Neoplasia Endocrina Multiple - syllabus.aace.comsyllabus.aace.com/.../presentations/2-gomez-sanchez-neoplasia.pdf · Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1 •Neoplasia Endocrina Múltiple

Neoplasia Endocrina Multiple

Celso E. Gomez-Sanchez, M.D., F.A.C.P., F.A.H.A.

University of Mississippi Medical Center

Clasificación de Neoplasia Endocrina Múltiple

• Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1

• Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (a)

• Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (b) o 3

• Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 4

Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1

• Neoplasia Endocrina Múltiple esta caracterizada por la ocurrencia de tumores en 2 o mas glándulas endocrinas en el mismo paciente.

• En tipo 1 (NEM1) usualmente es la combinación de tumores del la glándula paratiroidea, pituitaria anterior y los islotes de páncreas.

• Herencia es autosomal dominante o esporádica (sin historia familiar) con alta penetración. Aunque a veces no es posible obtener una historia familiar.

Epidemiologia de NEM1

• Incidencia en autopsias es ~0.25%. • Pacientes con hiperparatiroidismo primario es del 1-

18%. • Pacientes con gastrinomas del 16-38%. • Pacientes con tumores pituitarios <3%. • Edad de presentación 5-81 años. • Sin tratamiento, en 50% de pacientes la muerte

usualmente ocurre a los 50 años. • Causa de muerte en pacientes con NEM1 es

frecuentemente tumores malignos y aproximadamente 70% mueren debido al NEM1.

Hallazgos Clinicos (NEM1)

• Adenoma de la paratiroides (90-95%)

• Tumor enteropancreatico (30-70%); gastrinomas 40%, insulinoma 10%, PPoma o neuroendocrino 20-55%, VIPoma <1%, glucagonoma <1%.

• Adenoma Pituitario (30-40%); prolactinoma 20%, somatotropinoma 10%, corticotropinoma <5%, no funcional <5%.

Hallazgos Clinicos (NEM1): Tumores Asociados

• Tumores adrenales ~40%. • Feocromocitomas <1%. • Tumores broncopulmonares neuroendocrino 2%. • Timomas neuroendocrino 2%. • Tumores gástricos neuroendocrino. • Lipomas 30%. • Angiofibromas 85%. • Colagenomas 70%. • Meningiomas 8%.

Base del Diagnostico NEM1

• Clínico: Un paciente con 2 o mas tumores asociados a NEM1.

• Familiar: Paciente con 1 tumor asociado a NEM1 y familiar inmediato con NEM1.

• Genético: Individuo identificado por una mutación del gen Menin pero que no tiene evidencia clínica o bioquímica de NEM1.

Tumores Paratiroideos NEM1

• Pacientes presentan con hipercalcemia (sintomatica o asintomatica). Hipercalcemia usualmente leve, presentacion temprana, osteoporosis, relacion hombre/mujer de 1/1.

• Nefrolitiasis • Osteitis fibrosa cistica (muy rara). • Frecuentement varias gladulas estan afectadas e

imagenes de ultrasonido o sestamibi son de importancia limitada. Hay necesidad de exploracion quirurgica cuidadosa por especialista experimentado.

Tratamiento del Hiperparatiroidismo Primario en NEM1

• Cirujano debe tener conocimiento de las características frecuentes en NEM1.

• Exploración bilateral es importante. • Hiperplasia de todas las glándulas es lo usual, muchas veces con

adenomas claramente visibles. • Hay controversia si sacar 3.5 glándulas. • Paratiroidectomia de 3.5 glándulas asociadas hipercalcemia 10-12

años después en 40-60% de pacientes e hipocalcemia en 10-30% de pacientes.

• Autotransplante o criopreservacion (y autotransplante mas tarde) son opciones.

• Medición de hormona paratiroidea intraoperatoria puede ser útil, pero estudios a largo tiempo no han sido reportados.

Tumores Pancreáticos Neuroendocrinos NEM1

• Incidencia de 30-80% Muchos son funcionales con síndromes clínicos distintivos y algunos no son (Ppomas) o son no funcionales. Frecuentemente múltiples y difíciles de diagnosticar.

• Gastrinomas (~50%): Aumento secreción gástrica y ulceras pépticas recurrentes (síndrome de Zollinger Ellison). Aproximadamente 20% de gastrinomas espontáneos son NEM1. Usualmente son pequeños (<5 mm), múltiples profundos en la mucosa, crecen lentamente, pero pueden metastatizar a ganglios linfáticos peri pancreáticos y a veces el hígado. Rara vez en el páncreas. Ocurren en pacientes mayores de 30 años. Pueden presentarse con diarrea y esteatorrea. Casi siempre se presentan en pacientes que también tienen hiperparatiroidismo. Tratamiento del hiperparatiroidismo frecuentemente mejora los síntomas de hipersecreción gástrica.


• Gastrinomas: Se diagnostican demostrando una elevación de gastrina en presencia de acido gástrico elevado (pH<2). Ocasionalmente se necesita exámenes provocativos con secretina (2U/Kg) o infusiones de calcio (4 mg Ca++/Kg/hr por 3 hr). (Evitar pacientes con inhibidores de la bomba de protones).

• Diagnostico de localización necesitan CT, MRI, ultrasonido endoscópico of cintigrafia con receptor de somatostatina. A veces hay que usar inyecciones intra-arteriales de calcio con medidas en la vena hepática.

• Tratamiento: inhibidores de la bomba de protones (H+/K+ ATPase) y a veces añadir un antagonista de histamina H2. Cirugía para evitar metástasis que se desarrolla en 25-40% de pacientes (tumores de 4 cm en el hígado y 2-3 cm en linfáticos). Sobrevivencia con tumores <2.5 cm ~100% en 15 años. Cura quirúrgica es difícil desde que muchos son múltiples.


• Insulinoma: 10-30%, usualmente únicos y menos de 5 mm. Asociados a otros tumores neuroendocrinos en 10% y pueden salir a diferentes tiempos.

• Primera manifestación en 10% de pacientes con NEM1. 4% de pacientes con insulinoma tienen NEM1.


• Glucagonomas: <3%, algunos no funcionales pero se tiñen con anticuerpo contra glucagón. Características son un erupción (eritema necrolitica migratoria). Perdida de peso, anemia, estomatitis. Frecuente en la cola del páncreas, hiperglucagonemia.


• VIPomas: Raros. Síntomas usualmente diarrea liquida, hipopotasemia, aclorhidria. Excluir laxativos y diuréticos. Volumen de heces 0.5-1L durante ayunas. VIP aumentado. Tratamiento quirúrgico, usualmente cola de páncreas.


• Tumores neuroendocrinos no funcionales: Pueden producir hormonas que no producen síndromes clínicos. Usualmente diagnosticados usando procedimientos radiológicos o de imagen. Por ultrasonografía endoscópica están presente en ~55% de pacientes. Son los mas comunes y causa frecuente de muerte por potencial maligno. Se deben buscan comenzando a los 10 anos de edad. Remover si son mas de 1 cm (o 2 cm).

Tumores Pituitarios

• Incidencia de 15-50%. Edad media 38 +/- 15 anos. Frecuente macroadenomas. Un tercio tienen características invasivas. 60% secretan prolactina. <25% hormona de crecimiento, <5% ACTH, el resto no funcional.

• Síntomas depende de la hormona. Muchas veces síntomas visuales.

• Tratamiento es de tumor pituitario.

Otros Tumores

• Tumor Carcinoides: ~3%, mas frecuente en hombres, Sobrevivencia 9.5 anos con 70% muriendo debido al tumor.

• Tumor adrenal: 20-73%. Menos del 10% son funcionales. ~1% son carcinomas.

• Meningiomas: <10%, mayoría asintomáticos y no parecen progresar.

Manifestaciones Cutaneas

• Lipomas: 33% usualmente múltiples. Tratamiento cosmético y conservador.

• Angiofibromas y colagenomas faciales: 22-88% (angiofibromas). 0-75% (colagenomas). Útiles para sospecha en parientes.

• Tumores tiroideos en 25%, diferentes tipos e incluye bocios multinodulares y canceres.

Examen Genético

• El sindrome es debido a una mutacion del gen MEN1 (menin) localizado en el cromosoma 11q13. Consiste de 10 exones y 610 aminoacidos.

• Funcion es de regular transcripcion, estabilidad del genom, division celular y proliferacion.

• Mutaciones incluyen deleciones y mutaciones de codones individuales. Estos llevan a una perdidad de heterozigocidad en el tumor. Role es de un supresor de tumores.

• Mas de mil mutaciones se han encontrado, la mayoria inactivan el gen. No hay una buena correlacion fenotipo/genotipo. 10% son de novo y el paciente es un fundador de la herencia.

• Del 5-25% no tienen mutaciones.

Distribucion de Edad (A) y Penetrancia (B)

3 grupos de 40 familias que llevaban el gen anormal. Grupo A (91 individuos) tenían síntomas, grupo B asintomáticos pero positivos bioquímicamente, grupo C asintomáticos.

Neoplasia Endocrina Multiple tipo 2

Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2 (a) y Tipo 3 ( o también llamado 2b). Variantes Clinicas.

• Variantes clínicas: NEM2a: Carcinoma medular de tiroides. Feocromocitoma. Hiperparatiroidismo. Anormalidades asociadas: amiloidosis lichen cutanea y enfermedad de Hirschsprung.

• NEM2b (o 3): Carcinoma medular de tiroides. Feocromocitoma. Anormalidades asociadas: Neuromas de la mucosa, habito marfanoide, fibras de nervios corneales meduladas, megacolon.

• Carcinoma Medular de tiroides familiar.

Neoplasia Endocrina Multiple Tipo 2

• Forma mas común. • Incidencia de 2.5/100,000 de la población. • Casi todos desarrollan carcinoma medular de la

tiroides. • Causado por una mutación del gen RET proto-

oncogen en el cromosoma 10q11.2 que codifica un receptor tirosina quinasa transmembrana que esta expresado en células de origen de la cresta neural, celular C de la tiroides, adrenales medulares, celular ganglionares autonómicas entéricas.

• Mutaciones en diferentes de los 20 exones correlacionan con manifestaciones clínicas.


• Mutaciones en exones 10 y 11 del gen RET (dominio extracelular) es mas frecuente en NEM2a. Mutaciones en exones 13 y 14 (dominio intracelular) son menos frecuentes.

• En 95% de casos de NEM2b mutaciones ocurren en el codón 918 (exón 16) y 2-3% en codón 883 (exón 15 que codifica el dominio de la tirosina quinasa 2).

• Herencia autosomales dominantes. • Mutación ocurre en 95-98% de casos. • 95% de casos en NEM2a tienen uno de los padres

afectados y en 5% son mutaciones de Novo. • En NEM2b mutaciones de Novo son mas frecuentes y la

mayoría son de origen paterno.

Frecuencia de Mutaciones Atraves de los Años y Nivel de Riesgo

Grubbs & Gagel. J Clin Endocrinol Metab, July 2015, 100(7):2532–2535

NEM2b (3)

• Carcinoma medular de tiroides se presenta temprano, y se comporta en forma agresiva.

• Feocromocitoma esta presente en 40-50% de pacientes.

• Hay un patrón relacionado a edad de manifestaciones no endocrinas inclusive los neuromas mucosos, fibras de la cornea, conjuntivitis seca, neuromas conjuntivales. Aspectos marfanoides con hipermobilidad de articulaciones, escoliosis epifisiolisis de la cadera puede ocurrir mas tarde en la vida.

NEM2b (3)

• Las mutaciones son de Novo en 90-95% de casos que significa que hay que reconocer el síndrome temprano.

• Pacientes reconocidos a menos de 4 años tienen buena posibilidad de ser curados y aquellos después de los 5 años las posibilidades son mucho menores (en un estudio solo 1 de 35 fue curado).

Neuromas Oculares en NEM2B

Lee et al. J Clin Endocrinol Metab, March 2012, 97(3):725–726

Inhabilidad de niños de llorar con lagrimas frecuentemente precede el diagnostico de cáncer medula tiroideo metastasico. Nervios corneales prominentes, neuromas del parpado, eversión del margen del parpado o engrosamiento, neuromas subconjunctivales and tosis.

Blefaritis bilateral semejando conjuntivitis folicular se encuentra frecuentemente.

Estratificación de Riesgo de mutaciones de Carcinoma Medular de Tiroides del Proto-Oncogen RET en NEM2

Nivel de Riesgo Genotipo Edad de Tiroidectomia

A Mutaciones en codones 321, 515, 533, 600, 603, 606, 635, 649, 666, 768, 776, 790, 791, 804 (unica), 833, 844, 861, 891, y 912.

Cirugia puede retrasarse hasta los 10 anos.

B Mutaciones de codones 609, 611, 618, 620, 630, 804

<6

C Codon 634 2-4

D Todos los NEM2b (918 and 883) 804+805, 804+806, 804+904,

<1

Goles Especificos de Tiroidectomia Temprana en NEM2

• Tiroidectomía total. • Remover enfermedad metastatica y prevención

del desarrollo de metástasis linfáticas. • Preservación de la paratiroides y nervios

laríngeos • Minimizar morbilidad del tratamiento con

mínimo impacto psicológico y del desarrollo social.

• Buscar cuidadosamente cuando apropiado del desarrollo de otras manifestaciones asociadas (feocromocitoma, hiperparatiroidismo)

Recomendacion para Seguir Pacientes con NEM2 para Feocromocitoma e Hiperparatiroidismo

Tipo de tumor Sindrome NEM

Edad Bioquimica Anual Imagen

Feocromocitoma NEM2a 5 Metanefrinas urinaria o plasmaticas

IRM cada 3 años

NEM2b 3 Metanefrinas urinaria o plasmaticas

IRM cada 3 años

Hiperparatiroidismo NEM2a 10 Calcio

NEM2b

El patrón de presentación de la familias es importante.


Ratas con un sindrome parecido a NEM1

• Síndrome recesivo en ratas conocido como MENX tienen adenomas paratiroideos, hiperplasia de los islotes de Langerhans, hiperplasia de células C de la tiroides, feocromocitomas, paragangliomas y cataratas. Mutación del gen de supresor de tumores CDNK1B fue encontrado.

• Buscando mutaciones de este gen en humanos con NEM1 sin mutaciones del gen de Menina se encontró mutaciones de este gen en algunos. Se llamo este síndrome NEM tipo 4 o NEM4. En humanos la herencia es autosomal dominante.

Neoplasia Endocrina Tipo 4

• 5-10% de pacientes con NEM1 no tienen mutaciones del gen de Menin.

• Combinacion de : Adenoma paratiroides Adenoma Pituitario Tumores de organos reproductivos (cancer testicular, carcinoma cervical neuroendocrino) Tumor adrenal y renal

• Mutacion del gen CDKNIB

Como aumentar la posibilidad de encontrar pacientes con NEM que tienen

Hiperparatiroidismo Primario? 6 Preguntas

• Tiene parientes cercanos con: Cirugía de cuello (Tiroides?)? Piedras en los riñones ? Tumores del cerebro ? Ulceras del estomago ? Calcio en sangre alta? Tumores de Páncreas ?

Conclusión

• Neoplasias Endocrinas Multiples son incomunes, pero el diagnostico es importante desde que el tratamiento tiene la oportunidad de prolongar la vida total y la calidad de vida.

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