzisok sokszor nukleofilknt is mkdhetnek, amely
rontja a termelst, mellktermkek
kpzdst okozhatja. A nem nukleofil bzisok megfelel krlmnyek kztt
csak deprotonlnak, ezrt
sokszor rdemes ilyen alkli-amid tpus ersebb bzist
alkalmazni.
45
Gyakorlati pldk
a) Gemfibrozil intermedier szintzise:
A gemfibrozil lipidcskkent hats vegylet. Szintzist az origintor
cg az izovajsav ltium-sjnak
ltium-diizopropilamiddal kpzett enoltjbl valstotta meg
alkilezssel.
Egy msik eljrs szerint, amelyben az elz eljrshoz kpest feleannyi
ltium-diizopropilamidot hasznltak
fel, az izovajsavat propn-1,3-diollal szterestettk s a disztert
alaktottk enoltt ltium-
diizopropilamiddal. Alkilezs utn a disztert hidrolizltk, gy
ktmlnyi termkhez jutottak.
46
b) Simvastatin intermedier ellltsa:
A simvastatin koleszterinszint-cskkent hats gygyszer hatanyaga.
Ellltsra, lovastatinbl
kiindulva tbb szintzismdszert is kidolgoztak. Az eljrsok
kulcslpse a szililezssel vdett lovastatin-
szrmazk egyik molekularsznek, a 2-metilvajsav-szter egysgnek az
enolton t trtn metilezse. Az
enoltkpzst ltium-pirrolididdel, illetve LHMDS reagenssel is
megvalstottk.
47
Fmorganikus reakcik gyakorlati kivitelezse
Oldszerek, inert atmoszfra, hkzls
A polris fmorganikus vegyletekkel vgzett reakcikat mindig vz-s
peroxidmentes, aprotikus
oldszerekben kell megvalstani. Ilyen oldszerek lehetnek a mr
tbbszr emltett hexn, toluol,
tetrahidrofurn, terc-butil-metil-ter, dietil-ter stb.). Sokszor
hasznlnak toluol-tetrahidrofurn elegyet is,
mert a toluol a kszlkek azeotrp desztillcival trtn kiszrtsra is
alkalmas, majd a maradkot
hgtjk tetrahidrofurnnal. jabban lertk, hogy az anizolt, mint
magas forrpont tert, ipari mretben
alkalmaztk Grignard-reakciban.
Laboratriumi mretben az oldszerek abszolutizlst klnbz kmiai
vzmegkt szerekkel is
elsegtik. A hexnt laboratriumban legtbbszr kalcium-hidridrl vagy
ltium-alumnium-hidridrl
desztillljk. Ipari mretben a vz-hexn minimlis forrpont azeotrpot
hajtjk le. Hasonlan llthat el
vzmentes heptn is, amennyiben az ipari gyrtst ebben az
oldszerben valstjk meg. ter tpus
oldszerek peroxidmentestst Fe(II) vagy Cu(I) sval kevertetve,
esetleg refluxltatva oldjk meg, majd a
vznyomokat szilrd klium-hidroxiddal, vgl fm ntriummal ktik meg s
ez utbbirl desztillljk.
Honnan tudjuk, hogy elegend-e a ntrium, amit laboratriumban
legtbbszr drtt sajtolva tesznek az
oldszerbe? Ennek kimutatsra benzofenont clszer az ter tpus
oldszer s fm ntrium keverkhez
adni. Ha az oldat kk lesz (a benzofenon ntriumketilide gykanion-
kpzdik), akkor nincs mr vz a
rendszerben, de maradt mg szabad ntriumfellet, ahol a ketilkpzds
vgbemehetett. Ezutn inert
atmoszfra alatt ledesztilllhat a garantltan vz-s peroxidmentes
oldszer. A dietil-tert ezutn fm
ntrium felett lehet trolni.
48
A szraz tetrahidrofurn folyamatos biztostsra egyes
laboratriumokban folytonos desztilllkszlkeket
ptettek, ahol az oldszer ntrium felett, benzofenon jelenltben
forr s amennyiben szraz oldszerre van
szksg, egy csap elfordtsval a kszlk szedgbl leereszthet. Ennek a
kszlknek a htrnya, hogy a
csiszolatos csapok knnyen beragadnak, valamint, ha tl sokszor
ntenek friss, abszolutizland oldszert
ugyanazon adag ntriumra, akkor a ntrium-peroxid (Na-O-O-Na)
feldsulhat a kszlkben, s ez
robbanshoz vezethet.
A tetrahidrofurn mg inert atmoszfra alatt trolva is nhny
hasznlatot kveten (2-3 ht alatt)
elvizesedik. A vzmentessg ellenrzsre j mdszer az, ha egy szraz
lombikba 35 ml oldszert mrnk,
majd kevs trifenilmetnt szrunk bele. Ha a tetrahidrofurn szraz,
akkor a trifenilmetn egy csepp butil-
ltium hatsra piros szn trifenilmetil-ltiumm alakul. Ha vznyomok
vannak az oldszerben, akkor a
butil-ltiummal titrlsszeren meg lehet hatrozni annak
mennyisgt.
49
Fmorganikus reakcielegyek feldolgozsa, krnyezetvdelmi krdsek
A polris fmorganikus vegyletekkel vgzett reakcik egy kisebb
rszben az elektrofil reagens hozzadsa
utn olyan termk keletkezik, amely kzvetlenl kidesztilllhat a
reakcielegybl. Ms esetekben azonban a
termk kinyerse eltt a reakcielegyben lv fmvegyleteket (pldul
alkli-alkoholtot), komplexeket vzzel
el kell bontani. Leggyakrabban teht az elektrofil reagens
hozzadsa utn vizes hidrolzist vgeznek. Ha a
termk savas karakter, akkor a fms a vizes fzisban, az apolros
mellktermkek a szerves fzisban
lesznek. A sav a vizes oldatbl savanytssal nyerhet ki. Ha a
termk semleges karakter (keton, alkohol stb.)
akkor a vizes fzisban az alklifm-hidroxid vagy alklifm s olddik,
a szerves fzis tartalmazza a termket
s a mellktermkeket. Ilyenkor a kt fzis elvlasztsa utn a szerves
oldszeres oldatbl kristlyostssal,
desztillcival vagy kromatogrfis mdszerekkel nyerhet ki a termk.
Az utbbi mdszert a
gygyszeriparban ritkn alkalmazzk.
A reakcielegyek feldolgozsa sorn keletkez vizes oldatok
tartalmazzk az alklifm skat, emellett esetleg
vzoldhat aminokat (TMEDA, PMDTA stb.), kis sznatom szm polris
mellktermkeket. Ezek a
szennyvizek kezels nlkl csatornba nem ereszthetk. A szerves
szennyezk vizes oldatbl trtn
eltvoltsra szmos megolds ismert. Amire a polris fmorganikus
vegyletek szennyvizeinek kezelsnl
klnsen figyelni kell, az az oldat pH-rtke s
alklifms-tartalma.
50
Az alklifmek kzl kiemelten kell foglalkozni a ltiummal, mert a
ltiumsknak komoly lettani hatsuk
van. Az emberi szervezetbe kerlve eljutnak a kzponti
idegrendszerbe (pl. a ltium-karbont gygyszerknt
hasznlt az elmegygyszatban), de krosak lehetnek a vizekben lv
llnyekre nzve is. Tovbbi szempont
az, hogy a ltium a termszetben igen egyenletes eloszlsban,
legtbbszr ms svnyok ksrvegyleteiben
fordul el. Ha teht egyszer dstva rendelkezsre ll, nagy kr lenne
ismt diszperglni a termszetes
vizekben. Ezrt a ltiumtartalm szennyvizek kezelst clszer az zem
egyb szennyvizeitl elklntve
kezelni. Ha a hidrolzist alklifmiontl mentestett vzzel vagy
fmion mentes ssavoldattal vgzik, akkor a
kapott ltium-hidroxid vagy ltium-klorid oldat szerves anyag
mentests utn felhasznlhat szilrd ltium-
klorid ellltsra. Az ilyen, idegen fmionokat nem tartalmaz vizes
oldatokat a butil-ltium gyrtja
visszaveszi a felhasznlktl s a kinyert ltium-klorid
elektrolzisvel jra fm ltiumot lltanak el belle.
Az ilyen zrt technolgiai kr kialaktsa mind krnyezetvdelmi, mind
gazdasgi szempontbl elnys s
egyben hosszabb tvra biztosthatja a ltiumorganikus vegyletek
gyrtshoz szksges alklifm-
mennyisget.
Wurtz szintzis (csak apolros oldszerben vgezhet s csak pros
sznatom szm alknok
ellltsra alkalmas; klnbz halogenidek esetn alknok keverke
kpzdik)
Mechanizmus:
51
A reakci intramolekulris vltozatban feszlt gyrs
vegyletek ellltsra is alkalmass vlt:
Szn-ntrium kts kialaktsa
52
Ez a reakci aril-halogenidek alkilezsre alkalmas. Elszr a
reaktvabb alkil-halogenidbl organo-ntrium
vegylet kpzdik, majd ez nukleofilknt reagl az
aril-halogeniddel.
Amennyiben a mellktermkknt kialakul szimmetrikus alkn
elvlaszthat a kvnt termktl, az alkil-
halogenidet s a ntriumot feleslegben alkalmazzk.
Wurtz-Fittig reakci
53
Grignard-reagens1900-ban lltotta el Grignard, 1912 Nobel-dj
Franois Auguste Victor Grignard
1871-1935
Ionos-kovalens hibrid szerkezet
54
RMgI a legreaktvabb, de bomlkony
RMgCl diszproporcinldik, de alkalmazhat
RMgBr a legkedvezbb tulajdonsg
A halogenid szerkezetnek korltai:
Organic Chemistry - Page 636 - Google Books Result
books.google.hu/books?isbn=084005453X
John McMurry - 2012 - Chemistry, Organic
http://books.google.hu/books?id=oVv4Az7VJRYC&pg=PA636&lpg=PA636&dq=limitations+for+alkyl+halides+in+preparation+of+grignard+reagent&source=bl&ots=rigojfVSTj&sig=DjAx5m7UNFg_xU4pavjzjxd5ZyE&hl=en&sa=X&ei=yI97UvGyFJHxhQfz24GwDg&ved=0CEAQ6AEwBDgKhttps://www.google.hu/search?tbm=bks&q=inauthor:"John+McMurry"&sa=X&ei=yI97UvGyFJHxhQfz24GwDg&ved=0CEEQ9AgwBDgK
55
Oldszer
vzmentes dietil-ter, tetrahidrofurn, tercier amin,
1,2-dimetoxietn
Az ter elsegti a MgX leolddst a fm felletrl. Magasabb koncentrci
esetn polimerek
kpzdnek, amelyekben a magnzium halogn hidakon keresztl
ktdik.
Az tertpus oldszerekkel trtn szolvatci elengedhetetlen felttele
a Grignard-reagens
ellltsnak. Az R-Mg-X szerkezet (ahol X halogn) ugyanis csak
akkor stabil, ha a magnziumot
minimum kt termolekula szolvatlja. Ha az tertpus oldszert
teljesen leproljk egy Grignard-
vegyletrl, akkor diszproporcionldssal dialkil-magnzium s
magnzium-dihalogenid keletkezik. Ha ezt
a keverket terben jra oldjk, akkor az egyensly ismt a
Grignard-reagens nven ismert szerkezet fel
toldik el. Ez a Schlenk-egyensly.
Aril- s vinil-fmorganikus vegyletek ellltsa
Ar-MgBr s Ar-MgI: ter v. THF
Ar-MgCl s vinil-magnzium-halogenidek: THF
Az oldszer effektus miatt szelektv reakci lehetsges
Br
Cl
Mg
Et2O
MgBr
Cl
56
A fmorganikus vegyletek alkalmazsi korltainak felhasznlsa
A Cerevitinov-fle aktv hidrogn meghatrozs
Acetilnktst tartalmaz Grignard-reagens ellltsa
Sznhidrogn elllts s deuterls
57
Szubsztitcis reakcik
Reakci aktv halogenidekkel
Benzil- vagy allil-halogenidek s alkil- vagy fenil-magnzium
halogenidek reakcija, hosszabb sznlncok
kpzdsvel.
Alkinek ellltsa kis sznatom szm vegyletekbl
58
Reakci etiln-oxiddal
Aldehidek szintzise: etil-ortoformitbl (BodrouxCsicsibabin
reakci)
59
Nukleofil addcik
Potencilis karbanion jellege miatt, a Grignard-reagens reakciba
lp olyan szubsztrtummal, amelynek
teltetlen sznatomja rszleges pozitv tltst visel. Tipikus plda a
karbonil csoport.
60
Grignard reagens addcija klnbz szubsztrtumokra
Preparatv lehetsgek 3-metilhexn-3-ol ellltsra
61
szterek reakcija Grignard reagenssel
Preparatv plda: 3-metilpentn-3-ol ellltsa
62
Nitrilek reakcija Grignard reagenssel
63
Bartoli fle indol szintzis
http://en.wikipedia.org/wiki/Bartoli_indole_synthesis
64
65
A Grignard reakci egyb korltai s felhasznlsi lehetsg
A.
B.
66
C.
67
D. szterek esetn a reakci termke tercier alkohol, mert a keton
intermedier tovbb reagl,
ezrt ketonok ellltsra ld. kadmium reagensekkel vagy
nitrilekbl.
68
Kevsb polris fmorganikus vegyletek
Szn-rz kts kialaktsa
69
SET (egy elektron tvitel) mechanizmus: az e- donor oxidldik, mg
az e- akceptor redukldik (ilyen pldul
a Sandmeyer reakci)
70
7171
Simmons-Smith reakci (ciklopropanls)
Szn-cink kts kialaktsa
Aliciklusos sznhidrognek ellltsa
Reformatszkij reakci
A szerves cink reagenst a-brmszterbl s fm cinkbl lltjuk el,
toluolban. Az organo-cink reagenst az
szter stabilizlja.
7272
Szn-kadmium kts kialaktsa
Cl
O
+ Cd
MgBr2 + CdCl2 absz. ter Cd + MgCl2 + MgBr2
dietil-kadmium
absz. ter
O
+ EtMgCl
A fmcserlds hajtereje az, hogy a MgCl2 ionosabb, mint a msik
fm-halogenid.
73
Kapcsolsi reakcik
Szn-szn kts kialaktsa keresztkapcsolsi reakcikkal
A hagyomnyos szn-szn kts kialaktsra alkalmas mdszerek (pldul
Wittig-reakci) mellett az utbbi
idben egyre gyakrabban s egyre szlesebb krben alkalmazzk az
tmeneti fmek, gy pldul a Pd, Ni, Cu
ltal katalizlt gynevezett keresztkapcsolsi reakcikat. Ezen
reakcik kataliztorai alacsony, ltalban 0
oxidcifok palldium- s nikkelvegyletek, melyeket egy megfelelen
vlasztott ligandummal egytt
hasznlnak. A ligandum szerepe a kataliztor stabilitsnak s az
esetek tbbsgben a reakcielegy
homogenitsnak biztostsa. Az aktv kataliztort gyakran in situ
mdon lltjk el a fmek valamelyik sjbl
(pldul Pd(OAc)2).
A keresztkapcsolsi reakci sorn teht nukleofil magnzium-, br-,
n-, cink- vagy szilciumorganikus
vegyleteket (R-M) reagltatunk tmenetifm-kataliztor s megfelelen
vlasztott ligandum jelenltben aril-
halogenidekkel vagy egyb, j tvozcsoportot tartalmaz vegyletekkel
(R-X). A keresztkapcsolsi reakci
ltalnossgban az albbi reakciegyenlettel rhat le:
Kataliztorknt legtbbszr nikkel-vagy palldium-komplexeket
alkalmazunk. A nikkel alap kataliztorok
ltalban reakcikpesebbek, mint a palldium alap rendszerek.
Htrnyuk viszont az, hogy nagyobb
reaktivitsukbl kifolylag rzkenysgk is nagyobb.
74
Ligandumknt elssorban foszfinokat hasznlunk.
A ligandumok kataliztorra gyakorolt hatsa nagyon sszetett s a
mai napig nem teljesen tisztzott.
A keresztkapcsolsi reakci ipari megvalstsnl fontos szempontok a
reakci kivitelezsnek kltsge, a
reagensek s a kataliztor toxicitsa, valamint adott ligandum s a
kataliztor esetn a reakci
mretnvelhetsge.
A keresztkapcsolsi reakcik ltalnos mechanizmusa:
Az brn MLn jelentse valamely L ligandummal komplexlt Pd(0),
Ni(0)
X: halogn, OTf, OSO2R, SOR, SR, N2+.
M lehet pldul br (SuzukiMiyaura-kapcsols), n (Stille-kapcsols),
magnzium (Kharasch-kapcsols),
cink (Negishi-kapcsols) vagy szilicium (Hiyama-kapcsols).
75
A katalitikus ciklus tbb, egymst kvet elemi lpsbl ll.
a) Oxidatv addci: a folyamat kezdlpse a 0 oxidcifok
tmenetifm-komplexnek reakcija az R-X jel szerves
halognszrmazkkal. Amennyiben nem ksz kataliztort tesznek a
reakcielegybe, hanem kln-kln adjk hozz a ligandumot s
tmeneti fmet ionos formban tartalmaz valamilyen prekurzort,
akkor a fm redukcija egy, az elegyben jelen lev reduklszer
(pl.
foszfn, fmorganikus reagens stb.) hatsra in situ trtnik meg.
Az oxidatv addci sorn fm-szn kts alakul ki, mikzben a fm
oxidci foka 0-rl +2-re n.
b) Transzmetallls: a kapcsolni kvnt molekularszlet az R-M
jel fmorganikus vegyletbl transzmetalllssal kapcsoldik az
tmenetifmhez, mikzben M a halognnel egytt M-X
formjban tvozik a komplexbl.
c) Transz-cisz izomerizci: a kezdetben transz-szerkezet
diaril-fm
komplex cisz szrmazkk rendezdik t, vagyis a fm-ligandum
rendszer ugyanazon oldalra kerl R s R.
d) Reduktv eliminci: a cisz-trlls lehetv teszi az elimincis
lpst, melynek sorn a C-C kapcsolsi reakciban ltrejtt R-R
vegylet vgtermkknt a komplexbl tvozik, mikzben a
kataliztor regenerldik (oxidcifoka +2-rl 0-ra cskken).
76
Palldium katalizlt kapcsolsi reakcik esetben ltalban az oxidatv
addci a sebessgmeghatroz lps. Sok
kapcsolsi reakciban elnysnek bizonyult, ha ligandumknt nagy
trkiterjeds s elektronokban gazdag
foszfinokat vagy karbneket alkalmaztak, de maga a palldium
forrs, valamint a palldium/ligandum arny is
szerepet jtszik abban, hogy mennyire aktv a katalitikus
rendszer. Esetenknt olyan adalkanyagok hozzadsa,
mint pldul a LiCl vagy a ZnCl2 szintn nvelheti az oxidatv addcis
lps sebessgt. Ktfog ligandumok
ltalban lasstjk az addcis lpst az egyfog ligandumokhoz kpest, de
fontos szerepet jtszik ebben a ktfog
ligandum tpusa is.
A vizsglatok azt mutattk, hogy a nagy trkiterjeds ligandumok
koordincija a palldiumhoz, nveli a
reduktv elimincis lps sebessgt is, feltehetleg azrt, mert azok
stabilizljk a palldium komplexet .
Az iparban elnyben rszestik a ligandummentes Pd-kataliztorokat,
hiszen ezzel nemcsak kltsgeket
sprolhatnak, hanem a reakcielegy feldolgozsa is egyszerbb vlik.
Legtbbszr a palldium a reakci vgn
fekete csapadk formjban vlik ki az elegybl s gy egyszer, nagy
fellet adszorbens rtegen trtn (perfil,
csontszn stb.) szrssel tvolthat el.
77
7878
Otto Dimroth
1872 1940
Trtneti elzmny
Szn-hidrogn kts aktivls: olyan reakcitpus amelynek sorn a C-H
kts felhasad s egy C-X kts jn
ltre (X tbbnyire C, O vagy N). A C-H kts hasadsi folyamatban egy
tmeneti fm is kzremkdik. Az els
ilyen prblkozs Dimroth nevhez fzdik, aki merkurivegyleteket
lltott el.
79
Suzuki-kapcsols
az egyik legelterjedtebb, leghatkonyabb s legsokoldalbb
keresztkapcsolsi reakci. Ezen kapcsolsi
reakci sorn nukleofilknt alkalmazott szubsztitult aroms
boronsavakat reagltatunk Pd(0) kataliztor s
valamilyen bzis (pl. NaHCO3) jelenltben eletrofilknt hasznlt
szubsztitult aroms
halognszrmazkokkal, diazniumskkal vagy trifltokkal.
Elnyei: nagyfok tolerancia a legtbb funkcis csoporttal szemben,
az enyhe reakcikrlmnyek, az
alkalmazott reagens stabilitsa s a reakcielegy knny
feldolgozhatsga. Mindezek jelentsen
hozzjrultak ahhoz, hogy mra a Suzuki-kapcsols a gygyszeriparban
egy fontos alapreakciv vlt.
A rszt vev halognvegylet reaktivitsa fgg az aroms gyrn lev
szubsztituensektl, az alkalmazott
bzistl s a kataliztortl is. Elektronszv csoportok, gy a fenil-,
nitro-s trifluormetil-csoport ltalban
nvelik az oxidatv addci sebessgt az elektronkld csoportokhoz
kpest. A bzis szerepe az, hogy nvelje a
boronsav egybknt lass transzmetalllsnak sebessgt.
A bzisok reaktivitsa:
Az, hogy melyik bzist hasznljuk, fgg a boronsav szerkezettl, a
szubsztituensektl s gazdasgi
megfontolsoktl.
80
A Suzuki-kapcsols aril-bromidokkal knnyebben megy vgbe, mint
aril-kloridokkal. Utbbiak kapcsolst
elnysen specilisan kifejlesztett kataliztorok, pl. a Pd(t-Bu3P)2
(Pd 116) vagy a Pd 118 jel Pd-komplexek
jelenltben vgezhetjk.
A ksz formban kaphat Pd-komplex kataliztorok fleg azok,
amelyekben a Pd oxidcifoka 0 sajnos
levegre rzkenyek. Kivtelt kpez a Pd 118 jel kataliztor, amely
levegn is stabilis s a kapcsolsi reakciban
rendkvl aktv. A Suzuki-kapcsolst a felsorolt kataliztorok
jelenltben, legtbbszr dimetilformamidban
vagy hasonl dipolros aprtikus oldszerben vgezik.
81
Gyakorlati pldk gygyszeriparban Suzuki-kapcsolsra. A losartan,
furostifolin, valamint a
valsartan ellltsa.
A Suzuki-kapcsols els gygyszeripari megvalstsa a
renin-angiotenzin rendszerre hat, magas
vrnyoms kezelsre hasznlt losartan szintzisnek kezd lpse
volt.
A vdett feniltetrazolt ltiltk, majd tributil-borttal reagltattk.
A vizes hidrolzis utn nyert boronsavat
vizes kzegben Pd(OAc)2 s PPh3 jelenltben 4-brmtoluollal vittk
kapcsolsi reakciba. A Pd(0)
kataliztor a reakcielegyben alakul ki a jelen lv foszfin egy
rszvel vgbemen redukcis reakciban.
Egy msik mdszer szerint a losartan szintzis zrlpst vgeztk
Suzuki-kapcsolssal. Az elz reakcihoz
kpest annyi a vltozs, hogy az aroms halognvegyletre mr elzleg
rkapcsoltk a pirrolgyrs
oldallncot, gy a szn-szn kapcsolsi reakcival mr a vgtermket
kaptk.
82
A furostifoline nev furo-karbazol-alkaloid ellltsnak kulcslpse
szintn Suzuki-reakci .
5-Brm-7-metilbenzofurnt reagltatnak -70 C-on butil-ltiummal, s
az gy kapott ltiumst ezt kveten
tributilborttal viszik reakciba. A hidrolzis utn nyert
benzofuril-boronsavat a reakci msodik lpsben
dimetoxietn/vz elegyben Na2CO3 s Pd(0) kataliztor jelenltben
2-brmnitrobenzollal reagltatjk az
oldszerelegy forrspontjn. A nitrovegylet deoxignezst s a gyrzrst
trietil-foszfittal trtn
forralssal valstottk meg, kzepes hozammal.
A vrnyomscskkent hats valsartan ellltsnak egyik vltozatban a
vgtermket ugyancsak
Suzuki-kapcsolsi reakcival lltjk el.
Az N-pentanoil-szrmazkot PPh3, Pd(OAc)2 s K2CO3 jelenltben
reagltatjk dimetoxietn (glim)/THF
elegyben vagy toluolban, a megfelel fenilboronsavval, s az gy
keletkezett bifenil-sztert lgos kzegben
hidrolizljk. A tritilcsoport ssavas eltvoltsa utn jutnak el a
kvnt clmolekulhoz.
83
Pldk peszticidek ellltsra
Hidroprene: rovar nvekedsi szablyoz (insect growth
regulator)
Shunji Zhang, Huaide Dong, Jinghan Gui, Weisheng Tian,
Stereoselective synthesis of the insect growth regulator
(S)-(+)-
hydroprene through SuzukiMiyaura cross-coupling, Tetrahedron
Letters, Volume 53, Issue 15, Pages 18821884
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403912002298http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403912002298http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403912002298http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403912002298http://www.sciencedirect.com/science/journal/00404039http://www.sciencedirect.com/science/journal/00404039/53/15
84
85
Kharasch-reakci
A Kharasch-reakci volt az els keresztkapcsolsi reakci, melyet
kidolgoztak biarilok szintzisre:
arilmagnzium-halogenideket reagltattak megfelel kataliztor
(elssorban Ni, Cu vagy Pd kataliztor)
jelenltben aril-halogenidekkel. Ksbb ezt a reakcit
vinil-halogenidekre is kiterjesztettk. Az 1970-es
vekben Kumada tovbbfejlesztette ezt a reakcit, elsknt
reagltatott klrbenzolt nikkelkatalizlt kapcsolsi
reakciban alkilmagnzium-bromiddal. Ezrt ezt a tpus reakcit
Kumada-kapcsolsnak is hvjk.
R: alifs vagy aroms
A Kharasch-reakci, br gyorsan elterjedt, az alkalmazhat
szubsztrtumok viszonylag szk krre
korltozdik. Mivel a Grignard-reagens nukleofil jelleg, nem
tolerlja a reakcipartneren lev szter-, oxo-s
nitro-csoportokat. Mindezek ellenre a Kharasch-reakci az egyik
leggazdasgosabb mdszer nem-
szimmetrikus biaril-szrmazkok ellltsra. A nikkel-kataliztorok
mellett palldium kataliztorokat is
alkalmazhatunk, legtbbszr egy-vagy ktfog foszfin-ligandumokkal,
gy pldul trifenilfoszfinnal egytt.
Annak rdekben, hogy nem kompatibilis funkcis csoportokat
tartalmaz szubsztrtumokat is lehessen
Kharasch-kapcsolsi reakciba vinni, szmos ksrletet vgeztek kevsb
nukleofil, azaz funkcionalizlt
Grignard-reagensek ellltsra s alkalmazsra.
86
Mechanizmust tekintve feltehetleg addcis-elimincis mechanizmusrl
van sz: a reakci els lpsben a
palldium-komplex addcionldik az ersen elektrofil
2-klrpiridin-szrmazkra, majd MgCl2-elimincit
kvet reduktv eliminci utn kialakul a kapcsolt termk.
Plda: 2-klrpiridin-szrmazk reakcija Grignard-reagenssel.
Szekunder magnziumorganikus reagensek reakcija kirlis
kataliztorok jelenltben enantioszelektv
kapcsolshoz is vezethet. A gygyszeriparban a Kharasch-kapcsolst
klnbz bifenil-szrmazkok s -
arilbutanol-szrmazkok ellltsra hasznljk.
87
4-Fluor-4-terc-butoxibifenil ellltsa:
A gygyszeripari alapanyagknt is hasznlhat
4-terc-butoxi-4-fluorbifenil a p-fluor-benzilbromidbl s a
megfelel Grignard-reagensbl llthat el. [Bifenil molekularszt
tartalmaznak pldul a sartan-
szrmazkok (ld. elbb losartan, valsartan), amelyeket
vrnyomscskkentknt szoktak alkalmazni.]
A dobutamine intermedierjnek ellltsa:
A szimpatomimetikus (adrenerg agonista) hats dobutamine
szintzisnek intermedierjt, a b-arilpropanol-
szrmazkot, szintn Kharasch-reakci segtsgvel llthatjuk el.
88
A szintzis els lpsben a Grignard-reagenst lltjk el gy, hogy a
2-(2-brmmetil)-1,3-dioxolnt
tetrahidrofurnos oldatban magnziummal reagltatjk. A
Grignard-reagens tetrahidrofurnos oldathoz ezt
kveten 0 C alatti hmrskleten a 4-benziloxibenzil-klorid s a
rzkataliztor tetrahidrofurnos oldatt
adagoljk. Fontos szerepet jtszik az adagolsi sorrend. A legjobb
termelst s a minimlis mellktermk-
kpzdst akkor rik el, ha a klorid s a kataliztor egyestett oldatt
adagoljk az elzetesen ksztett Grignard-
vegylethez. Az elegyet tovbbi 5 rn t 0 s -5 C kztti hmrskleten
kevertetik, majd szobahmrskletre
melegtik. A reakcielegy feldolgozsa utn a vdcsoportot 80%-os
vizes hangyasavoldattal trtn kevertetssel
eltvoltjk. A jobb eltarthatsg rdekben az aldehidet
ntrium-biszulfittal kezelve kristlyos biszulfit-
adduktum formjban izolljk. A kapcsolsi reakcihoz szksges
diltium-tetraklrkuprtot
szobahmrskleten, tetrahidrofurnos oldatban lltjk el,
ltium-klorid s rz(II)-klorid reakcijval.
Ruben Vardanyan, Victor Hruby: Synthesis of Essential Drugs
Alternatv szintzis t:
89
A diflunisal ellltsa
Ennek a nemszteroid gyulladsgtl szalicilsav-szrmazk ellltsnak
els lpse szintn egy Kharasch-
tpus kapcsolsi reakci.
Az 1-brm-2,4-difluorbenzolt, palldium-kloridot s
trifenilfoszfint tartalmaz elegyet inert atmoszfrban 85 C-
ra melegtik, majd beadagoljk az elzetesen elksztett
4-metoxifenil-magnzium-bromid tetrahidrofurnos
oldatt. Vgl tovbbi 85C-on vgzett kevertetssel teszik teljess a
reakcit, majd lehts utn a komplexet vizes
ssavval bontjk. A kapcsols termkt a szerves fzisbl beprlssal
nyerik, Kolbe-szintzissel a
fenolszrmazkot diflunisall alaktjk.
90
Negishi-reakci
Az 1977-ben publiklt Negishi-kapcsols volt az els olyan reakci,
melynek segtsgvel lehetv vlt a nem
szimmetrikus biarilek j termelssel trtn ellltsa. Alkalmazsa sorn
cinkorganikus vegyleteket
reagltatnak nikkel-vagy palldiumkatalizlt reakciban klnbz
halognszrmazkokkal.
Halognszrmazkknt nemcsak aril-halogenideket, hanem vinil-,
benzil- vagy allil-halogenideket is
alkalmazhatnak. A cinkorganikus vegyleteket ltalban in situ
mdon, transz-metalllssal lltjk el
ltium-, magnzium-, alumnium-vagy cirknium vegyletekbl. Legtbbszr
gy jrnak el, hogy a megfelel
aril-halogenid ltilsval ellltott ltiumorganikus vegyletet
cink-kloriddal reagltatjk, majd az gy
kapott cinkorganikus szrmazkot megfelel kataliztor jelenltben
kapcsolsi reakciba viszik .
A cinkorganikus vegyletek elnyei: knnyen hozzfrhetk s
nukleofilitsuk lnyegesen kisebb, mint a
Grignard-vegyletek. Kisebb nukleofilitsuk kvetkeztben a funkcis
csoportok jelents rszt tolerljk,
gy a -NO2, -CN, -OR, -NR2, oxo, -CHO, -SCN s szter funkcis
csoportokat tartalmaz reagenseket is
alkalmazhatjuk. Alkohol-s sav-csoportokat tartalmaz vegyleteket
azonban a kapcsolsi reakci eltt
tmenetileg vdeni kell. Mr szobahmrskleten is gyorsan
transzmetalllnak palldiumra s nikkelre, gy a
Negishi-kapcsolsi reakci ltalban gyorsan s viszonylag enyhe
krlmnyek kztt jtszdik le.
Htrnyok: cinkreagensek nedvessgre s oxignre rzkenyek, gy a velk
vgzett reakcikat inert
atmoszfrban kell vgrehajtanunk (hasonlan a
Grignard-reakcikhoz).
91
Pldk heteroaroms cink-halogenid ksztsre s kapcsolsi reakciban
trtn alkalmazsra:
Egy msik lehetsg az gynevezett Rieke-cink hasznlata.
A Rieke-cinket gy lltjk el, hogy ZnCl2-ot
tetrahidrofurnban naftalin jelenltben fm-ltiummal
redukljk. gy rendkvl nagy fajlagos fellet (pirofros)
cinket kapnak, amelyet szigoran vz-s oxignmentes
krlmnyek kztt lehet reakcikhoz felhasznlni. A
Rieke-fm ezt kveten oxidatv addcis reakciban reagl
a megfelel halognszrmazkkal, gy pldul 3-
jdtiofnnel.
92
Gyakorlati plda a Negishi-reakcira gygyszeriparban
Az sztradiol hatst cskkent, daganatellenes hatssal rendelkez
tamoxifene kulcsintermedierjnek, a
tetraszubsztitult etiln-szrmazknak a sztereoszelektv mdon trtn
ellltsra alkalmazzk.
A vinilbromid-szrmazkot toluolban Pd(PPh3)4, illetve
tetrahidrofurnban Pd(PPh3)2Cl2 jelenltben
reagltatjk az oldszer forrspontjn a fenil-cink-kloriddal.
A Negishi-reakci ipari alkalmazsakor problmt jelenthet a
keletkez cinkhulladk mennyisge a
szennyvzben. Ezt a problmt gy oldhatjuk meg, hogy
ntrium-hidroxid hozzadsval a cinket hidroxid
formjban kicsapjuk s szrssel eltvoltjuk.
Alternatv szintzis:
93
Herbicid elllts
A large majority (93 percent) of fatalities from paraquat
poisoning are suicides, which occur mostly in
developing countries. For instance, in Samoa from 19792001, 70
percent of suicides were by paraquat
poisoning. Trinidad and Tobago is particularly well known for
its incidence of suicides involving the use of
Gramoxone (commercial name of paraquat). In southern Trinidad,
particularly in Penal, Debe from 1996
1997, 76% of suicides were by paraquat, 96% of which involved
the over-consumption of alcohol such as rum.
Fashion celebrity Isabella Blow committed suicide using paraquat
in 2007. Paraquat is widely used as a suicide
agent in third-world countries because it is widely available at
low cost. Further, the toxic dose is low (10 mL
or 2 teaspoons is enough to kill). Campaigns exist to control or
even ban paraquat, and there are moves to
restrict its availability by requiring user education and the
locking up of paraquat stores.
The indiscriminate paraquat murders, (ital automata!) which
occurred in Japan in 1985, were carried out
using paraquat as a poison.
Paraquat, as the weedkiller Gramoxone, was used in the UK in
1981 by Susan Barber to poison the gravy of
her husband Michael's pie. She was convicted of murder in
November 1982, maintaining throughout that she
had not intended to kill him.
https://en.wikipedia.org/wiki/Suicidehttps://en.wikipedia.org/wiki/Developing_countrieshttps://en.wikipedia.org/wiki/Samoahttps://en.wikipedia.org/wiki/Trinidadhttps://en.wikipedia.org/wiki/Isabella_Blowhttps://en.wikipedia.org/wiki/Paraquat_murders
94
Stille kapcsols
Aril-vagy vinil-halogenidek, illetve trifltok reakcija
norganikus vegyletekkel
Az norganikus vegyletek elnyei: egyszeren elllthatk, nagyfok
stabilitsuak s oxignre s nedvessgre
nem rzkenyek. Klnsen a termszetes anyagok totlszintzisben
alkalmazzk szvesen a Stille-reakcit,
mivel a kapcsols sorn hasznlt szerves nvegyletek tolernsak a
legtbb funkcis csoporttal szemben.
Htrnyknt jelentkezik az, hogy az nvegyletek toxikus hatsak s
alacsony a polaritsuk. Utbbi
tulajdonsguk miatt csak nagyon nehezen olddnak vzben, gy a
reakci sorn keletkez nvegyletektl
nehezen szabadulhatunk meg s sokszor elkerlhetetlen a
kromatogrfis tisztts. A Stille-kapcsols sebessg
meghatroz lpse a transzmetallls az norganikus vegyletrl a
palldiumra. Itt jelentkezik az norganikus
vegyleteknek egy tovbbi elnye: knnyen transz-metalllnak a
palldiumra.
A klnbz szerves csoportok tvitelnek sebessge az nvegyletekrl a
palldiumra nagyon eltr: alkinil >
alkenil > aril > allil > alkil. Ezrt fleg trialkil-n
szrmazkokat hasznlunk a kapcsolsi reakciban, gy a
hrom alkilcsoport nem vesz rszt a transzmetalllsban. Az
alkenil-jodidok s a vinil-nvegyletek mr
szobahmrskleten is kapcsolsi reakciba vihetk megfelel
Pd-kataliztor jelenltben. Elnys, ha
ligandumknt gyenge elektrondonorokat, pldul trifurilfoszfnt
alkalmazunk, mert azok gyorstjk a reakcit.
Reakcisebessg-nvekedst rz(I)-vagy ezst(I)-sk adagolsval is
elrhetnk. Nagyon polros oldszerekben,
gy pldul dimetilformamidban, rz jelenltben mg a reakci
mechanizmusa is megvltozik.
95
A sebessg meghatroz lps ilyenkor a reakcikpesebb rzorganikus
intermedier (R-Cu) kpzdse.
Fluoridok, gy pldul CsF adagolsa szintn gyorstan hat a
Stille-kapcsolsra. A fluorid adagols tovbbi
elnye az, hogy a kapcsols sorn kpzd nsk ilyenkor oldhatatlan,
polimer fluoridokk (Bu3SnF)
alakulnak, azaz egyszer szrssel eltvolthatjuk ket. A legjobb
fluoridforrs a CsF.
96
Elnys teht, ha a Stille-reakcit dipolros aprotikus oldszerekben
hajtjuk vgre. Alkalmas Pd-kataliztorok
lehetnek pl. a Pd2(dba)3, [P(furil) 3] 4Pd vagy a Pd(PPh3)4 (dba
= dibenzilidn-aceton).
Fontos szempont a kapcsolsi reakci tpusnak megvlasztsakor az,
hogy a Stille-reakci szelektv mdon
lejtszdik: teltetlen norganikus reagens alkalmazsa esetn
megrzdik az olefinkts trllsa a termkben is,
s kirlis nvegyletekbl kiindulva kirlis termket kapunk.
A Stille-kapcsols szelektv mdszernek bizonyult pldul a
neutronbefogsos terpiban hasznlt, bratomot
tartalmaz nukleozidok ellltsnl.
97
Az 5-brm-uridin-szrmazkot olyan reagenssel vittk kapcsolsi
reakciba, mely egy molekuln bell kt,
kapcsolsi reakcira alkalmas funkcis csoportot, azaz egy
boronsav-rszt s egy trialkiln-rszt is
tartalmazott. A szelektivitst gy rtk el, hogy a reakcit bzis
tvolltben vgeztk. Mivel a Suzuki-
kapcsols bzis aktivlta fmorganikus reakcipartnert ignyel, az
adott krlmnyek kztt csak a Stille-
reakci jtszdott le. A szintzist az oldszerknt hasznlt toluol
forrspontjn, Pd(PPh3)4 kataliztor
jelenltben vgeztk.
A gygyszeriparban tienopiridin-szrmazkok, valamint a risperidone
ellltsa sorn alkalmazhatjuk.
Tienopiridin-szrmazkok kulcs intermedierjnek szintzise:
A daganatellenes terpiban hasznlhat, VEGFR (vaszkulris
endotelilis nvekedsi faktor receptor)
kinz inhibitor hatssal rendelkez tienopiridin-szrmazkok
kulcsintermedierjt, a 7-klr-2-(1-
metilimidazol-5-il)tienopiridint, 5-tributiln-1-metilimidazolbl
kiindul Stille-kapcsolssal lltottk el .
Az 5-tributiln-1-metilimidazolt 90C-on DMF-ban Pd(PPh3)4
kataliztor jelenltben reagltatjk a
jdtienopridin-szrmazkkal. A kulcsintermediert (67%)
5-amino-2-metilindollal reagltatva a vgtermkk
alaktjk. Ez a lead vegylete (az in vitro tesztekben j hatst
mutat alapvegylet) a fent emltett hatssal
rendelkez gygyszerek kutatsnak.
98
Risperidone intermedierjnek ellltsa:
Az antipszichotikus hats risperidone ellltsnak egyik
intermedierjt, a piridopirimidinon-szrmazkot
(3-brm-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on),
szintn Stille-kapcsolssal llthatjuk el.
Sonogashira-kapcsols
A rzorganikus vegyletek alkalmazsa hossz mltra tekint vissza.
Sonogashira volt az els, aki in situ
ellltott alkinilrz-vegyleteket palldium(0) kataliztor jelenltben
aril-s alkenil-halogenidekkel vitt
kapcsolsi reakciba.
99
Az in situ kpzdtt rzorganikus vegylet a kapcsolsi ciklus sorn
transzmetalll az aril-palldium-
halogenidre. A transzmetallls sorn a rz(I) s jra felszabadul, gy
elegend, ha a rz(I) vegyletet
katalitikus mennyisgben alkalmazzuk. Bzisknt ltalban valamilyen
alkil-amint, gy pldul dietil-amint,
diizopropil-amint vagy trietil-amint alkalmazhatunk.
100
A palldiumot foszfin-palldium-komplex formjban (pldul Pd(Ph3P)4)
vagy egyb Pd-komplexek, pldul a
gyengbb fm-ligandum kapcsolattal rendelkez PdCl2(RCN) 2 (ahol R
= Ph vagy Me) alakjban alkalmazzuk.
Halognvegyletknt (RX) elssorban az aril-vagy alkenil-bromidok s
-jodidok jhetnek szba, de megfelelen
vlasztott Pd-kataliztor (pl. PdCl2(PPh3)2 vagy PdCl2(PhCN)2) s
bzis (pl. BuNH2, piperidin) mellett a kloridok
is kapcsolsi reakciba vihetk.
Benzofurn-s indolvzas vegyletek ellltsa, melyek szmos bioaktv
anyag szintzisnek intermedierjei:
Eniluracil, terbinafine s terfenadine ellltsa
A tumorellenes hats eniluracil 5-jduracilbl s
trimetilszilil-acetilnbl kpzdik.
101
Az antifunglis hats terbinafine-t gy lltjk el, hogy a
vinil-klorid tpus intermediert Sonogashira-
reakciban 3,3-dimetilbutinnal reagltatjk. A reakcit gy hajtjk
vgre, hogy a vinil-klorid-szrmazkot
bzisknt s oldszerknt is hasznlt butil-aminban katalitikus
mennyisg CuI s PdCl2(PPh3) 2 jelenltben
a 3,3-dimetilbutinnal reagltatjk. Mg jobb termelssel (93%) kapjk
a terbinafine-t akkor, ha a kapcsolsi
reakcit bzisknt s oldszerknt hasznlt piperidinben vgezik,
szobahmrskleten, PdCl2 (PhCN)2 s CuI
jelenltben.
102
Az antihisztamin hats fexofadine intermedierjt az
2-(4-brmfenil)-2-metilpropionsav-metilszter s but-3-
in-1-ol kapcsolsi reakcijval lltjk el.
103
Heck-reakci
Aril-halogenidek vagy -trifltok Pd-katalizlt reakciban egy
megfelelen vlasztott, ekvivalens mennyisgben
alkalmazott bzis jelenltben alknszrmazkokkal reaglnak.
A Heck-reakci ppgy mint a keresztkapcsolsi reakcik -kts
tmenetifm organikus vegyletekbl
indul ki. A kapcsolsi reakci nem transzmetalllson keresztl
jtszdik le, hanem az alknnel trtn
karbopalladls (az alkn bekeldse a fm-szn ktsbe). Ezt kvet
-eliminci tjn kpzdnek a
diszubsztitult alknek. A Heck-reakcit szmos elnynek ksznheten
mra mr szles krben, gy a
gygyszeriparban is alkalmazzk. Elnyei kz tartozik a reakci
nagyfok tolerancija a legtbb funkcis
csoporttal szemben, valamint az alkalmazott alknek knny
hozzfrhetsge s kedvez ruk.
104
105
A folyamat kritikus lpse a karbopalladlsi reakci, hiszen itt dl
el a reakci szelektivitsa. Elektronszegny
alknek esetben a belp csoport a ketts kts kevsb szubsztitult
sznatomjra kapcsoldik, mg
elektronban ds alknek esetben nem mindig szelektv a bekelds.
Bzisknt szerves vagy szervetlen (pl.
K2CO3) bzisokat egyarnt hasznlhatunk. A szerves bzisok kzl a
trietilamin mellett az N-metildiciklohexil-
amin (Cy2NMe) bizonyult hatkonynak.
Aroms halogenidek (ArX) esetn a C-X kts reaktivitsa a kvetkez: I
> Br > Cl. Nhny esetben a C-I kts
mg ligandum tvolltben is kpes hasadni. Az aril-bromidok Ph3P
alap Pd-komplexekkel ltalban kapcsolsi
reakciba vihetk, mg az aril-kloridok csak nagyon nehezen vagy
egyltaln nem reaglnak. Az aroms gyrn
lv elektronszv szubsztituensek ltalban aktivljk az Ar-X ktst a
palldiumorganikus vegylet kpzsre.
Mivel az aroms kloridok jval olcsbbak s knnyebben hozzfrhetk,
mint a bromidok vagy a jodidok,
legfbbkppen az iparban clszer lenne azok alkalmazsa. Az
aril-kloridok azonban ltalban csak 120 C
fltti hmrskleten reaglnak a Heck-reakci krlmnyei kztt az
alknekkel. A magas hmrsklet viszont
nemcsak a termikusan instabil szubsztrtumok bomlshoz vezethet,
hanem cskkentheti a kapcsolsi reakci
regio- s sztereoszelektvitst is. Emiatt egyre inkbb olyan
kataliztorokat, illetve ligandumokat keresnek,
amelyek alkalmazsa megknnyti a kloridokkal trtn Heck-kapcsolst.
gy talltk pldul azt, hogy
megfelel palldium-prekurzor jelenltben a nagy trkitlts s
elektronokban ds alifs foszfin-ligandumok,
gy pl. a tBu3P, kedveznek az aroms kloridok Pd(0)-ra trtn
addcijnak. jabb vizsglatok azt mutattk,
hogy a klrvegyletek kapcsolsi reakcija fleg akkor jr sikerrel,
ha Pd(0)(t-Bu3P)2 kataliztort (Pd 116) vagy
Pd2dba3-t hasznlnak.
106
Klnsen hatkonynak bizonyult Pd2dba3 s t-Bu3P egyttes alkalmazsa
N-metildiciklohexil-amin
jelenltben (Cy2NMe).
Heck-reakci alkalmazsi lehetsgei
Kondenzlt izoindolon-szrmazkok ellltsa:
A halognek minsge miatti aktivitsbeli klnbsg egymst kvet
Heck-reakcikra is ad lehetsget. Ilyen
mdon elllthatk pldul a szmos gygyszermolekula alapvzt kpez
kondenzlt gyrs izoindolon-
szrmazkok.
107
LTD4-antagonista ellltsa:
Gyulladscskkent hats LTD4 (leukotrin D4 receptor)
Naproxen intermedier ellltsa:
a nem-szteroid gyullads gtlknt alkalmazott naproxen
intermedierje, a 2-metoxi-6-vinilnafatalin
108
Nvnyvd szer ellltsa:
Rakesh Kumar Parashar: Reaction Mechanisms in Organic Synthesis,
Hydroformylation for Organic Synthesis
Naproxen ellltsa: hidroformilezssel ill. HCN addcival
109
Szn-heteroatom kts kialaktsa keresztkapcsolsi reakcikkal
A -kts tmenetifm-organikus vegyletek nemcsak szn-szn, hanem
szn-heteroatom ktsek kialaktsra
is alkalmasak. Ezen kapcsolsi reakcikon bell a legfontosabb a
Buchwald s Hartwig ltal kidolgozott,
palldium katalizlt kapcsols. A szn-szn kapcsolsi reakciktl
eltren itt a transzmetalllsi lps helyett a
halogenid (vagy egyb tvoz csoportok) nukleofil szubsztitcija
jtszdik le a palldiumon.
Ez reakci egy j szn-nitrogn kts kialaktsra alkalmas mdszer.
Alkalmazsval aroms aminokat
llthatunk el gy, hogy primer vagy szekunder aminokat
Pd-kataliztor s egy megfelelen vlasztott bzis
jelenltben aril-halogenidekkel, -trifltokkal vagy -toziltokkal
reagltatunk.
A reakcit ma mr szles krben alkalmazzk a termszetes anyagok
szintzisben ppgy, mint a tudomny
egyb terletein, st sokoldalsgnak s megbzhatsgnak ksznheten
szinte standard mdszerr vlt az
aminszrmazkok szintzisben.
110
a) Oxidatv addci: A reakci els lpsben az Ar-X
jel aroms halognszrmazk addci tjn a
palldiumhoz kapcsoldik, mikzben az utbbi
oxidldik. Az addci sorn Pd-C kts alakul ki.
b) A primer vagy szekunder amin nukleofil tmadst
indt az aroms palldium komplexre.
c) A reakcielegyben jelen lev bzis hatsra HX
tvozik a komplexbl, aminek kvetkeztben
ltrejn a kt kapcsold genst tartalmaz Pd(II)
komplex.
d) Reduktv eliminci: Az aroms amin vgtermkknt tvozik a
komplexbl, mikzben a palldium
kataliztor regenerldik, azaz oxidci foka +2-rl 0-ra cskken.
A bzist ekvivalens mennyisgben hasznljk. Szerepe az, hogy
deprotonlja a semleges formban jelenlev
nukleofilt (jelen esetben az amint). Mivel legtbbszr ers bzisra
van szksg, ebben a kapcsolsi reakciban
elssorban ntrium-terc-butiltot vagy czium-karbontot alkalmaznak.
A ligandum nagy elektronsrsge
ltalban megknnyti az oxidatv addcis lpst, mg trbeli zsfoltsga
kedvezen hat a reduktv
elimincira. A folyamat sebessgmeghatroz lpse azonban szmos
tnyeztl fgg, gy a szubsztrtum
szerkezettl, a halogn-, illetve triflt-csoportot tartalmaz
vegylet termszettl, a kataliztor szerkezettl,
valamint az alkalmazott bzistl.
111
Palldium melletti ligandumknt ltalban BINAP-ot vagy ferrocnvzon
alapul ktfog ligandumokat, gy
1,1-bisz(difenilfoszfino)ferrocnt (dppf) hasznlnak. Ezen
ligandumok jelenltben ltalban aril-bromidok,
-jodidok s -trifltok vihetk kapcsolsi reakcikba.
A legaktvabb s legstabilisabb ligandum azonban a
2,4,6-triizopropil-szubsztitult bifenil-ligandum (X-
Phos). Alkalmazsval mg aroms szulfontokat is C-N kapcsolsi
reakciba vihetnk, st vizes kzegben is
vgezhetjk az aminlsi reakcit. Hasonlan aktv s stabilis
ligandumok a XantPhos s a DPEPhos is.
Ahogyan korbban emltettk mr, a ligandumok elektronsrsge s
sztrikus zsfoltsga befolysolja a
katalitikus ciklus egyes lpseinek sebessgt.
A C-C kapcsolsokban hasznlatos kataliztort is alkalmaztak
sikerrel. Ilyenek pl. a nagy aktivitssal
rendelkez Pd 113 s Pd 116, melyekkel mg a gyengbb reakcikszsg
aroms kloridok s trifltok is
aminlsi reakciba vihetk.
112
Bzisok: ntrium-terc-butilt, czium-karbont, tBuOK, K2CO3, K3PO4,
NaOMe, NaOH, KOH s tAmONa.
Oldszerek: oldja a kapcsolni kvnt szubsztrtumokat s a bzisnak
legalbb egy rszt, msrszt dnt
szerepet jtszik a katalitikus ciklusban szerepl intermedierek
stabilizlsban is. Legtbbszr toluolt
hasznlnak oldszerknt, de adott esetben tereket, gy dietiltert,
tetrahidrofurnt vagy dioxnt vagy - fleg
oldhatsgi okokbl - dimetilformamidot vagy dimetilszulfoxidot is
hasznlhatnak. Az oldszer s a
reakcikrlmnyek megvlasztsnl a legfontosabb szempont az, hogy a
szubsztrtum az ersen bzikus
kzegben ne szenvedjen hidrolzist.
A primer s szekunder aminok mellett a benzofenon-imin is
kapcsolsi reakciba vihet. A reakci sorn
keletkezett triarilimin-szrmazkbl savas hidrolzis hatsra knnyedn
tvozik a benzofenon rsz, gy ez a
kapcsols anilinszrmazkok ellltsra alkalmas mdszer. Ezzel a
mdszerrel ellltottk pldul az 5-
HT1F receptor agonista hats furopyridint, valamint egy muszkarin
receptor antagonista hats
aminopiridin-szrmazkot. (lgyl galca, susulykaflk,
tlcsrgombk)
Furopyridine ellltsa: a megfelel aroms halognszrmazkbl s az amin
ekvivalensknt hasznlt
benzofenon-iminbl kiindulva lltottk el.
113
Aminopiridin-szrmazk ellltsa:
114
Norastemizole ellltsa: Az antihisztamin hats norastemizole-t a
7-fluorbenzil-2-klrbenzimidazol s a 4-
aminopiperidin, illetve dihidrokloridjnak Buchwald-kapcsolsval
llthatjuk el.
A mitomycin intermedier ellltsa: A daganatellenes s immunmodulns
szerknt alkalmazott mitomycin
gyrvzt intramolekulris BuchwaldHartwig kapcsolsi reakcival
alaktjk ki.
115