LAPORAN PEMICU DK 1 DTK FARMAKOLOGI KARDIOVASKULAR
A. Kasus II Tn. M, 60 tahun dibawa ke bagian Emergency RS karena
merasa dadanya sakit seperti ditindih beban berat sejak 2 jam yang
lalu. Rasa nyeri menjalar ke lengan kiri. Tn. M adalah seorang
perokok berat sejak usia muda, dan memiliki riwayat DM, tapi
berobat tidak teratur. Pada pemeriksaan fisik tampak kesakitan,
disertai keringat dingin. Tekanan darah 160/100 mmHg, nadi
104/menit, suhu 36o C, respirasi 24 kali/menit. Bunyi jantung dan
paru normal. EKG: irama sinus 112x/menit, T inverted di hantaran
V2-V3-V4. Laboratorium: Hb 14 g/dL, lekosit 10000/uL, trombosit
225000/uL. Gula darah sewaktu 180 mg/dL (N: < 140), Ureum 45
mg/dl (N: 40-50 m/dL), kreatinin 1,0 mg/dL (N: < 1,2 ). Natrium
137 mEq/L (N: 135-1450, Kalium 3,0 mEq/L (N: 3,5-4,5), Asam urat
8,5 mg/dL (N: 400 mg/dl, jadi sebagian besar laboratorium juga akan
melakukan pengukuran langsung LDL-C jika TG > 400 mg/dl. 2
Non-HDL-C adalah ukuran sekunder pada pasien dengan peningkatan
trigliserida. Ini adalah jumlah LDL-C dan VLDLC, atau TC dikurangi
HDLC.Non-HDL-C tujuan adalah 30 mg / dl lebih tinggi dari LDL-C
tujuan, dan telah terbukti menjadi lebih baik predictor risiko PJK
dari LDL-C. Ini akan menjadi diharapkan, karena termasuk LDL-C dan
aterogenik lainnya lipoprotein. Dalam sebuah penelitian kohort
(Ingelsson E et al, 2007), non-HDL-C tidak tampil lebih baik dari
TC: HDL-C pada memprediksi risiko PJK. 2
F) Pemeriksaan CPK Creatine kinase (CK), juga dikenal sebagai
creatine phosphokinase (CPK) atau phosphocreatine kinase, adalah
enzim dinyatakan oleh berbagai jenis jaringan. Dalam jaringan yang
mengkonsumsi adenosin triphoshate (ATP) seperti otot rangka dan
otak, phosphocreatine berfungsi sebagai cadangan energi untuk
regenerasi ATP. 8 CPK tes darah dilakukan untuk mengukur
phosphokinase creatine, suatu enzim yang sebagian besar ditemukan
di jantung, otak, dan otot rangka. Tingkat normal enzim ini adalah
12-80 milliunits / ml (30 derajat) atau 55-170 mlliunits / ml (37
derajat). Nilai-nilai ini sedikit lebih rendah untuk perempuan. 8
Ketika CPK total tingkat tinggi, ini merupakan indikasi bahwa ada
luka atau stres ke jantung, otak atau jaringan otot. Enzim ini
adalah yang pertama
untuk kenaikan tingkat setelah latihan yang berat atau serangan
jantung dalam waktu 3 hingga 4 jam. 8 CPK terdiri dari tiga
isoenzymes dengan sedikit perbedaan dalam struktur mereka. CPK-1
yang juga dikenal sebagai CPK-BB kebanyakan ditemukan di otak dan
paru-paru. CPK-2 yang juga dikenal sebagai CPK-MB terutama
ditemukan di dalam hati. CPK-3 juga dikenal sebagai CPK-MM
kebanyakan ditemukan di otot rangka. Peningkatan CPK-1 adalah
sebuah indikasi bahwa ada dapat cedera pada salah satu atau kedua
organ tersebut. CPK-2 naik tingkat 3-6 jam setelah serangan
jantung. Jika tidak ada kerusakan lebih lanjut, maka level akan
puncaknya pada 12-24 jam dan akan kembali kembali normal setelah
12-48 jam setelah kematian jaringan. Peningkatan CPK-3 tingkat
merupakan indikasi cedera atau stres pada otot rangka. Beberapa
obat juga memiliki kemampuan untuk meningkatkan tingkat CPK. 8 Pada
angina pectoris, CPK meningkat sementara SGOT masih dalam batas
normal.Aspartate transaminase (AST) atau serum glutamic oxaloacetic
transaminase (SGOT) adalah enzim yang terdapat pada sel darah
merah, hati, jantung, sel otot, pankreas, dan ginjal. Enzim ini
akan keluar apabila terdapat kerusakan pada sel-sel tersebut. SGOT
(serum glutamic-oxaloacetic
transaminase) atau disebut juga AST (aspartate transferase)
dapat ditemukan di jantung, hati, otot rangka, otak, ginjal, dan
sel darah merah. Peningkatan SGOT dapat meningkat pada penyakit
hati, infark miokard, pankreatitis akut, anemia hemolitik, penyakit
ginjal akut, penyakit otot, dan cedera 8 III. Obat apa yang anda
rencanakan diberikan pada pasien ini ? Jenis Obat Golongan Nitrat,
Antikoagulan, Antitrombosit, dan Ca Antagonis
IV. Jelaskan alasan pemilihan obat tersebut ! A) Alasan
Pemilihan Obat Nitrat Obat golongan nitrat merupakan lini (pilihan)
pertama dalam pengobatan angina pektoris. Mekanisme kerja obat
golongan nitrat dimulai ketika metabolisme
obat pertama kali melepaskan ion nitit (NO2-), suatu proses yang
membutuhkan tiol jaringan. Di dalam sel, NO2- diubah menjadi nitrat
oksida (NO), yang kemudian mengaktivasi guanilat siklase, yang
menyebabkan peningkatan konsentrasi guanosin monofosfat siklik
(cGMP) intraseluler pada sel otot polos vaskular. Bagaimana cGMP
menyebabkan relaksasi, belum diketahui secara jelas, tetapi hal
tersebut akhirnya menyebabkan defosforisasi miosin rantai pendek
(MCL), kemungkinan dengan menurunkan konsentrasi ion Ca2+ bebas
dalam sitosol. Hal tersebut akan menimbulkan relaksasi otot polos,
termasuk arteri dan vena. Nitrat organik menurunkan kerja jantung
melalui efek dilatasi pembuluh darah sistemik. Venodilatasi
menyebabkan penurunan aliran darah balik ke jantung, sehingga
tekanan akhir diastolik ventrikel (beban hulu) dan volume ventrikel
menurun. Beban hulu yang menurun juga memperbaiki perfusi sub
endokard. Vasodilatasi menyebabkan penurunan resistensi perifer
sehingga tegangan dinding ventrikel sewaktu sistole (beban hilir)
berkurang. Akibatnya, kerja jantung dan konsumsi oksigen menjadi
berkurang. Ini merupakan mekanisme antiangina yang utama dari
nitrat organik. 9 Dilihat dari farmakokinetiknya, nitrat organik
mengalami denitrasi oleh enzim glutation-nitrat organik reduktase
dalam hati. Golongan nitrat lebih mudah larut dalam lemak,
sedangkan metabolitnya bersifat lebih larut dalam air sehingga efek
vasodilatasi dari metabolitnya lebih lemah atau hilang. Eritritil
tetranitrat (berat molekul tinggi, bentuk padat) mengalami
degradasi tiga kali lebih cepat daripada nitrogliserin (berat
molekul rendah, bentuk seperti minyak). Sedangkan isosorbid
dinitrat dan pentaeritritol tetranitrat (berat molekul tinggi,
bentuk padat) mengalami denitrasi 1/6 dan 1/10 kali dari
nitrogliserin. Kadar puncak nitrogliserin terjadi dalam 4 menit
setelah pemberian sublingual dengan waktu paruh 1-3 menit.
Metabolitnya berefek sepuluh kali lebih lemah, tetapi waktu
paruhnya lebih panjang, yaitu kira-kira 40 menit. Isosorbid
dinitrat paling banyak digunakan, tetapi cepat dimetabolisme oleh
hati. Penggunaan isosorbid mononitrat yang merupakan metabolit
aktif utama dari dinitrat bertujuan untuk mencegah variasi absorpsi
dan metabolisme lintas pertama dari dinitrat yang dapat
diperkirakan. 9 Dalam mengatasi serangan angina, maka yang
terpenting adalah memilih nitrat organik dengan mula kerja obat
yang cepat. Sebaliknya, untuk pencegahan timbulnya angina, maka
yang terpenting adalah lama kerja obat. Mula kerja (onset) dan lama
kerja (durasi) obat tergantung dari cara pemberian dan formulasi
farmasi.
Pemberian nitrat organik sublingual efektif untuk mengobati
serangan angina akut. Dengan cara ini absorpsi berlangsung cepat
dan obat terhindar dari metabolisme lintas pertama di hati,
sehingga bioavailabilitasnya sangat meningkat (isosorbid dinitrat
30% dan nitrogliserin 38%). Mula kerja obat tampak dalam 1-2 menit,
tetapi efeknya dengan cepat akan menurun sehingga setelah 1 jam
hilang sama sekali. Nitrat organik dapat diberikan secara oral
(p.o) untuk tujuan pencegahan timbulnya serangan angina. Dalam hal
ini, obat tersebut harus diberikan dalam dosis cukup besar agar
kemampuan metabolisme hati untuk obat ini menjadi jenuh. Mula kerja
nitrat organik oral adalah lambat, puncaknya tercapai dalam 60-90
menit dan lama kerja berkisar 3-6 jam. Nitrat organik dapat juga
diberikan intravena (i.v) agar kadar obat dalam sirkulasi sistemik
yang tinggi cepat tercapai. Nitrogliserin i.v bermanfaat untuk
pengobatan vasospasme koroner dan angin/a pektoris tidak stabil dan
mungkin merupakan cara terbaik untuk mengobati segera angina akut.
Pemberian nitrogliserin dalam bentuk salep atau disk dimaksudkan
untuk tujuan profilaksis karena obat diabsorpsi secara perlahan
lewat kulit. Efek terapi tampak dalam 60 menit dan berakhir dalam
4-8 jam. Pada sediaan disk, nitrogliserin terdapat sebagai depot
dengan reservoir suatu polimer pada plester. Mula kerja lambat dan
puncak efek tercapai setelah 1-2 jam 9,10
B) Alasan Pemilihan Obat Antikoagulan Pemilihan obat
antikoagulan heparin adalah karena heparin terbukti efektif
pengelolaan awal pasien angina tidak stabil. Heparin dengan berat
molekul rendah memiliki profil farmakokinetik yang lebih dapat
diprediksi dibandingkan heparin standar sehingga memungkinkan
penggunaan subkutan dengan dosis berdasarkan berat badan tanpa
memerlukan pemantauan laboratorium yang ketat. Keuntungan lain dari
heparin berat molekul rendah adalah lebih rendahnya resiko
perdarahan, osteopenia dan trombositopenia yang diinduksi heparin.
12
C) Alasan Pemilihan Obat Antitrombotik Aspirin bekerja dengan
cara menekan pembentukan tromboksan A2 dengan cara menghambat
siklooksigenase di dalam platelet (trombosit) melalui asetilasi
yang ireversibel. Kejadian ini menghambat agregasi trombosit
melalui jalur tersebut dan bukan yang lainnya. Sebagian dari
keuntungan ASA dapat terjadi karena kemampuan anti inflamasinya,
yang dapat mengurangi ruptur plak. Hal tersebut
sesuai dengan patofisiologi Angina Pektoris tak stabil, dimana
terjadi iskemia pada otot jantung yang mungkin diakibatkan
atherosklerosis. Sehingga obat antitrombotik dapat digunakan
sebagai alternatif untuk melisiskan plak atherom/sumbatan pada
pembuluh darah. Sehingga iskemi dapat diatasi dan otot jantung
mendapatkan perfusi oksigen yang adekuat.
D) Alasan Pemilihan Obat Ca Antagonis Pemilihan obat Ca
antagonis untuk pasien yang mengalami angina pektoris tak stabil
karena sifat obat yang sesuai pada patofisiologi angina pektoris
itu sendiri. Jadi prinsipnya mengembalikan imbangan dan mencegah
terjadinya ketidakseimbangan antara suplai dan kebutuhan oksigen
miokard, dengan cara meningkatkan suplai oksigen (meningkatkan
aliran darah koroner) ke bagian miokard yang iskemik dan/atau
mengurangi kebutuhan oksigen jantung (mengurangi kerja jantung).
Sehingga penyakit yang diderita Tuan M dapat teratasi.
V. Jelaskan mekanisme kerja obat-obat tersebut ! A) Mekanisme
kerja Obat Nitrat Secara in vivo nitrat organik merupakan prodrug
yaitu menjadi aktif setelah dimetabolisme dan mengeluarkan nitrogen
monoksida (NO, endothelial derived relaxing factor /EDRF).
Biotransformasi nitrat organik yang berlangsung intraseluler ini
agaknya dipengaruhi oleh adanya reduktase ekstrasel dan reduced
tiol (glutation) intrasel. NO akan membentuk kompleks nitrosoheme
dengan guanilat siklase dan menstimulasi enzim ini sehingga kadar
Cgmp meningkat. Selanjutnya cGMP akan menyebabkan defosforilasi
miosin, sehingga terjadi relaksasi otot polos.10 Mekanisme kedua
nitrat organik adalah bersifat endothelium-dependent, dimana akibat
pemberian obat ini akan dilepaskan prostasiklin (PGI2) dari
endothelium yang bersifat vasodilator. Pada keadaan dimana
endothelium mengalami kerusakan seperti aterosklerosis dan iskemia,
efek ini hilang. 10 Atas dasar kedua hal ini maka nitrat organik
dapat menimbulkan vasodilatasi dan mempunyai efek antiagregasi
trombosit. 10
B) Mekanisme kerja Obat Antikoagulan
Efek antikoagulan heparin timbul karena ikatannya dengan AT-III.
AT-III berfungsi menghambat protease faktor pembekuan termasuk
faktor IIa (thrombin), Xa dan IXa, dengan cara membentuk kompleks
yang stabil dengan protease faktor pembekuan. Bila kompleks AT-III
protease sudah terbentuk heparin dilepaskan untuk selanjutnya
membentuk ikatan baru dengan antitrombin. 12 Terhadap lemak darah,
heparin bersifat lipotropik, yaitu memperlancar
transfer lemak darah dalam depot lemak. Aksi penjernih ini
terjadi karena heparin membebaskan enzim-enzim yang menghidrolisis
lemak, salah satu diantaranya
adalah lipase lipoprotein ke dalam sirkulasi serta menstabilkan
aktivitasnya. Efek lipotropik ini dapat dihambat oleh protamin. 12
Heparin dilaporkan menekan kecepatan sekresi aldosteron,
meningkatkan
kadar tiroksin bebas dalam plasma, menghambat activator
fibrinolitik, menghambat penyembuhan luka, menekan imunitas
selular, memnekan reaksi hospes terhadap graft dan mempercepat
penyembuhan luka bakar. 12
C) Mekanisme kerja Obat Antitrombosit
a. Obat Penghambat Siklo-Oksigenase (COX) Aspirin/Asam Asetil
Salisilat (ASA) Aspirin bekerja dengan cara menekan pembentukan
tromboksan A2 dengan cara menghambat siklooksigenase di dalam
platelet (trombosit) melalui asetilasi yang ireversibel. Kejadian
ini menghambat agregasi trombosit melalui jalur tersebut dan bukan
yang lainnya. Sebagian dari keuntungan ASA dapat terjadi karena
kemampuan anti inflamasinya, yang dapat mengurangi ruptur plak.
Aspirin tidak menyebabkan hambatan total agregasi trombosit karena
aspirin tidak sempurna menghambat aktivitas trombosit yang
dirangsang oleh ADP, kolagen, serta trombin dalam konsentrasi
rendah dan aspirin tidak menghambat adhesi trombosit. 15
b. Antagonis Reseptor Adenosin Diphospat Obat ini bekerja
berbeda dari jalur ASA-tromboksan A2 dengan menghambat adenosin
diphospat (ADP), menghasilkan penghambatan agregasi trombosit.
Ticlopidin dan Klopidogrel dua obat dari jenis Thienopyridines
telah diakui dan disetujui sebagai antitrombotik oral. 15
c. Tiklopidin Tiklopidin merupakan derivat tienopiridin
merupakan obat pilihan lain dalam pengobatan SKA selain aspirin.
Obat ini bekerja dengan menghambat ADP sehingga karenanya agregasi
trombosit dan perubahan reseptor fibrinogen trombosit menjadi
bentuk yang mempunyai afinitas kuat juga dihambat. Tiklopidin dapat
dipakai pada pasien yang mempunyai hipersensitivitas atau gangguan
gastrointestinal akibat aspirin. 15 d. Klopidogrel Obat ini juga
merupakan derivat tienopiridin yang lebih baru bekerja dengan
menekan aktivitas kompleks glikoprotein IIb/IIIa oleh ADP dan
menghambat agregasi trombosit secara efektif. Klopidogrel mempunyai
efek samping lebih sedikit dari tiklopidin. Dari studi CAPRIE,
pasien secara acak dipilih untuk menerima 325 mg/hari ASA atau 75
mg/ klopidogrel.15
D) Mekanisme kerja Obat Ca Antagonis Cara kerja Ca Antagonis
tipe L merupakan tipe yang dominan pada otot jantung dan otot polos
dan diketahui terdiri dari beberapa reseptor obat. Telah dibuktikan
bahwa ikatan nifedipine dan dyhidropyridine lainnya terdapat pada
satu situs, sedangkan verapamil dan diltiazem diduga mengadakan
ikatan pada reseptor yang berkaitan erat, tetapi tidak identik pada
regio lainnya. Ikatan obat pada reseptor verapamil atau diltiazem
juga mempengaruhi pengikatan dyhidropyridine. Region reseptor
tersebut bersifat stereoselektif, karena terdapat perbedaan yang
mencolok baik dalam afinitas pengikatan stereoisomer maupun potensi
farmakologis pada enansiomer verapamil, diltiazem dan kongener
nifedipin yang secara optis aktif. 13 Penyakatan oleh obat tersebut
menyerupai penyakatan pada kanal natrium oleh anastetika local :
obat tersebut bereaksi dari sisi dalam membrane dan mengikat lebih
efektif pada kanal di dalam membrane yang terdepolarisasi.
Pengikatan obat tersebut diduga mengubah cara kerja kanal, dari
terjadinya pembukaan secara konsisten setelah depolarisasi, ke cara
lain yang jarang terjadi pembukaan tersebut. Hasilnya adalah
penurunan mencolok pada arus kalsium transmembran yang dihubungkan
dengan relaksasi otot polos yang berlangsung lama dan di dalam otot
jantung dengan penurunan kontraktilitas di seluruh jantung dan
penurunan kecepatan pacemaker pada nodus sinus dan penurunan
kecepatan konduksi pada nodus
atrioventrikuler. Respons otot polos terhadap aliran masuk
kalsium melalui kanal kalsium yang dioperasikan reseptor juga
menurun pada penggunaan obat tersebut, tetapi tidak begitu
mencolok. Penyekatan tersebut berubah secara parsial dengan
peningkatan konsentrasi kalsium,meskipun kadar kalsium yang
diperlukan tidak dapat diperoleh dengan mudah. Penyakatan juga
dapat berubah secara parsial dengan penggunaan obat yang dapat
meningkatkan aliran kalsium transmembran, seperti simpatomimetika.
13 Tipe Ca Antagonis lainnya kurang sensitive terhadap penyakatan
oleh penyakatan kanal kalsium. Oleh karena itu, jaringan dengan
tipe kanal tersebut memainkan peran utama- neuron dan sebagian
besar kelenjar sekresi-kurang dipengaruhi oleh obat tersebut
dibandingkan dengan otot jantung dan otot polos. 13
VI. Diskusikan aspek-aspek farmakologi lain yang dirasa penting
dari obat yang anda pilih ! A) Golongan Obat Nitrat
a. Kimia Nitrat organik adalah ester alkohol polivalen dengan
asam nitrat, sedangkan nitrit organik adalah ester asam nitrit.
Ester nitrat (-C-O-NO2) dan nitrit (-C-O-NO) berbeda dengan senyawa
nitro (C-NO2). Jadi nama nitrogliserin adalah salah untuk senyawa
gliseril trinitrat tetapi nama ini telah diterima secara luas dan
resmi. 9,10 Amilnitrit, ester asam nitrit dengan alkohol, merupakan
cairan yang mudah menguap dan biasa diberikan melalui inhalasi.
Nitrat organik dengan berat molekul rendah (misalnya nitrogliserin)
berbentuk seperti minyak, relatif mudah menguap. Sedangkan ester
nitrat lainnya yang berat molekulnya tinggi (misalnya eritritil
tetranitrat, pentaeritritol tetranitrat dan isosorbid dinitrat)
berbentuk padat. Golongan nitrat mudah larut dalam lemak, sedangkan
metabolitnya lebih mudah larut dalam air. Nitrat dan nitrit organik
serta senyawa lain yang dapat berubah dalam tubuh menjadi nitrogen
oksida (NO) secara kolektif disebut nitrovasodilator. 9,10
b. Farmakodinamik
1. Efek Kardiovaskular Nitrat organik menurunkan kebutuhan dan
meningkatkan suplai oksigen dengan cara mempengaruhi tonus
vaskular. 9,10 Nitrat organik menimbulkan vasodilatasi semua sistem
vaskular. Pada dosis rendah nitrat organik menimbulkan venodilatasi
sehingga terjadi pengumpulan darah pada vena perifer dan dalam
splanknikus. Venous pooling ini menyebabkan berkurangnya alir balik
darah ke dalam jantung, sehingga tekanan pengisian ventrikel kiri
dan kanan (preload) menurun. Dengan cara ini, maka kebutuhan
oksigen miokard akan menurun. 9,10
2. Efek lain Nitrovasodilator menimbulkan relaksasi otot polos
bronkus, saluran empedu, saluran cerna dan saluran kemih. Tetapi
karena efeknya hanya selintas, maka tidak bermakna secara klinis.
Peningkatan cGMP oleh nitrat organik dapat menurunkan agregasi
trombosit tetapi sejumlah studi prospektif tidak menunjukkan
manfaat dalam meningkatkan survival pasien dengan infark jantung
akut. 9,10
c. Farmakokinetik Nitrat organik diabsorbsi dengan baik lewat
kulit, mukosa sublingual dan oral. Metabolisme obat-obat ini
dilakukan oleh nitrat organik larut lemak menjadi metabolitnya yang
larut air yang tidak aktif atau mempunyai efek vasodilatasi lemah.
Efek lintas pertama dalam hati ini menyebabkan bioavaibilitas
nitrat organik oral sangat kecil (nitro-gliserin dan isosorbid
dinitrat < 20%). Oleh karena itu, untuk meningkatkan kadar obat
dalam darah secara cepat, serangan akut angina diatasi dengan
preparat sublingual. Contoh nitrat organik sub-lingual yang banyak
di pasar adalah nitrogliserin dan isosorbid dinitrat. Pada
pemberian sublingual, kadar puncak plasma nitrogliserin tercapai
dalam 4 menit, waktu paruh 1-3 menit. Metabolit dinitratnya yang
mempunyai efek vasodilatasi 10 x kurang kuat, mempunyai waktu paruh
kira-kira 40 menit. 9 Sediaan lain nitrat organik adalh preparat
transdermal, seperti salep atau plester. Plester nitrogliserin
dirancang untuk penggunaan 24 jam dan melepaskan 0.2 mg0.8 mg obat
tiap jam. Mula kerja lama dengan puncak efek tercapai dalam 1-2
jam. Salep nitrogliserin (2%) diletakkan pada kulit 2.5-5 cm2,
dosisnya
disesuaikan untuk tiap pasien. Efek terapi muncul dalam 30-60
menit dan bertahan selama 4-6 jam. Bentuk salep biasanya digunakan
untuk mencegah angina yang timbul malam hari. Preparat transdermal
sering menimbulkan toleransi, sehingga terapi perlu dihentikan
selama 8-12 jam. 9
d. Sediaan dan Posologi Untuk mengatasi serangan angina akut,
maka digunakan dalam formula kerja cepat seperti preparat
sublingual. Mula kerja terjadi dalam 1-2 menit, tetapi efeknya
menghilang setelah 1 jam. Gunakan dosis terkecil yang masih
efektif. Pasien seharusnya menghubunhi dokter atau rumah sakit bila
serangan angina tidak menghilang setelah mendapat 3 tablet dalam 15
menit, karena ada kemungkinan mengalami infark jantung atau nyeri
sebab lain. Tablet sublingual mungkin juga digunakan sebagai
profilaksis jangka pendek, yaitu misalnya sebelum melakukan
aktivitas fisik. 11 Untuk pencegahan serangan angina pada angina
kronik, digunakan sediaan nitrat organik oral. Dosis obat harus
disesuaikan agar kadar plasma efektif tercapai setelah mengalami
efek lintas pertama di hati. Isosorbid dinitrat 10-30 mg, 2-3 kali
sehari atau preparat nitrogliserin lepas lambat biasanya digunakan
untuk mengurangi frekuensi serangan angina. Efek obat tercapai
dalam 60-90 menit dan berakhir dalam 3-6 jam. Efek terapi mungkin
ditunjang oleh efek antiangina yang lemah dan metabolitnya. Untuk
mencegah timbulnya toleransi, obat dihentikan selama 8-12 jam
biasanya malam hari. Nitrogliserin intravena mempunyai mula kerja
yang cepat, tetapi efeknya juga cepat hilang jika infus dihentikan.
Oleh karena itu, pemberian nitrogliserin IV dibatasi untuk
pengobatan angina berat dan angina berulang saat istirahat. 11
e. Efek samping Efek samping nitrat organik umumnya berhubungan
dengan efek vasodilatasinya. Pada awal terapi sering ditemukan
sakit kepala, flushing karena dilatasi arteri serebral. Sakit
kepala biasanya berkurang setelah beberapa kali pemakaian atau
pengurangan dosis obat. Parasetamol dapat membantu mengurangi sakit
kepala. Dapat terjadi hipotensi postural. Oleh sebab itu pasien
diminta duduk sebelum mendapat nitrat organik dengan mula kerja
cepat. Bila hipotensi berat terjadi bersama refleks takikardia, hal
ini dapat memperburuk angina.
Ketergantungan nitrat organik dapat terjadi, sehingga pada
pasien yang mendapat nitrat organik dosis tinggi dan lama,
penghentian obat harus dilakukan secara bertahap. Pernah dilaporkan
penghentian obat secara mendadak menimbulkan gejala rebound angina.
Nitrat organik terutama pentaeritritol tetranitrat dapat
menimbulkan rash. Untuk mengurangi eritema pada penggunaan plester
nitrat organik, daerah kulit tempat aplikasi obat perlu
diubah-ubah. 11
B) Golongan Obat Antikoagulan
a. Farmakokinetik Heparin tidak di absorbsi secara oral, karena
itu diberikan secara subkutan atau intravena. Pemberian secara
subkutan biavailabilitasnya bervariasi, mulai kerjanya lambat 1-2
jam tetapi masa kerjanya lebih lama. Suntikan intramuscular dapat
menyebabkan terjadinya hematom yang besar pada tempat suntikan dan
absorbsinya tidak teratur serta tidak dapat diramalkan. Heparin
cepat
dimetabolisme terutama dihati. Masa paruhnya tergantung dari
dosis yang digunakan, suntikan IV 100, 400, atau 800 u/kg
memperlihatkan masa paruh masing-masing kira-kira 1, 2 , dan 5 jam.
Metabolit inaktif diekskresi melalui urin. Heparin di ekskresi
dalam bentuk utuh melalui urin hanya bila digunakan dosis besar IV.
12 b. Efek samping dan intoksikasi Bahaya utama pemberian heparin
adalah perdarahan. Jumlah episode perdarahan nampaknya meningkat
dengan meningkatnya dosis total perhari dan dengan derajat
perpanjangan aPTT, meskipun pasien dapat mengalami perdarahan
dengan nilai aPTT dalam kisaran terapeuetik. Terjadinya
perdarahan dapat dikurangi dengan (1) mengawasi/ mengatur dosis
obat, (2) menghindari penggunaan bersamaan obat yang mengandung
aspirin, (3) seleksi pasien dan (4) memperhatikan kontraindikasi
pemberian heparin. Selama masa
tromboemboli kaut, resistensi atau toleransi heparin dapat
terjadi dank arena itu efek antikoagulan harus dimonitor dengan tes
pembekuan darah misalnya aPTT. Perdarahan antara lain dapat berupa
perdarahan saluran cerna atau hematuria. Wanita usia lanjut dan
pasien dengan gagal ginjal umumnya lebih mudah
mengalami komplikasi perdarahan. Ekimosis dan hematom di tempat
suntikan dapat terjadi baik setelah pemberian heparin secara SK
maupun IM. 12
c. Indikasi Heparin di indikasikan untuk pencegahan dan
pengobatan thrombosis vena dan emboli paru karena mula kerjanya
cepat. Penggunaan heparin jangka panjang juga dapat bermanfaat bagi
pasien yang mengalami tromboemboli berulang meskipun telah mendapat
antikoagulan oral. Heparin digunakan untuk pengelolaan awal pasien
angina tidak stabil atau infark miokard akut, selama dan sesudah
angioplasty koroner atau pemasangan stent, dan selama operasi yang
membutuhkan bypass kardiopulmonar. 12 d. Kontraindikasi Heparin
dikontraindikasikan pada pasien yang sedang mengalami perdarahan
atau cenderung mengalami perdarahan, misalnnya pasien hemophilia,
permeabilitas kapiler meningkat, endokarditis bacterial subakut,
perdarahan intracranial, anestesi lumbal atau regional, hipertensi
berat dan syok. Heparin tidak boleh digunakan selama atau setelah
operasi mata, otak atau medulla spinal, dan pasien yang mendapat
dosis besar etanol, peminum alcohol dan pasien yang hipersensitif
terhadap heparin. 12 e. Dosis Dosis rendah dianjurkan untuk
pencegahan stroke dan profilaksis evolving
stroke. Pada pemberian secara SK dimulai dengan 5000 U lalu 5000
U tiap 8-12 jam sampai 7 hari atau sampai penderita sudah dapat
dimobilisasi (mana yang lebih lama). Bila diberi IV, sebaiknya
didrips dalam larutan Dekstrose 5% atau NaCI fisiologis dengan
dosis inisial 800 U/jam. Hindari pemberian dengan bolus. Sesuaikan
dosis berdasarkan basil aPTT (sekitar 1,5 kali nilai normal). Pada
anak dimulai dengan 50 U/kgBB IV bolus dengan dosis pemeliharaan
sebesar 100 U/kgBB/4jam perdrips atau 20.000 U/m2/24 jam dengan
infus. 12
C) Golongan Obat Antitrombotik a. Obat Penghambat
Siklo-Oksigenase (COX) Aspirin/Asam Asetil Salisilat (ASA) 13 Dosis
awal 160 mg, lalu dilanjutkan dengan dosis 80 mg sampai 325 mg
untuk seterusnya. Dosis yang lebih tinggi lebih sering menyebabkan
efek samping gastrointestinal. Aspirin tidak menyebabkan hambatan
total agregasi trombosit karena aspirin tidak sempurna menghambat
aktivitas trombosit yang dirangsang
oleh ADP, kolagen, serta trombin dalam konsentrasi rendah dan
aspirin tidak menghambat adhesi trombosit. Dari studi ISIS-2, dosis
160 mg ASA digunakan dimana secara jelas menunjukkan efikasi ASA
pada pasien dengan dugaan IMA. Karenanya dosis minimum ASA sebesar
160 mg direkomendasikan pada pasien APTS/NSTEMI. Dari percobaan
lain yang sama dan terandomisasi dari terapi antitrombotik,
didapatkan penurunan yang bermakna dari kematian, IMA dan stroke
dengan
penggunaan jangka panjang anti trombotik pada pasien yang
berbeda-beda kategori. Pada penelitian dengan dosis yang berbeda
dari ASA dengan penggunaan jangka panjang pada pasien dengan PJK
menunjukkan hasil yang sama efikasinya untuk dosis perhari antara
75 325 mg. Pada pasien yang datang dengan dugaan SKA dan belum
menggunakan ASA, dosis pertama yang digunakan atau diberikan adalah
ASA yang sudah dihancurkan/dikunyah untuk mencapai kadar yang cukup
di darah. Penyelidikan Veterans Administrarion Cooperative Study,
Canadian Multicenter Trial, dan Montreal Heart Institute Study
membuktikan bahwa aspirin menekan risiko kematian kardial serta
menekan kejadian infark miokard fatal dan non fatal sebanyak 51 -
72% pada pasien APTS. Kontraindikasi aspirin sangat sedikit,
termasuk alergi (biasanya timbul gejala asma), ulkus peptikum
aktif, dan diatesis perdarahan. Aspirin disarankan untuk semua
pasien dengan dugaan SKA, bila tidak ditemui kontraindikasi
pemberiannya. b. Tiklopidin 13 Tiklopidin merupakan derivat
tienopiridin merupakan obat pilihan lain dalam pengobatan SKA
selain aspirin. Obat ini bekerja dengan menghambat ADP sehingga
karenanya agregasi trombosit dan perubahan reseptor fibrinogen
trombosit menjadi bentuk yang mempunyai afinitas kuat juga
dihambat. Tiklopidin dapat dipakai pada pasien yang mempunyai
hipersensitivitas atau gangguan gastrointestinal akibat aspirin.
Efek samping terpenting adalah trombositopenia dan granulositopenia
sebesar 2.4% umumnya reversibel setelah pemberian obat
dihentikan.
Pada penelitian secara samar terbuka, pasien dengan APTS
dilakukan randomisasi dengan menerima 250 mg tiklopidin dua kali
per hari dibandingkan dengan terapi standar. Pada pengamatan 6
bulan, tiklopidin menunjukkan pengurangan kejadian IMA fatal dan
non fatal sebesar 46%. Karenanya tiklopidin dapat dipertimbangkan
sebagai pengobatan alternatif untuk jangka waktu panjang apabila
pasien tidak toleran terhadap ASA. Pemakaian tiklopidin berhubungan
dengan netropenia pada 2.4% pasien. Sangat dianjurkan pemakaian
obat ini harus hati-hati. Pengamatan terhadap nilai lekosit dan
jumlah trombosit harus dilakukan saat awal pengobatan, setiap 2
minggu selama 3 bulan pertama pengobatan dan dalam 15 hari saat
pengobatan berhenti jika terjadi selama masa pengobatan 3 bulan
pertama. Jika terjadi netropenia (