Cursos de Verano, Universidad de Málaga – Técnicas Biomoleculares. Ronda, Julio 2004. Introducción a la genética molecular del cáncer. Mecanismos genéticos de la enfermedad neoplásica Salvador J. DiazCano, Alfredo Blanes Las neoplasias son en general procesos adquiridos de base genética que se desarrollan en múltiples etapas hasta alcanzar la capacidad de metastatizar. En la mayoría de las ocasiones, la expresión morfológica y las alteraciones genéticas subyacentes de este proceso evolutivo son desconocidas, aunque ciertas “reglas” generales obtenidas en el estudio de tumores de ciertas localizaciones (p.ej., colon) son aplicables a la mayoría de las neoplasias. Las neoplasias son enfermedades celulares que afectan a procesos básicos que regulan replicación y muerte celular (incluyendo la llamada inmortalidad celular), diferenciación y motilidad cellular, capacidad de inducir neovascularización, así como el mantenimiento de la integridad genómica. Todos los tumores presentan más de una alteración en cada uno de estos aspectos básicos, en los que más que la secuencia de alteraciones es la suma de las mismas en el mismo sentido la que determina la aparición de la neoplasia. Los genes reguladores de estas funciones celulares son múltiples y redundantes, pero pueden clasificarse en tres grandes grupos: oncogenes (inductores de tumores), genes supresores tumorales (inhibidores de tumores) y genes de reparación genética (encargados de mantener la integridad del genoma). Los mecanismos genéticos básicos que se han descrito responsables de las alteraciones anteriores son igualmente variados y producen bien activación de los mecanismos inductores de tumores bien bloqueo de los mecanismos inhibidores de neoplasias o ambos aspects simultáneamente. Los defectos en la reparación del material genético contribuyen a una progresión más rápida de la enfermedad. Tales mecanismos pueden resumirse en: alteraciones en la dosis genética (ganancia/pérdida), genes de fusión/reordenamientos, lesiones de microsatélites, mutaciones puntuales/polimorfismos de nucleótidos aislados, modificaciones de la expresión genética, modificaciones epigenéticas, alteraciones genéticas mitocondriales y reactivación de la telomerasa. En los síndromes de cáncer hereditario, la alteración genética inicial aparece en línea germinal y normalmente se trata de una mutación puntual localizada en un gen supresor tumoral (salvo en el caso del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 que es un oncogen).
27
Embed
Introducciónalagenéticamoleculardelcáncer.Mecanismos+ ... · supresor&tumoral&(salvo&en&el&caso&del&síndrome&de&neoplasia&endocrina&múltiple& ... una neoplasia maligna a lugares
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Cursos de Verano, Universidad de Málaga – Técnicas Biomoleculares. Ronda, Julio 2004.
Introducción a la genética molecular del cáncer. Mecanismos genéticos de la enfermedad neoplásica Salvador J. Diaz-‐Cano, Alfredo Blanes Las neoplasias son en general procesos adquiridos de base genética que se desarrollan en múltiples etapas hasta alcanzar la capacidad de metastatizar. En la mayoría de las ocasiones, la expresión morfológica y las alteraciones genéticas subyacentes de este proceso evolutivo son desconocidas, aunque ciertas “reglas” generales obtenidas en el estudio de tumores de ciertas localizaciones (p.ej., colon) son aplicables a la mayoría de las neoplasias. Las neoplasias son enfermedades celulares que afectan a procesos básicos que regulan replicación y muerte celular (incluyendo la llamada inmortalidad celular), diferenciación y motilidad cellular, capacidad de inducir neovascularización, así como el mantenimiento de la integridad genómica. Todos los tumores presentan más de una alteración en cada uno de estos aspectos básicos, en los que más que la secuencia de alteraciones es la suma de las mismas en el mismo sentido la que determina la aparición de la neoplasia. Los genes reguladores de estas funciones celulares son múltiples y redundantes, pero pueden clasificarse en tres grandes grupos: oncogenes (inductores de tumores), genes supresores tumorales (inhibidores de tumores) y genes de reparación genética (encargados de mantener la integridad del genoma). Los mecanismos genéticos básicos que se han descrito responsables de las alteraciones anteriores son igualmente variados y producen bien activación de los mecanismos inductores de tumores bien bloqueo de los mecanismos inhibidores de neoplasias o ambos aspects simultáneamente. Los defectos en la reparación del material genético contribuyen a una progresión más rápida de la enfermedad. Tales mecanismos pueden resumirse en: alteraciones en la dosis genética (ganancia/pérdida), genes de fusión/reordenamientos, lesiones de microsatélites, mutaciones puntuales/polimorfismos de nucleótidos aislados, modificaciones de la expresión genética, modificaciones epigenéticas, alteraciones genéticas mitocondriales y reactivación de la telomerasa. En los síndromes de cáncer hereditario, la alteración genética inicial aparece en línea germinal y normalmente se trata de una mutación puntual localizada en un gen supresor tumoral (salvo en el caso del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 que es un oncogen).
Cursos de Verano, Universidad de Málaga – Técnicas Biomoleculares. Ronda, Julio 2004.
BIOBLIOGRAFIA SELECCIONADA [1-‐5] 1. DeVita VT, Hellman S and Rosenberg SA (2001). Cancer: Principles and practice of oncology. 6th ed. New York, Lippincott William & Wilkins. 2. Hanahan D and Weinberg RA (2000). “The hallmarks of cancer.” Cell 100(1): 57-‐70. 3. Lewin B (1999). Genes VII. New York, Oxford University Press. 4. Ruddon RW (1995). Cancer biology. 3rd ed. New York, Oxford University Press. 5. Tannock IF and Hill RP (1998). The basic science of oncology. 3rd ed. New York, McGraw-‐Hill Book Co.
UMA Summer Course 2004
1
NEOPLASIA: INTRODUCCION
Salvador J. Diaz-Cano King’s College Hospital, Londres (GB)
GKT School of Medicine, University of London Alfredo Blanes Berenguel
Hospital Universitario, Málaga (ESP) Facultad de Medicina, Universidad de Málaga
Terminología de los procesos de crecimiento (“Plasias”)
! Hiperplasia
! Metaplasia
! Displasia
! Neoplasia
! Desmoplasia
UMA Summer Course 2004
2
Hiperplasia / Neoplasia
Hiperplasia
! Inducida por la acción excesiva de estímulos normales
! El crecimiento es direc-tamente proporcional al grado de estímulo
! Regresa cuando el estímulo desaparece
Neoplasia
! Aparece espontáneamente o por la acción de estímulos no fisiológicos
! Se desarrolla con independencia del estímulo
! No responde a los mecanismos de regulación
Metaplasia
Proceso adaptativo de sustitución de un tipo de tejido adulto por otro tipo de tejido adulto
En circunstancias de estrés los tejidos vulnerables se reemplazan por otros más capaces de soportar el estrés
UMA Summer Course 2004
3
Displasia
Anomalías en el tamaño y apariencia celulares, con o sin un patrón de crecimiento desorganizado
Neoplasia
Enfermedad celular caracterizada por alteraciones de los mecanismos regulatorios del crecimiento normal
UMA Summer Course 2004
4
Concepto de Neoplasia
“… es una masa anormal de tejido, cuyo
crecimiento excede y no está
coordinado con el de los tejidos
normales, y persiste de la misma
forma excesiva tras el cese de los
estímulos que provocaron el cambio”
Willis, 1952
Desmoplasia
Formación y proliferación de tejido conectivo en respuesta al crecimiento neoplásico
UMA Summer Course 2004
5
Progresión neoplásica
! Adquisición de características más agresivas en neoplasias benignas o malignas
! La mayoría de las neoplasias aparecen de novo
! Algunas neoplasias malignas están precedidas por lesiones precancerosas demostrables
Definiciones ! Neoplasia - (nuevo crecimiento) masa
anormal de tejido cuyo crecimiento excede y no está coordinado con los tejidos normales
! Tumor - término inespecífico que significa masa o hinchazón. Frecuentemente utilizado como sinónimo de neoplasia