NEOPLASIA I 2012.ppt

NEOPLASIAS

NEOPLASIA En el año 2000 10 millones de casos nuevos y 6 millones de

casos de muerte por cáncer.Neoplasia: nuevo crecimiento.Tumor: originalmente se definió como una tumefacción causada

por inflamación, actualmente se asume como neoplasia.Oncología: estudio de los tumores o neoplasias.Cáncer: término común para todos los tumores malignos.Neoplasma: (Willis) masa anormal de tejido cuyo crecimiento

excede y no está coordinado con el de los tejidos normales, y persiste de la misma manera excesiva aún luego del cese del estímulo que originó el cambio.Alteraciones genéticas hereditarias se transmiten a la progenie de las células tumorales, permitiendo una proliferación excesiva y no regulada que se torna autónoma (independiente de los estímulos de crecimiento fisiológicos).

NEOPLASIA - nomenclatura Todos los tumores (benignos y malignos) tienen dos

componentes básicos:• Parénquima (células neoplásicas proliferantes)• Estroma (tejido conectivo y vasos sanguíneos)

Tumores Benignos • Sufijo –oma a la célula de origen (condroma, osteoma,

fibroma)• Adenoma (tumor epitelial benigno con patrón glandular u

originado en una glándula)• Papiloma (tumor que forma proyecciones digitiformes

intraluminales a partir de la superficie epitelial)• Cistadenoma (tumor epitelial benigno que forma grandes

masas quísticas)• Pólipo (proyección macroscópicamente visible por encima

de la superficie mucosa, que se proyecta intraluminalmente)• Cáncer polipoide (pólipo maligno)

A, Leiomyomas of the myometrium. The uterus is opened to reveal multiple tumors in submucosal (bulging into the endometrial cavity), intramural, and subserosal locations that display a firm white appearance on sectioning. B, Leiomyoma showing well-differentiated, regular, spindle-shaped smooth muscle cells associated with hyalinization.

POLIPO COLONICO

TUMOR MIXTO

TERATOMA

A, A mucinous cystadenoma with its multicystic appearance and delicate septa. Note the presence of glistening mucin within the cysts. B, Columnar cell lining of mucinous cystadenoma.

Tumor benigno: adenoma poliposo pediculado del intestino grueso. Segmento de intestino que ha sido previamente abierto. En la mucosa hay un pólipo provisto de un largo pedículo, cuya mucosa es similar a la del intestino normal. La cabeza del pólipo es lobulada (abollonada), rojiza: corresponde al adenoma propiamente tal.

NEOPLASIA - nomenclatura

• Tejido ectópico: resto ectópico de tejido normal.• Hamartoma: masa de células especializadas maduras, pero

desorganizadas, de tejido normalmente presente en esa ubicación –se produce por diferenciación aberrante-.

• Teratoma: originado en células totipotenciales, presenta elementos de las tres capas germinales

• Tumor mixto: por diferenciación divergente de una línea de células parenquimatosas (adenoma pleomorfo -tumor mixto de glándulas salivares-, tumor de Wilms).

Pulmonary hamartoma. There are islands of cartilage and entrapped respiratory epithelium.

Opened mature cystic teratoma (dermoid cyst) of the ovary. Hair (bottom) and a mixture of tissues are evident.

  Benign cystic teratoma. Low-power view of skin (right edge), beneath which there is brain tissue (left edge).

NEOPLASIA - nomenclatura• Tumores Malignos• Sarcoma (tumor maligno originado en tejido

mesenquimático: fibrosarcoma, condrosarcoma, osteosarcoma)

• Carcinoma (tumor maligno epitelial originado en cualquiera de las tres capas germinales)

• Adenocarcinoma (tumor maligno epitelial con patrón de crecimiento glandular)

Histologic variants of lung carcinoma. A, Gland-forming adenocarcinoma, inset shows thyroid transcription factor 1 (TTF-1) positivity. B, Well-differentiated squamous cell carcinoma showing keratinization.

Leiomyosarcoma. A, A large hemorrhagic tumor mass distends the lower corpus and is flanked by two leiomyomas. B, The tumor cells are irregular in size and have hyperchromatic nuclei with numerous mitotic figures (arrows).

NEOPLASIA biología del crecimiento tumoral

• La historia natural de la mayoría de los tumores malignos puede ser dividida en 4 fases:

– Transformación (cambio maligno en la célula blanco)

– Crecimiento de las células transformadas

– Invasión local

– Metástasis a distancia

NEOPLASIA – diferenciación y anaplasia• Diferenciación: grado en que las células neoplásicas se

asemejan a las células normales comparables, morfológica y funcionalmente. Los tumores malignos pueden variar entre bien diferenciados a indiferenciados.

• Anaplasia: falta de diferenciación, es considerada una característica distintiva de la transformación maligna.– Pleomorfismo (variación de forma y tamaño: celular y nuclear)– Morfología nuclear anormal (poliploide, hipercromático,

relación N/C, macronucléolos)– Mitosis (atípicas)– Pérdida de la polaridad– Otras (células gigantes uni o multinucleadas, necrosis central)

NEOPLASIA – diferenciación y anaplasia

• Displasia: “crecimiento desordenado”, pérdida de la uniformidad de las células individuales, así como de la orientación arquitectural. No necesariamente progresa hacia el cáncer, pudiendo ser reversible.

• Carcinoma in situ: cuando los cambios displásicos son marcados y comprometen todo el espesor epitelial, sin atravesar la membrana basal.

• Carcinoma invasor: cuando las células tumorales infiltran más allá de sus límites normales.

Precursor lesions of squamous cell carcinomas. Some of the earliest (and “mild”) changes in smoking-damaged respiratory epithelium include goblet cell hyperplasia (A), basal cell (or reserve cell) hyperplasia (B), and squamous metaplasia (C). More ominous changes include the appearance of squamous dysplasia (D), characterized by the presence of disordered squamous epithelium, with loss of nuclear polarity, nuclear hyperchromasia, pleomorphism, and mitotic figures. Squamous dysplasia may, in turn, progress through the stages of mild, moderate, and severe dysplasia. Carcinoma-in-situ (CIS) (E) is the stage that immediately precedes invasive squamous carcinoma (F), and apart from the lack of basement membrane disruption in CIS, the cytologic features are similar to those in frank carcinoma. Unless treated, CIS will eventually progress to invasive cancer.

NEOPLASIA – tasas de crecimiento• Cuánto tiempo es necesario para que una masa tumoral sea

clínicamente evidente?• La célula originalmente transformada (10 m de diámetro)

debe efectuar unas 30 duplicaciones para producir una masa clínicamente detectable (109 células – 1 gramo). Posteriormente, sólo 10 ciclos de duplicación son necesarios para producir un tumor que contenga 1012 células – 1Kg, el máximo tamaño compatible con la vida.

• La tasa de crecimiento de un tumor está determinada por 3 factores principales.– El tiempo de duplicación de las células tumorales– La fracción de crecimiento (proporción de células tumorales que

están en el pool replicativo)– La tasa exceso de producción celular / pérdida celular en una

lesión en crecimiento

NEOPLASIA – tasas de crecimiento• En general la tasa de crecimiento de un tumor

correlaciona con su nivel de diferenciación y por ende la mayoría de los tumores malignos crece más rápidamente que los benignos.

• La tasa de crecimiento no es constante durante el tiempo y depende de factores como ser la estimulación hormonal y el flujo sanguíneo adecuado.

NEOPLASIA – stem cells• T-IC (tumor initiating cells) se han identificado en

el cáncer de mama y en la LMA.• T-IC constituyen <2% de las células en un Ca mama

y 0.1 a 1% de las células de una LMA.• Para mantener su capacidad autoreplicativa las

células T-IC de la LMA requieren la expresión del gen BMI1 que reprime a dos inhibidores del ciclo celular (p16INK4a y p14ARF).

• En las LMA dichas T-IC serían el blanco para la transformación inicial.

NEOPLASIA – invasion local y MTT• Invasión local

Los tumores benignos suelen crecer como masas cohesivas, expansivas, que permanecen localizadas en sus sitios de origen, sin capacidad para infiltrar, invadir o dar metástasis a sitios distantes (a diferencia de los tumores malignos).

• Metástasisson implantes tumorales discontinuos en relación al tumor primitivo, denotan inequívocamente la malignidad de un tumor.Al momento del diagnóstico, un 30% de los tumores sólidos (excluyendo a los cánceres de piel –no melanomas-) presentan MTT.

Metástasis en ganglio linfático. Corte histológico a bajo aumento que muestra, a la derecha, la cápsula y zona cortical del ganlio linfático. A la izquierda, el ganglio está parcialmente reemplazado por un tumor maligno; su parénquima está formado por túbulos epiteliales y el estroma por tejido conjuntivo (Metástasis de adenocarcinoma tubular)

Metástasis hepáticas múltiples. Corte de hígado que muestra múltiples nódulos tumorales, en partes confluentes. Algunos con zonas hemorrágicas, otros con zonas amarillo blanquecinas de necrosis de coagulación

Numerous metastases to lung from a renal cell carcinoma.

NEOPLASIA- vías de diseminación• Siembra directa en superficies o cavidades corporales

(cavidad peritoneal, pleural, pericárdica, subaracnoidea, espacio articular)

• Diseminación linfática (vía más frecuente en la diseminación inicial de los carcinomas, también pueden utilizarla los sarcomas) El patrón de compromiso de los GL sigue las vías naturales del drenaje linfático.

• Diseminación hematógena (típica de los sarcomas , pero también vista en los carcinomas, cánceres cercanos a la columna vertebral –Ca tiroides, Ca próstata- embolizan con fr hacia el plexo paravertebral; el Ca renal tiende a invadir la V. Renal, el Ca hepatocelular la V. porta)

NEOPLASIA – comparación entre tumores benignos y malignos

características benigno malignoDiferenciación /anaplasia

BD, estructura similar a la del tej de origen

Generalmente falta de diferenciación con anaplasia

Tasa de crecimiento

lenta y progresiva, Mitosis infr y N

Errática, baja a rápidaMitosis fr, anormales

Invasión local Cohesivo, expansivo, bien delimitado, no infiltrante ni invasor

Invasión local, infiltrante en tejidos vecinos normales

metástasis ausentes Con fr presentes, sobre todo en Ca grandes, indiferenciados

Tumor maligno (carcinoma del intestino grueso). Corte de un segmento de intestino grueso, previamente fijado. En ambos lados se reconocen las túnicas del intestino grueso (mucosa, submucosa, muscular propia y tejido adiposo de la subserosa). En la porción central, tumor solevantado ulcerado, blanquecino, que invade y reemplaza las túnicas, extendiéndose al tejido adiposo. Un ganglio linfático invadido por tumor (metástasis ganglionar linfática)

CANCER - epidemiología• La probabilidad de morir de cáncer de un individuo es de

aproximadamente 1/5.• Los cánceres más frecuentes en el hombre son próstata

(33%), pulmón (14%) y colon-recto (11%); en la mujer mama (32%), pulmón (12%) y colon-recto (11%).

• El cáncer es la principal causa de muerte entre mujeres >40 años y en hombres >60 años.

• Mortalidad por cáncer en el hombre: pulmón (31%), colon-recto (10%), próstata (10%); en la mujer: pulmón (25%), mama ( 15%), colon-recto (11%).

incidencia de mortalidad / cáncer: Ca pulmón en el hombre y la mujer.

incidencia de mortalidad / cáncer: Ca útero, Ca estómago, Ca hepatocelular en la mujer.

Cancer incidence and mortality by site and sex. Excludes basal cell and squamous cell skin cancers and in situ carcinomas, except urinary bladder.

NEOPLASIA – Ca ocupacionalesagente cáncer usos, ocupaciones

arsénico Pulmón, piel, angiosarcoma

asbestos Pulmón, mesotelioma, GI

benceno Leucemia, EH

berilio Pulmón

cadmio Próstata

cromo Pulmón

oxido de etileno Leucemia

niquel Nariz, pulmón

radon Pulmón

cloruro de vinilo Angiosarcoma, hígado

NEOPLASIA – predisposición genética• Sindrome de cáncer hereditario (AD)

– varios cánceres bien definidos, en los que la herencia de un solo gen mutado incrementa en gran medida el riesgo de desarrollar un tumor (retinoblastoma, poliposis adenomatosa familiar). En general los tumores comprometen un sitio y tejido específico. Se suelen asociar con un fenotipo característico (múltiples tumores benignos como en la poliposis familiar y en la NEM; manchas “café con leche” en la neurofibromatosis)

• Sindromes de reparación defectuosa del ADN– Entidades raras, generalmente AR, que se producen por defectos en los genes

que reparan el ADN (xeroderma pigmentosum, ataxia-telangiectasia, Sme Bloom) y una AD (HNPCC, con aumento a la predisposición de cáncer colónico, de endometrio y ovario)

• Cánceres familiares– flias con > incidencia de cáncer, sin un patrón de transmisión bien definido

(colon, mama, ovario, cerebro, melanoma).– Temprana edad de presentación, dos o más fliares afectados, tumores múltiples

o bilaterales.– No existe un fenotipo particular

Sindromes de Cáncer hereditario (AD)Gen Predisposición heredada

RB retinoblastomap53 Sme Li-Fraumeni

p16INK4A MelanomaAPC Poliposis adenomatosa fliar – Ca

colonNF1, NF2 Neurofibromatosis 1 y 2

BRCA1, BRCA2 Ca de ovario y mamaMEN1, RET NEM 1 y 2

MSH2, MLH1, MSH6 Ca colon (HNPCC)PATCH Sme Ca basocelular nevoide

NEOPLASIA – condiciones predisponentes no hereditarias

• Inflamación crónica y cáncer– En 1863 Virchow propuso que el cáncer se podía desarrollar en

sitios de inflamación crónica – Ej: pts con colitis ulcerosa, enf de Crohn, gastritis por H. Pylori,

hepatitis viral y pancreatitis crónica

• Condiciones preneoplásicas– Gastritis crónica atrófica de la anemia perniciosa, queratosis solar

cutánea, colitis ulcerativa crónica, leucoplasia de la cavidad oral, vulva y pene.

– En la gran >ría de los casos no se desarrolla cáncer.– Neoplasias benignas: adenoma velloso de colon (un 50% puede

desarrollar un cáncer de colon)

CAQUEXIA POR CÁNCER

Pérdida de grasa corporal con pérdida de masa corporal, acompañada de debilidad, anemia y anorexia. Hay pérdida de grasa y músculo. No está

causada por la demanda nutricional del tumor, sino por el aumento del metabolismo basal (con aumento del catabolismo lipídico y muscular). Provocada por factores solubles como citoquinas. Se cree que el TNF sintetizado por los macrófagos o por las células tumorales mediaría la

caquexia. El TNF a altas concentraciones induce la anorexia y moviliza las reservas de grasa. Otras citoquinas como la IL1 actúan sinérgicamente

con el TNF.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS

Son conjuntos de síntomas no relacionados directamente con la propagación del tumor ni con la elaboración de hormonas propias del tejido del que procede aquel. Pueden ser la primera manifestación de la neoplasia y puede simular propagación a distancia. Ejemplos: endocrinopatías (sme de Cushing en cá de cél pequeñas de pulmón), hipercalcemia, acantosis nigricans, acropaquias y osteoartropatías hipertróficas, diátesis trombóticas.

MARCADORES TUMORALES

Son moléculas derivadas o asociadas a un tumor que pueden detectarse en la sangre o en otros líquidos

orgánicos. Ayudan a formular un diagnóstico primario. También son útiles para determinar una respuesta a tratamiento. Ejemplos: CEA (intestino, hígado, páncreas); alfa feto proteína (para tumor

del saco vitelino e hígado fetales).

TNM

• T: tamaño tumoral.

• N: ganglios linfáticos.

• M: metástasis.

También existe otra clasificación (histológica que tiene en cuenta la diferenciación celular, el núcleo y las mitosis).