Manajemen Episode depresi akut mayor pada Gangguan bipolar Po W. Wang, MD Terence A. Ketter, MD Gangguan bipolar adalah sekelompok gangguan yang memiliki gambaran klinis terbagi antara mood yang meninggi dan episode depresi. Namun, gangguan bipolar juga dapat dianggap sebagai memiliki fenomena inti ketidakstabilan mood. Untuk semua tujuan praktis, bagaimanapun juga, hampir semua studi kontemporer gangguan bipolar menggunakan klasifikasi yang saat ini ditetapkan oleh DSM-IV-TR (American Psychiatric Association 2000). Seperti dijelaskan pada Bab 2 dari buku ini, "Diagnosis Gangguan Bipolar DSM-IV-TR," sistem ini mengklasifikasikan gangguan bipolar menjadi empat entitas utama: gangguan bipolar I, gangguan bipolar II, gangguan siklotimik, dan gangguan bipolar yang tidak disebutkan secara spesifik (NOS) Karena keterbatasan data yang tersedia untuk gangguan bipolar NOS dan gangguan siklotimik, fokus utama bab ini adalah pada depresi dalam konteks gangguan bipolar I dan gangguan bipolar II. Depresi adalah gangguan umum suasana perasaan/mood dominan selama perjalanan penyakit bipolar. Mendiagnosa dan mengobati depresi bipolar, dengan konsekuensinya, merupakan salah satu tantangan klinis yang paling umum untuk dokter dan pasien. Dalam bab ini kita meninjau pengobatan episode depresi mayor akut pada pasien dengan gangguan bipolar, dengan penekanan khusus pada informasi klinis praktis yang berbasis bukti. Pengobatan Depresi Bipolar akut: Sebuah Pergeseran Paradigma Karena dasar bukti yang terbatas, variasi substansial dalam menanggapi intervensi terapeutik seluruh individu, dan fenomena umum resistensi pengobatan, pendekatan yang optimal untuk depresi bipolar akut menjadi topik perdebatan hangat. Sampai saat ini, pendekatan tradisional untuk depresi bipolar seperti monoterapi lithium atau lithium (atau
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Manajemen Episode depresi akut mayor padaGangguan bipolar
Po W. Wang, MDTerence A. Ketter, MD
Gangguan bipolar adalah sekelompok gangguan yang memiliki gambaran
klinis terbagi antara mood yang meninggi dan episode depresi. Namun, gangguan bipolar
juga dapat dianggap sebagai memiliki fenomena inti ketidakstabilan mood. Untuk semua
tujuan praktis, bagaimanapun juga, hampir semua studi kontemporer gangguan bipolar
menggunakan klasifikasi yang saat ini ditetapkan oleh DSM-IV-TR (American Psychiatric
Association 2000). Seperti dijelaskan pada Bab 2 dari buku ini, "Diagnosis Gangguan
Bipolar DSM-IV-TR," sistem ini mengklasifikasikan gangguan bipolar menjadi empat
entitas utama: gangguan bipolar I, gangguan bipolar II, gangguan siklotimik, dan gangguan
bipolar yang tidak disebutkan secara spesifik (NOS) Karena keterbatasan data yang tersedia
untuk gangguan bipolar NOS dan gangguan siklotimik, fokus utama bab ini adalah pada
depresi dalam konteks gangguan bipolar I dan gangguan bipolar II.
Depresi adalah gangguan umum suasana perasaan/mood dominan selama perjalanan
penyakit bipolar. Mendiagnosa dan mengobati depresi bipolar, dengan konsekuensinya,
merupakan salah satu tantangan klinis yang paling umum untuk dokter dan pasien. Dalam
bab ini kita meninjau pengobatan episode depresi mayor akut pada pasien dengan gangguan
bipolar, dengan penekanan khusus pada informasi klinis praktis yang berbasis bukti.
Pengobatan Depresi Bipolar akut: Sebuah Pergeseran Paradigma
Karena dasar bukti yang terbatas, variasi substansial dalam menanggapi intervensi terapeutik
seluruh individu, dan fenomena umum resistensi pengobatan, pendekatan yang optimal
untuk depresi bipolar akut menjadi topik perdebatan hangat.
Sampai saat ini, pendekatan tradisional untuk depresi bipolar seperti monoterapi lithium
atau lithium (atau stabilisator mood lainnya) yang dikombinasikan dengan antidepresan
berlaku secara umum. Hal pertama dari pendekatan ini didasarkan pada premis bahwa
lithium adalah pengobatan dasar untuk semua fase gangguan bipolar, meskipun keterbatasan
data pendukung utilitas dalam depresi bipolar akut. Pendekatan kedua didasarkan pada
premis bahwa depresi bipolar adalah analog depresi unipolar, dikombinasikan dengan
banyaknya data yang kuat yang mendukung efektivitas antidepresan dalam depresi unipolar,
untuk menghasilkan gagasan bahwa antidepresan (diimbangi dengan stabilisator mood)
seharusnya efektif untuk depresi bipolar, meskipun hanya ada bukti-bukti yang terbatas
untuk mendukung pandangan ini.
Lebih lanjut, hal ini menjadi jelas bahwa dasar bukti untuk mendukung pendekatan
tradisional untuk depresi bipolar tidaklah memadai. Sebagaimana dibahas kemudian dalam
bab ini, hal ini menjadi lebih bermasalah dengan munculnya pilihan pengobatan lain dengan
bukti yang lebih substantif untuk mendukung penggunaannya dalam depresi bipolar
akut. Dalam Bab ini menjelaskan pendekatan berbasis bukti untuk pengobatan depresi
bipolar akut, dimulai dengan intervensi dengan bukti yang paling mendukung untuk
penggunaannya.
Pengobatan Depresi Bipolar Akut: Penyeimbangan Manfaat dan
Risiko
Sayangnya, data sistematis yang ada hanya terbatas dan bahkan pilihan pengobatan yang
disetujui lebih sedikit jumlahnya untuk depresi bipolar akut, meskipun gejala depresi
subsindromal dan sindromal merupakan aspek yang paling meresap gangguan mood dalam
gangguan bipolar. Dengan demikian, hanya ada dua pengobatan yang disetujui untuk depresi
bipolar, kombinasi olanzapoine ditambah fluoxetine (OFC) dan quetiapine monoterapi
(Gambar 7-1, kiri, kedua dari kiri), dibandingkan dengan sembilan perlakuan disetujui untuk
mania dan lima pengobatan untuk perawatan jangka panjang.
Pengobatan yang disetujui untuk depresi bipolar, seperti dengan pengobatan yang
disetujui untuk aspek-aspek lain dari gangguan bipolar, memiliki satu digit jumlah yang
dibutuhkan untuk pengobatan (NNT) (Gambar 7-1, atas), menunjukkan bahwa mengobati
kurang dari 10 pasien dengan agen yang disetujui dibandingkan dengan plasebo dapat
diharapkan untuk menghasilkan satu responden lebih. Dengan demikian, jika keberhasilan
adalah satu-satunya pertimbangan, pilihan yang disetujui akan membawa prioritas yang lebih
tinggi daripada pengobatan yang tidak disetujui seperti lamotrigin, yang berhubungan
dengan NNT pada angka belasan yang rendah (Gambar 7-1, kanan)
Namun, praktek kedokteran berbasis bukti memerlukan mempertimbangkan tidak hanya
data efikasi (yaitu, memberikan prioritas yang lebih tinggi untuk perawatan dengan NNTs
rendah), tetapi juga memperhitungkan data keamanan / tolerabilitas (yaitu, memberikan
prioritas yang lebih tinggi untuk perawatan dengan jumlah yang lebih dibutuhkan untuk
timbulnya bahaya [NNH]) Dalam membuat keputusan pengobatan, sangat penting untuk
menentukan pilihan mengoptimalkan untuk masing-masing pasien rasio manfaat-to-risiko,
yang dapat dicirikan sebagai kemungkinan yang akan membantu atau merugikan (LHH =
NNH / NNT) Dalam beberapa kasus, NNT yang lebih tinggi (misalnya, seperti dengan
lamotrigin) dapat dianggap diterima jika disertai dengan NNH lebih tinggi. Ini adalah
temuan berbasis bukti yang sama dengan pepatah Hippocrates "Pertama, tidak
membahayakan."
Menyeimbangkan manfaat dan risiko bahkan dapat dikatakan lebih penting ketika
mengobati depresi bipolar akut dibandingkan ketika merawat mania akut, karena gejala
depresi yang lebih kronis dari mood gejala elevasi dan memerlukan sensitivitas yang lebih
besar untuk efek samping intervensi. Dengan demikian, dokter perlu mengintegrasikan data
keberhasilan dalam Gambar 7-1 dengan data keamanan dan tolerabilitas, seperti
digambarkan pada Gambar 7-2. Meskipun pengobatan yang disetujui untuk depresi bipolar
memiliki manfaat khasiat, mereka terkait dengan risiko yang sebanding, sehubungan dengan
keamanan dan tolerabilitas.
Oleh karena itu, seperti yang dijelaskan secara lebih rinci nantinya dalam bab ini,
untuk olanzapine ditambah kombinasi fluoxetine NNT untuk respon tetapi ialah 4 tetapi
NNH untuk peningkatan berat badan yang secara klinis signifikan (≥7%) adalah 6 (Gambar
7-2, kiri), sehingga menghasilkan LHH 1,5 (6/4) Dengan kata lain, pasien dengan depresi
bipolar yang mengonsumsi kombinasi olanzapine ditambah fluoxetine dibandingkan dengan
plasebo hanya sedikit (dengan faktor 1,5) lebih mungkin untuk merespon dari mereka
mungkin akan mengalami kenaikan berat badan yang signifikan secara klinis. Demikian
pula, untuk quetiapine monoterapi, NNT untuk respon 6 tetapi NNH untuk sedasi adalah 5
(Gambar 7-2, kedua dari kiri), menghasilkan LHH 1,2 (6/5) Dengan kata lain, pasien dengan
depresi bipolar yang mengonsumsi quetiapine imunoterapi dibandingkan dengan plasebo
sedikit lebih mungkin mengalami sedasi daripada kecenderungannya untuk merespon.
Pengobatan lamotrigin monoterapi yang tidak disetujui , selain dari risiko ruam yang
serius jarang terjadi (terlihat pada sekitar 0,1% dari pasien), memiliki keuntungan memiliki
profil keamanan yang menguntungkan / tolerabilitas jarang, seperti yang dijelaskan secara
lebih rinci nanti. Secara khusus, lamotrigin dibandingkan dengan plasebo membawa risiko
diabaikan berat badan secara klinis signifikan atau sedasi. Memang, dalam banyak kasus,
ruam tidak serius (terlihat pada 3,4% pasien depresi bipolar di lima studi terkontrol)
mungkin efek samping yang paling umum yang menyebabkan penghentian
lamotrigin. Dengan demikian, lamotrigin monoterapi depresi bipolar memerlukan efektivitas
suboptimal (NNT untuk respon dari 12) berpotensi diimbangi dengan menguntungkan
keselamatan / tolerabilitas (NNH untuk ruam jinak 44), menghasilkan LHH 3,7 (44/12)
Dengan kata lain, pasien dengan bipolar depresi mengambil lamotrigin monoterapi
dibandingkan dengan plasebo yang jauh (dengan faktor 3,7) lebih mungkin untuk merespon
dari mereka mungkin akan mengalami ruam jinak. Selain itu, lamotrigin telah disetujui untuk
pengobatan jangka panjang untuk menunda episode mood pada pasien dengan gangguan
bipolar, episode depresi khususnya. Dengan demikian, beberapa dokter dan pasien dapat
melihat lamotrigin monoterapi sebagai alternatif disetujui masuk akal untuk dua pengobatan
yang disetujui untuk depresi bipolar akut.
Sebaliknya, pengobatan lain yang tidak disetujui, yaitu olanzapine monoterapi, muncul
secara substansial kurang menarik (Gambar 7-2, kedua dari kanan), karena memiliki NNT
untuk respon dari 12 disertai dengan NNH untuk klinis berat badan yang signifikan dari 6,
menghasilkan LHH 0,5 (6/12) Dengan kata lain, pasien yang memakai monoterapi
olanzapine dibandingkan dengan plasebo secara substansial (dengan faktor 0,5) lebih kecil
kemungkinannya untuk merespon dari mereka yang cenderung mengalami kenaikan berat
badan. Dengan demikian, tampaknya tidak mungkin bahwa dokter dan pasien akan melihat
monoterapi olanzapine sebagai alternatif disetujui menarik untuk dua pengobatan yang
disetujui atau monoterapi lamotrigin.
Dengan demikian, pengelolaan yang optimal depresi bipolar memerlukan penemuan
agen dengan kombinasi efikasi dan keamanan / toleransi terbaik untuk masing-masing
pasien. Misalnya, untuk pasien dengan sangat akut, depresi bipolar parah, ditandai dengan
penurunan berat badan yang ditandai, insomnia, dan agitasi psikomotor, perawatan yang
disetujui mungkin sangat menarik mengingat keberhasilan mereka unggul dan fakta bahwa
risiko kenaikan berat badan dan obat penenang mungkin tidak sangat bermasalah, setidaknya
dalam jangka pendek. Sebaliknya, untuk pasien dengan kronis, depresi bipolar ringan,
ditandai dengan kenaikan berat badan, hipersomnia, dan retardasi psikomotor, yang
lamotrigin pengobatan yang tidak disetujui dapat menjadi menarik, meskipun keberhasilan
bawahnya, karena membawa risiko minimal berat badan dan sedasi dan dalam jangka
panjang dapat membantu menunda kembalinya depresi. Dalam namun pasien lain dengan
riwayat ruam yang serius, bahkan risiko rendah ruam tersebut dengan lamotrigin dapat
membuat agen ini tidak dapat diterima.
Pengobatan untuk depresi bipolar akut ditinjau kemudian, dengan menggunakan sistem
fourtier di disajikan pada Tabel 7-1. Sistem ini merupakan pendekatan hybrid, yang
menggabungkan informasi medis berbasis bukti efikasi dan tolerabilitas, dengan konstruksi
yang lebih empiris seperti keakraban dan penerimaan pasien, untuk memprioritaskan
perawatan secara luas konsisten dengan praktek klinis dan pengobatan pedoman Amerika
Utara.
Pilihan pengobatan Tier I memiliki US Food and Drug Administration (FDA)
persetujuan pengobatan depresi bipolar akut dan didukung oleh bukti-bukti yang paling
menarik dari keberhasilan. Namun, keterbatasan toleransi perawatan Tier I dapat
menyebabkan dokter dan pasien, setelah membandingkan risiko dan manfaat, untuk
mempertimbangkan perawatan di tingkatan lain, khususnya Tier II. Memang, dalam praktek
klinis dan dalam beberapa pedoman pengobatan, perawatan Tier I telah dianggap memiliki
prioritas yang sama atau bahkan lebih rendah dari prioritas II opsi Tier.
TABEL 7-1. Pendekatan empat-tier dengan pengelolaan depresi bipolar akutTingkat Prioritas Status Pilihan pengobatanI Tinggi Disetujui Kedua antipsikotik -generation:
olanzapine ditambah fluoxetine, quetiapine
II Tinggi Prioritas tinggi yang disetujui
Happy stabilisator:lithium, lamotrigin
III Menengah Obat lainnya Stabilisator mood lainnya:divalproex, carbamazepineLain antipsikotik generasi kedua:monoterapi olanzapine, aripiprazolerisperidone, ziprasidone, clozapineAntidepresan ajuvanTerapi electroconvulsiveAdjunctive psikoterapi:psikoedukasi, perilaku kognitifterapi, terapi keluarga-fokus,Terapi ritme interpersonal dan sosial
IV Rendah Adjuncts Novel Hormon tiroidPramipexoleModafinilTopiramateObat PerangsangKurang tidurTerapi cahayaNutraceuticalsStimulasi saraf vagusStimulasi magnetik transkranial
Sebuah effective di terkontrol depresi bipolar akut pada awal 2009
Tier II pilihan pengobatan kekurangan persetujuan FDA untuk pengobatan depresi bipolar
akut dan memiliki bukti yang kurang kuat keberhasilan daripada aku pilihan Tier tapi bisa
dibilang memiliki mengurangi kelebihan seperti indikasi pemeliharaan, tolerabilitas, atau
keakraban yang mungkin membuat mereka menarik untuk sejumlah besar pasien . Dalam
praktek klinis dan dalam beberapa pedoman pengobatan, obat-obat ini telah dianggap
intervensi lini pertama meskipun tidak adanya indikasi FDA untuk depresi bipolar akut.
Tier III pilihan pengobatan umumnya kurang persetujuan FDA untuk pengobatan depresi
bipolar akut dan bahkan bukti kurang meyakinkan keberhasilan daripada Tier I atau II
opsi. Secara umum, pedoman pengobatan tidak menganggap modalitas ini menjadi intervensi
lini pertama, tetapi menyebutkan mereka sebagai pilihan antara prioritas. Namun, beberapa
pilihan Tier III memiliki keunggulan mitigasi seperti indikasi pemeliharaan, tolerabilitas, atau
keakraban yang mungkin membuat mereka menarik untuk pasien tertentu, dan dalam keadaan
tertentu beberapa intervensi ini dapat dianggap awal (misalnya, psikoterapi atau terapi
electroconvulsive pada wanita hamil dengan depresi bipolar akut) Untuk beberapa perawatan
ini (misalnya, psikoterapi ajuvan), kemajuan dalam penelitian, keakraban, dan / atau
ketersediaan pada akhirnya mungkin cukup untuk mendapat pertimbangan mereka untuk
penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.
Pilihan pengobatan Tier IV umumnya kurang persetujuan FDA untuk pengobatan depresi
bipolar akut dan bahkan bukti yang lebih terbatas khasiat dari Tier I, II, III atau opsi. Secara
umum, pedoman pengobatan mempertimbangkan modalitas ini menjadi intervensi prioritas
rendah. Namun demikian, beberapa pilihan Tier IV bisa membuktikan menarik bagi pasien
yang dipilih secara hati-hati setelah mempertimbangkan Tier I-III perawatan (misalnya,
pasien resisten atau toleran terhadap Tier I-III pengobatan perawatan) Untuk beberapa
perawatan ini, kemajuan dalam penelitian akhirnya dapat memberikan bukti yang cukup
untuk mendapat pertimbangan mereka untuk penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.
Tier I: Pengobatan Pilihan yang Disetujui untuk Akut Bipolar
Depresi
Pengobatan yang disetujui untuk depresi bipolar akut adalah olanzapine ditambah kombinasi
fluoxetine dan quetiapine monoterapi. Sebagaimana dicatat sebelumnya dan dijelaskan secara
lebih rinci nanti dalam bab ini, kedua pilihan ini memiliki khasiat yang menguntungkan
(NNTs dari 4 dan 6, masing-masing; Gambar 7-1, sisi kiri), tetapi juga memiliki safety /
tolerabilitas tantangan (NNHs dari 6 dan 5 , masing-masing; Gambar 7-2, sisi kiri) Jadi,
seperti disebutkan sebelumnya, keterbatasan tolerabilitas I perawatan Tier dapat
menyebabkan dokter dan pasien, setelah membandingkan risiko dan manfaat, untuk
mempertimbangkan perawatan di tingkatan lain, khususnya Tier II. Memang, dalam praktek
klinis dan dalam beberapa pedoman pengobatan, saya perawatan Tier telah sering dianggap
memiliki prioritas yang sama atau bahkan lebih rendah dari II opsi Tier. Juga, karena saya
perawatan Tier yang relatif baru disetujui, mereka hanya tercatat sebagai pertama atau opsi
secondline dalam pedoman Amerika Utara yang lebih baru (Suppes et al 2005;. Yatham et al
2006).
Kedua-Generasi Antipsikotik
Antipsikotik generasi kedua semakin telah digunakan dalam pengelolaan gangguan bipolar,
awalnya dalam pengobatan mania akut dan lebih baru-baru ini dalam depresi bipolar akut
serta pengobatan jangka panjang. Perubahan ini merupakan tantangan besar untuk tampilan
yang lebih tua yang antipsikotik yang hanya tambahan berarti untuk mania akut yang perlu
diminimalkan pada waktu lain dalam pengelolaan gangguan bipolar. Muncul data
menunjukkan bahwa antipsikotik generasi kedua, meskipun mereka berbagi profil efikasi
yang sama untuk mania akut, mungkin memiliki profil efikasi diferensial depresi bipolar.
Olanzapine Ditambah Fluoxetine Kombinasi
Pada tahun 2003, kombinasi olanzapine ditambah fluoxetine, atau OFC, menjadi pengobatan
pertama yang disetujui untuk depresi bipolar akut, berdasarkan kontrol plasebo terbesar (N =
833) diterbitkan to date pada pengobatan depresi bipolar akut (Tohen et al . 2003)
Olanzapine (rata-rata akhir dosis 10 mg / hari) monoterapi (n = 370) dan OFC (berarti
akhir dosis = olanzapine 7,5 mg / hari, fluoxetine 40 mg / hari) (n = 86) unggul dengan
plasebo (n = 377) selama 8-minggu, multisenter, acak, double-blind, plasebo-terkontrol
dalam bipolar disorder I depresi. Tingkat respon Montgomery-Asberg Depression Rating
Scale (MADRS) (> -50% penurunan MADRS) dengan tingkat OFC (56,1%) adalah unggul
bahwa dengan tidak hanya plasebo (30,4%, P <0,001, NNT = 4; Gambar 7- 1, kiri) tetapi
juga dengan olanzapine (39,0%, P = 0,006), sedangkan olanzapine unggul dengan plasebo
secara signifikan (P = 0,02, NNT = 12; Gambar 7-1, kedua dari kanan), khasiat terbukti
sebagai awal sebagai akhir minggu pertama pengobatan untuk kedua OFC dan monoterapi
olanzapine, dan OFC lebih unggul dibanding monoterapi olanzapine pada akhir minggu 4.
Mengantuk, berat badan, nafsu makan yang meningkat, dan mulut kering diamati sama
dalam subyek yang diobati dengan terapi OFC dan monoterapi olanzapine, tetapi mual dan
diare dilaporkan pada tingkat signifikan lebih tinggi pada kelompok OFC. Tingkat (≥7%)
berat badan secara klinis signifikan lebih besar dengan OFC (19,5%) dibandingkan dengan
plasebo (0,3%, NNH = 6; Gambar 7-2, kiri), dan dengan olanzapine (18,7%) dibandingkan
dengan plasebo (NNH = 6; Gambar 7-2, kedua dari kanan) Tingkat sedasi juga cenderung
lebih besar dengan OFC (20,9%) dibandingkan dengan plasebo (12,5%, NNH = 12), dan
dengan olanzapine (28,1%) dibandingkan dengan plasebo (NNH = 7) Insiden pengobatan
muncul afektif switch (induksi mania) rendah dan tidak berbeda antara kelompok.Dengan
demikian, OFC dan sampai batas olanzapine lebih terbatas muncul efektif pada pasien
depresi dengan gangguan bipolar, dengan sedasi dan berat badan menjadi efek samping yang
paling umum.
Sebagaimana dibahas dalam bagian lamotrigin kemudian dalam bab ini, uji coba
terkontrol selanjutnya menemukan bahwa OFC dibandingkan dengan lamotrigin pada pasien
depresi dengan gangguan bipolar adalah sedikit lebih efektif tetapi lebih buruk ditoleransi
karena sedasi dan berat badan (Brown et al. 2006) Sebagaimana dicatat sebelumnya, manfaat
khasiat potensi OFC perlu dipertimbangkan seiring dengan risiko efek samping, terutama
berat badan, masalah metabolisme, dan sedasi (Gambar 7-2, kiri) saat memulai modalitas
pengobatan ini.
Pedoman dosis dalam bab ini disediakan untuk pasien rawat jalan, status yang paling
umum dari individu yang mengalami depresi bipolar. OFC dipasarkan di Amerika Serikat
dalam formulasi tunggal kapsul. AS informasi resep merekomendasikan mulai OFC di
olanzapine 6 mg / hari ditambah fluoxetine 25 mg / hari (6/25) dan menyesuaikan dosis yang
diperlukan dan ditoleransi sampai setinggi olanzapine 12 mg / hari ditambah fluoxetine 50
mg / hari (12 / 50) Ada lima tersedia kekuatan kapsul: 3/25, 6/25, 6/50, 12/25, dan
12/50. Dimulai dengan 3/25 kapsul dianjurkan untuk membatasi efek samping pada pasien
yang rentan, seperti mereka yang memiliki kecenderungan untuk reaksi hipotensi, gangguan
hati, kombinasi faktor lambat olanzapine risiko metabolisme (lansia, perempuan, perokok),
atau obat farmakodinamik sensitivitas. Karena tingkat sedasi dengan OFC adalah 20,9%
dalam sidang penting (yang dimulai pada OFC 6/25), dokter mungkin ingin memulai OFC di
3/25, bahkan pada pasien yang tidak memiliki faktor risiko kerentanan yang disebutkan
sebelumnya. Informasi resep juga mencatat bahwa keselamatan dosis OFC atas 18/75 belum
dievaluasi dalam studi klinis, dan OFC belum sistematis dipelajari pada pasien yang lebih
muda dari usia 18 tahun atau lebih tua dari usia 65 tahun.
Dokter dapat memilih untuk penatalaksanaan komponen olanzapine dan fluoxetine secara
terpisah untuk memiliki kontrol lebih besar atas titrasi dan rasio olanzapine ke
fluoxetine. Namun, perlu dicatat bahwa formulasi tunggal kapsul OFC memiliki keuntungan
sehingga tidak mungkin bagi pasien untuk mengonsumsi komponen fluoxetine tanpa adanya
olanzapine, sehingga mengurangi potensi risiko pengobatan muncul afek yang beralih terkait
dengan mengambil fluoxetine yang tidak bertentangan.
Untuk dokter yang ingin mengelola olanzapine dan fluoxetine komponen secara terpisah,
mulai olanzapine pada 2,5 mg / hari pada waktu tidur dan meningkat setiap 4-7 hari
seperlunya dan ditoleransi oleh 2,5 mg / hari, awalnya menargetkan dosis 7,5 mg / hari pada
waktu tidur , dapat meningkatkan toleransi. Secara bersamaan, fluoxetine dapat dimulai pada
10 mg / hari pada waktu tidur, dan meningkatkan setiap 4-7 hari seperlunya dan ditoleransi
oleh 10 mg / hari, awalnya menargetkan dosis 40 mg / hari pada waktu tidur, dapat
meningkatkan toleransi. Dengan demikian, dengan pendekatan ini dosis target awal yang
olanzapine 7,5 mg / hari ditambah fluoxetine 40 mg / hari, yang mencerminkan dosis rata-rata
dalam studi pendaftaran. Pada pasien yang mentoleransi tetapi gagal untuk merespon
olanzapine 7,5 mg / hari ditambah fluoxetine 40 mg / hari, lebih meningkatkan olanzapine 2,5
mg / hari dan fluoxetine 10 mg / hari setiap 4-7 hari seperlunya dan ditoleransi, sampai
setinggi olanzapine 12,5 mg / hari ditambah fluoxetine 50 mg / hari, hasil takaran dosis mirip
dengan 12/50 maksimum yang disarankan dalam informasi resep AS. Penggunaan olanzapine
dan fluoxetine secara terpisah dapat memberikan efek samping yang lebih sedikit, terutama
dalam hubungan dengan membatasi paparan olanzapine, yang dapat menyebabkan sedasi,
berat badan, dan masalah metabolisme. Namun, harus diingat bahwa takaran olanzapine
bawah 6 mg / hari mungkin menyediakan cakupan antimanik memadai untuk mengimbangi
risiko fluoxetine-diinduksi pengobatan muncul saklar afektif.Informasi tambahan mengenai
olanzapine dan fluoxetine diberikan dalam Bab 13, "mood stabilizer dan Antipsikotik," dan
Bab 14, "Antidepresan, anxiolytics / Hipnotik, dan Obat-obatan lain."
Singkatnya, OFC muncul efektif dalam depresi bipolar akut, namun tantangan keamanan
dan tolerabilitas dapat membatasi utilitas, terutama dalam terapi jangka panjang. Studi
terkontrol diperlukan untuk menginformasikan dokter tentang manfaat dan risiko
melanjutkan perawatan ini pada pasien yang mengalami lega depresi bipolar akut.
Quetiapine
Pada tahun 2006, quetiapine adalah obat monoterapi pertama yang disetujui oleh FDA
untuk pengobatan depresi bipolar akut, didasarkan pada dua 8-minggu, multisenter, acak,
double-blind, placebo-controlled uji coba (Calabrese et al 2005;. Thase et al . 2006) Mungkin
sama-sama penting adalah dimasukkannya pasien dengan gangguan bipolar II serta pasien
dengan gangguan bipolar, sehingga mengakibatkan persetujuan pertama agen untuk
pengobatan pasien dengan gangguan bipolar II. Pada tahun 2008, extended-release quetiapine
(quetiapine XR) menerima indikasi yang sama untuk pengobatan depresi bipolar akut.
Dalam analisis dikumpulkan dari dua quetiapine formulasi immediate-release percobaan
penting, quetiapine (300 mg / hari dan 600 mg / hari) memiliki efek antidepresan pada pasien
dengan gangguan bipolar dan pasien dengan gangguan bipolar II dan pada pasien dengan atau
tanpa cepat-bersepeda Tentu saja penyakit.Juga, analisis data dikumpulkan untuk kedua dosis
quetiapine untuk kedua percobaan menunjukkan tingkat respons MADRS dari 59% untuk
quetiapine dan 40% untuk plasebo, menghasilkan untuk quetiapine dibandingkan dengan
plasebo sebuah NNT untuk respon MADRS dari 6 (Gambar 7-1, kedua dari kiri ) Namun,
analisis pooled sama data keamanan / tolerabilitas menghasilkan angka sedasi dari 30,4%
untuk quetiapine dan 8,1% untuk plasebo, menghasilkan untuk quetiapine dibandingkan
dengan plasebo sebuah NNH untuk sedasi dari 5 (Gambar 7-2, kedua dari kiri) Jadi, sebagai
dicatat sebelumnya, manfaat khasiat potensi quetiapine perlu dipertimbangkan bersama
dengan risiko efek samping, terutama sedasi, dan kenaikan berat badan tingkat yang lebih
rendah dan masalah metabolisme, ketika memulai modalitas pengobatan ini.
Dalam dua tambahan 8-minggu terakhir, studi multisenter, acak, double-blind, plasebo-
terkontrol, quetiapine 300 mg / hari dan quetiapine 600 mg / hari ditemukan lebih unggul
dengan plasebo (Olausson et al 2008;. Muda et al. 2008) Kedua studi itu kepentingan tertentu
karena mereka termasuk lithium dan paroxetine, masing-masing, sebagai pembanding aktif
yang gagal untuk memisahkan dari plasebo.
Studi-studi terkontrol quetiapine pada depresi bipolar dilakukan pada sampel pasien rawat
jalan. Quetiapine formulasi immediate-release dimulai pada 50 mg malam pertama,
meningkat menjadi 100 mg pada malam kedua, 200 mg dengan malam ketiga, dan 300 mg /
hari dengan malam keempat. Pada pasien secara acak dengan dosis yang lebih tinggi,
quetiapine telah meningkat menjadi 400 mg / hari dengan malam kelima dan 600 mg / hari
dengan malam kedelapan. Titrasi relatif cepat ini menghasilkan perbaikan yang
cepat. Namun, seperti dicatat sebelumnya, dalam dua depresi bipolar penting mempelajari
30,4% dari pasien yang memakai quetiapine mengalami sedasi, dibandingkan dengan 8,1%
dari mereka yang memakai plasebo (Gambar 7-2, kedua dari kiri)
Quetiapine dosis awal ini disebutkan sebelumnya dijelaskan dalam informasi resep AS,
dengan pengakuan bahwa kedua quetiapine 300 mg / hari dan quetiapine 600 mg / hari yang
efektif untuk depresi bipolar tetapi dengan peringatan bahwa tidak ada manfaat tambahan
dalam 600-mg / group hari. Dengan demikian, dalam upaya untuk membatasi efek samping
seperti sedasi, dokter dapat memilih untuk membuat 300 mg / hari target dosis awal, dan
setelah 2-3 minggu, pada pasien yang mentoleransi tetapi gagal untuk merespon 300 mg /
hari, lebih meningkatkan mingguan secara bertahap 100 mg yang diperlukan dan ditoleransi,
sampai setinggi 600 mg / hari.
Pada beberapa pasien, titrasi disarankan mungkin tidak dapat ditoleransi (paling sering
karena sedasi), sehingga lebih meningkat bertahap (misalnya, dimulai dengan 25 mg pada
waktu tidur dan meningkat setiap hari oleh 25 mg) akan diperlukan. Lebih kecil, meningkat
dosis lebih jarang yang bijaksana waktunya (misalnya, pada hari Jumat dan Sabtu malam
untuk menghindari mempengaruhi kerja atau kinerja sekolah) dapat menghasilkan efek
samping yang lebih sedikit dengan gangguan kurang fungsional. Mengatur waktu dosis dapat
menghasilkan manfaat juga, dengan beberapa pasien membelah dosis antara makan malam
dan waktu tidur, atau bahkan mengambil seluruh dosis saat makan malam, mencatat kurang
sedasi pagi hari berikutnya. Minimum dosis quetiapine efektif dalam depresi bipolar belum
ditetapkan, sehingga bahkan jika tolerabilitas membatasi dosis quetiapine akhir untuk kurang
dari / target awal hari 300 mg, ini bisa cukup untuk menghasilkan keuntungan. Informasi
tambahan mengenai quetiapine diberikan dalam Bab 13 dari buku ini.
Singkatnya, quetiapine muncul efektif dalam depresi bipolar akut, namun tantangan
keamanan dan tolerabilitas dapat membatasi utilitas, terutama dalam terapi
longerterm. Sebagai studi terkontrol terbaru menunjukkan bahwa quetiapine ajuvan
(ditambahkan ke lithium atau valproate) efektif dalam pengobatan jangka panjang dalam
gangguan bipolar, pasien mengalami bantuan dari depresi bipolar akut juga bisa menjadi
kandidat untuk terapi pemeliharaan, disediakan toleransi memadai.
Tier II: Prioritas Tinggi yang Belum Disetujui Pengobatan Pilihan untuk Depresi
Akut Bipolar
Seperti disebutkan sebelumnya, keterbatasan keamanan dan tolerabilitas dua Tier I
menyetujui pengobatan untuk depresi bipolar dapat menyebabkan dokter dan pasien untuk
mempertimbangkan pilihan lain. Ketika menilai perawatan tersebut, salah satu pendekatan
adalah untuk pertama mempertimbangkan obat yang disetujui untuk perawatan bipolar. Agen
tersebut termasuk lithium, lamotrigin, olanzapine, dan aripiprazole. Di antara agen ini,
lithium dan lamotrigin memiliki kombinasi menguntungkan secara umum dapat diterima
(lithium) untuk sangat baik (lamotrigin) tolerabilitas disertai dengan setidaknya beberapa data
yang sistematis yang mendukung utilitas mereka dalam dan / atau manajemen profilaksis akut
depresi bipolar. Kualitas ini telah memberikan kontribusi untuk menggunakan lithium dan /
atau lamotrigin sendiri atau dalam kombinasi dengan antidepresan yang dianggap pilihan
prioritas tinggi untuk depresi bipolar akut pada pedoman pengobatan multiple (American
Psychiatric Association 2002; Goodwin 2003;. Grunze et al 2002; Keck et al 2004;.. Suppes
et al 2005;. Yatham et al 2006) Sebaliknya, terapi pemeliharaan lain yang disetujui memiliki
tolerabilitas (olanzapine) dan / atau kemanjuran (aripiprazole) keterbatasan yang membuat
mereka pilihan yang lebih rendah-prioritas, seperti yang dibahas dalam bagian di Tingkat III
pilihan pengobatan untuk depresi bipolar akut.
Happy stabilizer
Stabilisator mood dianggap perawatan dasar untuk gangguan bipolar. Lithium dan
lamotrigin dibandingkan dengan divalproex dan carbamazepine memiliki lebih banyak bukti
yang mendukung keberhasilan mereka dalam depresi bipolar akut.
Lithium
Lithium telah dianggap sebagai pengobatan standar emas untuk gangguan bipolar sejak
persetujuan oleh FDA untuk digunakan dalam mania akut pada tahun 1970 dan pengobatan
pemeliharaan pada tahun 1974. Dengan demikian, lithium (monoterapi atau dikombinasikan
dengan obat antidepresi) telah dianggap sebagai lini pertama pengobatan untuk depresi
bipolar akut pada pedoman praktek beberapa, termasuk revisi 2002 "Pedoman Praktek untuk
Pengobatan Pasien Dengan Bipolar Disorder" American Psychiatric Association 's (Amerika
Psychiatric Association 2002), British Association tahun 2003 untuk Psychopharmacology
pedoman gangguan bipolar ( Goodwin 2003), pedoman konsensus ahli 2004 untuk
pengobatan gangguan bipolar (Keck et al. 2004), 2007 "Jaringan Kanada untuk Pengobatan
Mood dan Ansietas (CANMAT) Pedoman Pengelolaan Pasien Dengan Bipolar Disorder"
(Yatham et al. 2006), 2005 Texas Pelaksanaan Algoritma Obat (Suppes et al. 2005), dan
"World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Pedoman Biological
Treatment of Bipolar Gangguan" (Grunze et al 2002. 2002)
Meskipun penerimaan yang luas, dasar bukti yang mendukung penggunaan lithium
depresi bipolar akut terbatas dibandingkan dengan pengobatan yang disetujui.Secara khusus,
hasil yang berkaitan dengan keberhasilan lithium dalam depresi bipolar akut dalam studi awal
yang ditutupi oleh penelitian tersebut menggunakan lebih tua, kurang mapan uji klinis
metodologi (misalnya, Crossover daripada paradigma paralel acak) dan termasuk sampel
campuran pasien dengan depresi unipolar dan bipolar.
Seperti diulas oleh Zornberg dan Paus (1993), delapan studi terkontrol dari tahun 1960-
an dan 1970-an yang melibatkan 145 pasien menemukan lithium unggul dengan plasebo
dalam depresi bipolar (Baron et al 1975;. Donnelly et al 1978;. Fieve et al 1968;. Goodwin et
al 1969, 1972;. Greenspan et al 1970;. Mendels 1976;. Noyes et al 1974), sedangkan hanya
satu studi (melibatkan 18 pasien yang mengambil lithium hanya 7-10 hari) ditemukan
lithium menjadi tidak lebih baik daripada plasebo (Stokes et al 1971) keterbatasan
metodologis studi ini dibuat interpretasi menantang, tetapi dalam subset dari lima penelitian
yang melibatkan 80 pasien dengan data yang cukup (Baron et al 1975;.. Goodwin et al 1969,
1972;. Mendels 1976;. Noyes et al 1974 ), hanya 36% dari pasien dianggap "tegas"responden
lithium oleh Zornberg dan Paus (1993)
Dalam beberapa dekade terakhir, khasiat lithium depresi bipolar semakin telah ditantang,
mungkin berhubungan dengan populasi pasien yang lebih heterogen yang mencakup pasien
dengan bentuk pengobatan tahan dari gangguan bipolar. Dengan demikian, dalam 10 minggu,
percobaan multicenter, pada 43 pasien depresi dengan bipolar I disorder mengambil lithium
terbuka (rata-rata konsentrasi serum akhir 0,78 mEq / L) ditambah plasebo, tingkat respon
hanya 34,9% (Nemeroff et al. 2001) Ini Perlu dicatat bahwa respon dalam persidangan ini
mensyaratkan memiliki Skala akhir Hamilton Rating untuk Depresi (Ham-D) nilai 7 atau
kurang, yang merupakan tingkat perbaikan mutlak yang lebih sering disebut remisi. Namun
demikian, memiliki kurang dari 35% dari pasien memenuhi standar ini dengan pengobatan
lithium terbuka bisa dianggap mengecewakan. Tingkat respons pada pasien dengan rendah (
0,08 mEq / L) dan tinggi (> 0,08 mEq / L) konsentrasi serum lithium akhir hanya 31,8%
dan 38,1%, masing-masing.
Selain itu, seperti disebutkan sebelumnya, dalam multicenter baru-baru ini, acak, double
blind, percobaan plasebo-terkontrol pada pasien depresi dengan gangguan bipolar I atau
bipolar disorder II, 136 pasien yang memakai lithium 600 mg / hari dibandingkan dengan
129 pasien yang memakai plasebo telah MADRS statistik serupa respon (≥50% penurunan)
tingkat (62,5% vs 55,8%, NNT = 15) (Young et al. 2008) Perlakuan muncul afektif tingkat
beralih rendah dengan lithium tapi masih lebih tinggi dibandingkan dengan plasebo (2,2%
dan 0,8%, masing-masing) Dosis relatif rendah lithium adalah salah satu keterbatasan dalam
penelitian ini.
Lithium tampaknya memiliki efek antidepresan yang kurang kuat daripada aktivitas
antimanik, baik untuk pengobatan akut maupun pencegahan.
Dengan demikian, seperti yang tercantum dalam Bab 6 dari buku ini, " Manajemen akut
Manic dan Episode Campuran di Bipolar Gangguan, "dalam studi dikumpulkan mania akut
kontemporer, lithium lebih unggul dengan plasebo, dengan tingkat respon untuk lithium yang
lebih dari 50%, menghasilkan sebuah NNT untuk respon dibandingkan dengan plasebo 4.
Namun, seperti dicatat sebelumnya, dalam beberapa uji coba terkontrol dalam depresi bipolar
akut, tingkat respons lithium yang jauh lebih rendah dari 50% (Nemeroff et al 2001;.
Zornberg dan Paus 1993), dan dalam satu multicenter baru-baru ini, acak, double-blind,
placebo-controlled, lithium tidak lebih baik dari plasebo, yieldingan NNT untuk respon
dibandingkan dengan plasebo dari 15 (Young et al. 2008) Dalam analisis dikumpulkan dari
10 studi pemeliharaan dari tahun 1970-an, lithium menghasilkan tingkat yang lebih rendah
kambuh depresi dibandingkan plasebo (21% vs 37%, P <0,0001), dengan NNT dari 7 untuk
pencegahan episode depresi untuk lithium dibandingkan dengan plasebo (Goodwin et al.
2004) Namun, efek antimanik lebih kuat, dengan lithium menghasilkan tingkat lebih rendah
dari manik kambuh dibandingkan dengan plasebo (23% vs 56%, P <0,0001), menghasilkan
NNT untuk pencegahan episode manik untuk lithium dibandingkan dengan plasebo 3. Data
Pemusatan dari studi pendaftaran lamotrigin kontemporer menyarankan lithium umumnya
kurang efektif dibandingkan dengan temuan penelitian dari tahun 1970-an tetapi masih
menunjukkan NNT untuk lithium dibandingkan dengan plasebo untuk pencegahan depresi
yang jauh lebih tinggi dari itu untuk pencegahan mania (49 vs 8) (Goodwin et al. 2004)
Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa efek lithium itu antidepresan kurang kuat
daripada aktivitas antimanik nya, baik untuk pengobatan akut dan pencegahan.
Hanya ada data yang terbatas dalam sampel homogen pasien dengan depresi bipolar
mengenai perbandingan langsung khasiat antidepresan lithium terhadap obat lain. Dalam dua
studi terkontrol tua, lithium adalah rendah (Fieve et al. 1968) dan setara (Watanabe et al.
1975) untuk imipramine dalam depresi bipolar akut.Seperti disebutkan sebelumnya, dalam
multicenter baru-baru ini, acak, double-blind, placebo-controlled dalam gangguan bipolar
depresi bipolar II dan pasien gangguan, 255 pasien yang memakai quetiapine 300 mg / hari
dan 263 mengambil quetiapine 600 mg / hari (tapi tidak 136 mengambil lithium 600 mg /
hari) dibandingkan dengan 129 mengambil plasebo yang tingkat tanggapan MADRS lebih
tinggi, dengan tingkat respons untuk quetiapine dibandingkan dengan lithium menjadi
numerik, tetapi secara statistik tidak lebih besar (Young et al. 2008) Dosis relatif rendah
lithium adalah salah satu keterbatasan Penelitian ini.
Lithium augmentasi antidepresan dalam depresi unipolar pengobatan tahan telah
dipelajari secara ekstensif. Dalam meta-analisis dari 9 acak, double-blind, uji coba terkontrol
plasebo termasuk total 234 pasien, augmentasi lithium dibandingkan dengan plasebo
augmentation menghasilkan lebih tinggi berarti tingkat respon (45% vs 18%), menunjukkan
NNT dari 4 untuk respon dengan lithium dibandingkan dengan plasebo augmentasi (Bauer
dan Dopfmer 1999)
Antidepresan biasanya ditambahkan ke lithium pada pasien dengan depresi bipolar
akut. Namun, seperti yang dijelaskan pada bagian antidepresan ajuvan, ada beberapa data
yang sistematis yang mendukung praktek ini. Ada juga data yang terbatas yang mendukung
peningkatan efektivitas dengan mulai lithium bersama dengan antidepresan dibandingkan
dengan antidepresan saja depresi bipolar, meskipun ada satu studi terkontrol positif.
Dalam 5 minggu, acak, double-blind, plasebo-terkontrol dalam pasien rawat inap dengan
depresi bipolar melankolis, 20 pasien yang memakai lithium (900 mg / hari, berarti
konsentrasi serum 0,65 mEq / L) ditambah amitriptyline (225 mg) hari) dibandingkan dengan
20 pasien yang memakai plasebo ditambah amitriptyline (225 mg / hari) menghasilkan lebih
Ham-D menurun pada minggu 5 tetapi tidak pada minggu 1 atau 2 (Ebert et al. 1995)
Penggunaan jangka panjang lithium dapat mempengaruhi fenomena yang lebih kompleks
sosialitas (usaha bunuh diri dan bunuh diri selesai) Tondo dan rekan menemukan bahwa
jangka panjang (durasi rata-rata 6,4 tahun) menggunakan lithium dikaitkan dengan kejadian
secara signifikan lebih rendah dari sosialitas dalam I gangguan bipolar dan bipolar II pasien
gangguan diikuti dengan total 5.233 pasien tahun (Tondo et al. 1998) Yang penting, ketika
lithium dihentikan naturalistik, terjadi peningkatan rebound sosialitas selama tahun pertama
setelah penghentian, yang lebih besar dari kedua periode sebelumnya untuk memulai
pengobatan lithium atau periode berikutnya setelah tahun pertama setelah penghentian. Selain
itu, Goodwin dan rekan menemukan bahwa risiko bunuh diri lebih rendah pada 20.638 pasien
dengan gangguan bipolar yang memakai lithium, dibandingkan dengan divalproex (Goodwin
et al. 2003)
Lithium tidak memiliki persetujuan FDA untuk depresi bipolar akut, sehingga informasi
resep AS tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. Pada pasien rawat jalan
dengan depresi bipolar akut, lithium umumnya dimulai pada 300 mg / hari diambil pada
waktu tidur. Karena lithium memiliki waktu paruh sekitar 1 hari, dosis dapat ditingkatkan
setiap 3-5 hari dengan penambahan sebesar 300 mg / hari, yang diperlukan dan ditoleransi,
dengan dosis akhir umumnya berkisar antara 900 mg / hari dan 1.200 mg / hari , mirip
dengan dosis jangka panjang yang direkomendasikan dalam informasi AS resep, yang
menunjukkan lithium diberikan dalam dua dosis terbagi. Namun, dokter dan pasien umumnya
berusaha untuk memiliki sebagian besar atau, jika mungkin, seluruh dosis lithium yang
diambil pada waktu tidur untuk meningkatkan kenyamanan dan memiliki konsentrasi serum
lithium puncak dan karenanya beban utama efek samping terjadi selama tidur.Konsentrasi
melalui serum lithium dua belas jam dapat diperiksa setelah mencapai 900 mg / hari selama 5
hari, dengan target 0,8 mEq / L, yang menuju ujung bawah 0,6-1,2 mEq / L rentang terapi
pemeliharaan direkomendasikan dalam informasi resep. Namun, pada pasien yang gagal
mentolerir 0,8 mEq / L, konsentrasi serum lithium serendah 0,5-0,6 mEq / L masih dapat
menghasilkan keuntungan, terutama jika lithium dikombinasikan dengan obat lain. Informasi
tambahan mengenai lithium disediakan dalam Bab 13 dalam buku ini.
Singkatnya, lithium dapat menghasilkan manfaat dalam depresi bipolar akut, namun
tantangan toleransi dapat membatasi kegunaannya. Sebagai lithium juga menghasilkan
manfaat inLonger pengobatan jangka gangguan bipolar, pasien mengalami bantuan dari
depresi bipolar akut juga bisa menjadi kandidat untuk terapi pemeliharaan lithium.
Lamotrigin
Lamotrigin menerima persetujuan dari FDA untuk pengobatan pemeliharaan gangguan
bipolar pada tahun 2003. Meskipun lamotrigin efektif untuk menunda keseluruhan (depresi,
manik, hypomanic, dan campuran episode) kambuh dan kambuh, lamotrigin adalah yang
paling efektif dalam menunda episode depresi (Goodwin et al . 2004) Namun, lamotrigin
belum disetujui untuk depresi bipolar akut, meskipun harapan awal untuk agen ini didasarkan
pada besar studi menggembirakan, terkontrol menunjukkan kemanjuran antidepresan akut
lamotrigin dalam depresi bipolar (Calabrese et al. 1999) ini mendorong Data awal kontribusi
untuk lamotrigin yang dianggap sebagai pilihan prioritas tinggi untuk depresi bipolar akut
pada pedoman pengobatan multiple (American Psychiatric Association 2002; Goodwin 2003;
Grunze et al 2002;.. Keck et al 2004; Suppes et al 2005;.. Yatham et al 2006) Namun, empat
multisenter, acak, double-blind, placebo terkontrol penelitian selanjutnya lamotrigin pada
pasien dengan gangguan bipolar atau gangguan bipolar II dengan depresi akut negatif
(Calabrese et al.2008)
Dengan demikian, dalam lima studi dipertimbangkan secara individual, lamotrigin tidak
berbeda secara signifikan dari plasebo pada ukuran hasil efikasi primer.Namun, lamotrigin
adalah numerik (tetapi tidak signifikan) unggul dengan plasebo dalam semua lima penelitian
dipertimbangkan secara individual, dan dalam meta-analisis yang melibatkan semua 1.030
pasien dengan gangguan bipolar dan gangguan bipolar II, lamotrigin dibandingkan dengan
plasebo memiliki MADRS signifikan lebih tinggi dan Ham- D respon (> 50% peningkatan)
tingkat dan MADRS signifikan lebih tinggi (total akhir <12) tetapi tidak Ham-D (total akhir
<8) tingkat remisi (Geddes et al. 2009) Dengan demikian, tingkat respons MADRS
dikumpulkan untuk lamotrigin ( 47%) secara signifikan lebih besar daripada plasebo
(38%, P<0,01), menghasilkan NNT untuk respon MADRS untuk lamotrigin dibandingkan
dengan plasebo dari 12 (Gambar 7-1, kanan) Lamotrigin ditoleransi dengan baik, dengan
tingkat diabaikan sedasi dan berat badan, tidak ada pasien mengalami ruam yang serius, dan
kejadian ruam tidak serius menjadi 1,2% dengan plasebo dan 3,4% dengan lamotrigin
( P <0,05), menghasilkan NNH untuk ruam jinak dengan lamotrigin dibandingkan dengan
plasebo dari 44 (Gambar 7-2, kanan) Insiden beralih afektif treatmentemergent adalah sama
rendah untuk lamotrigin dan kelompok plasebo (3,8% dan 3,3%, masing-masing)
Ketika mempertimbangkan pilihan untuk lamotrigin untuk depresi bipolar akut, penting
untuk menyadari bahwa modalitas ini mungkin bukan yang paling manjur karena memiliki
dosis pemeliharaan yang rendah NNT untuk respon yang kurang menarik dibandingkan
dengan pengobatan yang disetujui, yang memiliki satu digit NNTs. Namun, sama pentingnya
untuk diingat bahwa lamotrigin pada kebanyakan pasien ditoleransi dengan sangat baik,
dengan risiko diabaikan sedasi dan berat badan, efek samping yang keterbatasan substansial
perawatan yang disetujui, dan NNH tinggi untuk ruam jinak.
Salah satu tantangan untuk seperti membandingkan lamotrigin pendekatan dan perawatan
depresi bipolar akut disetujui adalah kenyataan bahwa dalam uji coba yang bertujuan
mengamankan pendaftaran; agen ini dibandingkan dengan plasebo bukan dengan satu sama
lain. Pendekatan berbasis bukti untuk masalah ini membutuhkan multisenter besar, acak,
double-blind, head-to-head perbandingan agen ini, idealnya bersama dengan kelompok
plasebo untuk membantu dalam penafsiran. Sayangnya, karena masalah ekonomi, uji coba
tersebut relatif jarang. Namun, baru-baru ini multisenter, acak, double-blind, perbandingan
head-to-head lamotrigin dan OFC, meskipun kurang kelompok plasebo, dapat membantu
menginformasikan dokter dan pasien yang ingin menilai rasio manfaat-risiko lamotrigin
dibandingkan dengan OFC.
Untuk studi yang didanai oleh produsen OFC, Brown dan koleganya melaporkan hasil 7-
minggu, multisenter, acak, percobaan double-blind langsung membandingkan efikasi dan
keamanan OFC ( n = 205) dan lamotrigin monoterapi ( n = 205 ) untuk bipolar disorder I
TABEL 7-3 Dipilih keputusan klinis dan rekomendasi berbasis bukti
Keputusan klinis Bukti berbasis rekomendasi / referensi
Perawatan awal depresi bipolar
akut
Pilihan prioritas tinggi Olanzapine ditambah fluoxetine (Brown et al
2006;. Tohen et al 2003).
Quetiapine (Calabrese et al 2005;.. thase et al
2006) Lithium(Zornberg et al 1993).
Lamotrigin (Brown et al 2006;.. Calabrese et al 2008)
Pilihan yang kontroversial Mood stabilizer ditambah antidepresan (Gijsman et al
2004;. Nemeroff et al 2001;.. Sachs et al 2007)
Depresi bipolar melanggar
melalui penstabil mood
Mengoptimalkan mood menstabilkan r dosis (Nemeroff
et al. 2001)
Depresi bipolar meskipun
dioptimalkan penstabil mood
Mengoptimalkan suasana sta bilizer dosis (Nemeroff et al.
2001)Tambahkan antidepresan? (Gijsman et al 2004;.
Nemeroff et al 2001;.. Muda et al, 2000)
Hindari venlafaxine dan trisiklik
antidepresan karena risiko
beralih tinggi
Tingkat yang lebih tinggi switch dengan venlafaxine (Post
et al 2006;. Vieta et al, 2002).
Tingkat yang lebih tinggi switch dengan antidepresan
trisiklik(Cohn et al 1989;. Gijsman et al 2004;. Saya
Iimmelhoch et al 1991;. Nemeroff et al 2001;. Sachs et al
1994;. Silverstone 2001)
Setelah pertanyaan-hati dari kedua pasien dan tunangannya, ditetapkan bahwa selama 2
tahun terakhir ia mengalami periode 2 minggu sering dengan peningkatan fungsi, di mana dia
bisa mengejar produktivitas yang hilang dan merasa bahwa dia lebih berbakat dan energik
dari sisa kelas karena dia bisa cepat lebih dari make up untuk kali dengan produktivitas
menurun. Selama periode ini produktif, ia akan lebih suka berteman, tetapi juga pada
kesempatan marah, terutama jika orang lain (termasuk tunangannya) mengganggu
pekerjaannya. Dia tidur 7 jam, berbeda dengan yang membutuhkan biasa 9-10 jam, dan
merasa energik daripada mengantuk di siang hari. Pikirannya akan datang dengan cepat, dan
aktivitas fisiknya meningkat ke tingkat yang setidaknya beberapa rekan-rekan menemukan
berlebihan. Dia meningkatkan libido, yang ia dan tunangannya setuju membantu
meningkatkan keintiman dalam hubungan mereka.
Ms. Hitam tidak punya masalah medis yang signifikan. Dia menggunakan ganja di akhir
remaja, tapi tidak menggunakan obat-obatan terlarang atau menyalahgunakan alkohol. Dia
membantah sejarah psikosis atau rawat inap psikiatri. Dia melaporkan riwayat keluarga
depresi pada saudara dan nenek dari pihak ibu, dan ibunya mengambil divalproex dan
paroxetine untuk depresi bipolar.
Ms. Hitam diberitahu bahwa sejarah itu menunjukkan diagnosis bipolar disorder
II. Setelah diskusi tentang manfaat dan risiko dari berbagai perawatan untuk depresi bipolar,
Ms. Hitam setuju untuk percobaan lamotrigin. Setelah titrasi bertahap direkomendasikan,
dosis 200 mg / hari lamotrigin dicapai setelah 6 minggu, pada saat mana ia mulai melaporkan
peningkatan mood dan bulan depan mengalami remisi gejala depresi. Dia melaporkan
toleransi lamotrigin dengan baik.Dia melanjutkan dengan mood euthymic selama 4 tahun,
sampai satu bulan setelah kelahiran anak pertamanya. Segera sebelum dan selama kehamilan
dia telah mencoba untuk lancip dan menghentikan lamotrigin tapi akhirnya plateaued dosis
100 mg / hari untuk mengontrol gejala mudah marah dan depresi. Satu minggu setelah
melahirkan, setelah memutuskan untuk melupakan menyusui, ia meningkatkan lamotrigin
kembali ke 200 mg / hari. Tiga minggu kemudian ia mengembangkan episode depresi
mayor. Suasana stabil setelah lamotrigin meningkat menjadi 250 mg dan tetap stabil selama
15 bulan sampai kelahiran anak keduanya. Dia menderita lain episode depresi mayor, lagi
dalam waktu 1 bulan pengiriman, kali ini meskipun pengobatan terganggu dengan lamotrigin
250 mg / hari, tapi sejak itu telah stabil selama 3 tahun, setelah lamotrigin meningkat menjadi
300 mg / hari.
Singkatnya, wanita yang berjuang dengan depresi memiliki khasiat yang tidak memadai
dan / atau toleransi untuk fluoxetine, sertraline, dan bupropion, dan beralih dari depresi
dengan venlafaxine. Penilaian hati-hati termasuk informasi dari lainnya signifikan
mengungkapkan diagnosis bipolar disorder II. Berdasarkan umumnya tolerabilitas yang
sangat baik, dan potensi untuk mencegah depresi, dan terlepas dari keberhasilan terbatas
dalam depresi akut, pasien menerima percobaan lamotrigin. Dia cukup beruntung untuk
memiliki respon antidepresan akut dengan lamotrigin monoterapi-meskipun dia mengalami
terobosan postpartum yang pada akhirnya diperlukan peningkatan dosis lamotrigin 300 mg /
hari, yang ditoleransi-dan juga telah mempertahankan mood yang stabil selama 3 tahun.Salah
satu perhatian adalah bahwa harus dia memiliki anak lagi, dia mungkin berada pada risiko
lagi postpartum terobosan depresi.
Manajemen Jangka Panjang Bipolar Gangguan
Terence A. Ketter, MD
Po W. Wang, MD
Sifat episodik berulang dari gangguan bipolar dan disfungsi, morbiditas, perkembangan
penyakit, dan kematian terkait dengan episode akut membuat pencegahan episode baru salah
satu tujuan yang paling penting dalam manajemen kondisi ini.
Lithium telah disetujui oleh US Food and Drug Administration (FDA) untuk terapi
pemeliharaan bipolar pada tahun 1974 dan selama hampir tiga dekade adalah satu-satunya
yang disetujui pengobatan jangka panjang untuk gangguan bipolar. Selama ini, efektivitas
kuat lithium pada gangguan bipolar, dibandingkan dengan manfaat yang jauh kurang
mengesankan dalam kondisi kejiwaan lainnya, menyebabkan pandangan bahwa lithium
memiliki khasiat khusus untuk gangguan bipolar (Soares dan Gerson 2000)
Lithium dianggap sebagai unik karena itu efektif dalam mania akut dan pengobatan
pemeliharaan serta (mungkin pada tingkat lebih rendah) depresi bipolar akut.Sebaliknya,
antipsikotik generasi pertama bisa meredakan mania tapi mungkin memperburuk depresi, dan
antidepresan dapat mengurangi depresi, tetapi mungkin memicu mania. Dengan demikian,
antipsikotik generasi pertama dan antidepresan dianggap agen unimodal ajuvan yang dapat
memberikan bantuan gejala akut untuk satu tiang gangguan bipolar. Lithium dianggap satu-
satunya agen bimodal yang bisa mengatasi tidak hanya episode akut baik polaritas tetapi juga
gangguan secara keseluruhan dari waktu ke waktu. Akhirnya, istilah mood stabilizer (identik
dengan obat antibipolar) diaplikasikan pada lithium, yang membedakannya dari kelas-kelas
lain dari agen dan menekankan perannya sebagai the perawatan yang komprehensif untuk
gangguan bipolar.
Setelah dua dekade, gagasan bahwa lithium adalah yang bukan sebuah stabilizer mood
ditantang, ketika di tengah tahun 1990-an divalproex telah disetujui untuk pengobatan mania
akut. Divalproex bukanlah antipsikotik, memiliki khasiat untuk mania akut, dan tampaknya
tidak memperburuk komponen depresif penyakit. Mungkin dengan proses eliminasi, dalam
upaya untuk mempertahankan kategori obat psikotropika saling eksklusif, divalproex menjadi
disebut sebagai stabilisator mood. Tidak ada definisi konsensus istilah mood stabilizer, dan
FDA tidak menggunakan istilah itu. Namun, seiring waktu penggunaan umum istilah
berevolusi sehingga agen dengan indikasi bipolar yang tidak antipsikotik telah disebut
sebagai stabilisator mood. Sebagaimana dibahas kemudian dalam bab ini, karena keterbatasan
metodologis, yang divalproex monoterapi studi pemeliharaan penting gagal; tidak divalproex
atau lithium dipisahkan dari plasebo pada ukuran hasil primer dan monoterapi sehingga
divalproex telah tidak disetujui oleh FDA untuk pengobatan jangka panjang gangguan
bipolar.
Demikian pula, carbamazepine adalah agen lain disetujui untuk mania akut yang tidak
antipsikotik dan tidak muncul untuk memperburuk komponen depresi penyakit, tetapi tidak
memiliki acak, double-blind, terkontrol plasebo bukti keberhasilan pemeliharaan, dan
karenanya tidak memiliki lebih panjang sebuah indikasi istilah untuk pengelolaan gangguan
bipolar. Istilah penstabil mood yang juga diterapkan pada carbamazepine.
Dengan demikian, hal itu tidak sampai 2003, ketika lamotrigin telah disetujui, bahwa
dokter memiliki alternatif sanksi untuk lithium untuk pengobatan jangka panjang gangguan
bipolar. Lamotrigin adalah khas dalam dua hal penting. Pertama, lamotrigin tampaknya
"menstabilkan mood dari bawah," dalam hal itu lebih efektif terhadap depresi daripada aspek
elevasi mood penyakit (Ketter dan Calabrese 2002) Kedua, lamotrigin adalah yang pertama,
dan tetap satu-satunya, obat untuk menerima Indikasi perawatan sementara kurang indikasi
akut. Yang terakhir adalah sangat menantang karena salah satu pendekatan mendasar untuk
memilih pengobatan untuk tahap pengobatan pemeliharaan adalah dengan memanfaatkan
agen yang membuktikan diri efektif dalam fase pengobatan akut. Namun demikian,
lamotrigin menjadi antikonvulsan ketiga itu bukan antipsikotik yang telah disetujui untuk
mengatasi komponen (dalam hal ini pengobatan pemeliharaan) gangguan bipolar tanpa
memperburuk aspek lain dari penyakit. Dengan demikian, dari waktu ke waktu
jangka penstabil mood juga diterapkan untuk lamotrigin.
Pada tahun 2004 dan 2005, dua agen yang sudah disetujui untuk mania akut, antipsikotik
secondgeneration olanzapine dan aripiprazole, masing-masing, menerima persetujuan FDA
untuk pengobatan jangka panjang gangguan bipolar. Selain itu, pada tahun 2008 quetiapine
formulasi immediate-release dan, kemudian, formulasi extended-release (quetiapine XR)
menerima ajuvan pertama (ditambahkan ke lithium atau divalproex) indikasi pengobatan
bipolar jangka panjang.Perkembangan ini lebih lanjut asumsi ditantang tentang pengelolaan
jangka panjang karena sebelumnya, antipsikotik generasi pertama dianggap tambahan berarti
jangka pendek hanya untuk mania akut, yang perlu dihentikan secepat mungkin untuk
meminimalkan risiko tardive dyskinesia dan eksaserbasi depresi gejala pada pasien dengan
gangguan bipolar. Diperdebatkan, ambivalensi dari FDA dalam pemberian persetujuan
jangka panjang untuk antipsikotik generasi kedua (terutama sebagai monoterapi) jelas dalam
informasi resep untuk antipsikotik secondgeneration di monoterapi lagi-istilah pengobatan
bipolar, yang menekankan utilitas dalam tahap perawatan lanjutan lebih dari dalam tahap
pengobatan pemeliharaan. Selain itu, setidaknya beberapa antipsikotik generasi kedua
memiliki keterbatasan tolerabilitas substansial yang membatasi utilitas mereka dalam
pengobatan longerterm. Dengan demikian, meskipun bukti kemanjuran, kontroversi yang
sedang berlangsung diharapkan mengenai peran olanzapine, aripiprazole, dan quetiapine
tambahan pada pengelolaan jangka panjang dari gangguan bipolar.
Isu kontroversial lainnya adalah peran antidepresan tambahan pada pengelolaan jangka
panjang dari gangguan bipolar. Di masa lalu, agen ini dianggap tambahan berarti jangka
pendek hanya untuk depresi bipolar akut yang harus dihentikan secepat mungkin untuk
meminimalkan risiko memburuknya gejala elevasi mood pada pasien dengan gangguan
bipolar. Namun, data yang terbatas menunjukkan bahwa subset (mungkin 15%) pasien
dengan respon yang sangat baik selama fase pengobatan akut dan fase pengobatan lanjutan
dapat menerima manfaat dari pengobatan jangka panjang dengan agen ini (Altshuler et al.
2003)
Dengan demikian, empat monoterapi (lithium, lamotrigin, olanzapine, dan aripiprazole)
dan satu ajuvan (ditambahkan ke lithium atau divalproex) terapi (quetiapine / quetiapine XR)
telah disetujui untuk pengobatan jangka panjang gangguan bipolar. Dua agen ini yang tidak
antipsikotik (lithium dan lamotrigin), bersama dengan divalproex dan carbamazepine, yang
disebut sebagai stabilisator mood. Sebaliknya, antipsikotik dengan bukti keberhasilan jangka
panjang (olanzapine, aripiprazole, quetiapine / quetiapine XR) masih disebut
secondgeneration (atau atipikal) antipsikotik daripada stabilisator mood, meskipun masing-
masing bukti tidak hanya memiliki keberhasilan untuk pengobatan jangka panjang tetapi juga
memiliki akut indikasi fase pengobatan. Selain kemajuan dalam pengobatan jangka panjang
farmakologis, data yang muncul menyarankan intervensi psikososial ajuvan dapat
memberikan kontribusi penting untuk pencegahan kambuh dan kambuh pada pasien dengan
gangguan bipolar.
Mendahului bab dalam buku ini telah menggambarkan pengelolaan episode akut manik
dan dicampur, dan episode depresi utama pada pasien dengan gangguan bipolar. Dalam bab
ini kita fokus pada pengelolaan jangka panjang dari gangguan bipolar, awalnya dalam urutan
temporal yang ditemui secara klinis: pertama fase pengobatan lanjutan dan kemudian fase
pengobatan pemeliharaan, seperti yang dijelaskan dalam Bab 4 dari buku ini, " multifase
Pengobatan Strategi untuk Bipolar Gangguan . "Hal ini diikuti dengan diskusi tentang
implikasi klinis jangka panjang gangguan bipolar pengobatan percobaan desain dan deskripsi
individu disetujui dan pilihan pengobatan jangka panjang tidak disetujui untuk gangguan
bipolar.
Kelanjutan Pengobatan Tahap
Fase pengobatan lanjutan menyediakan jembatan penting antara fase akut pengobatan dan
fase pengobatan pemeliharaan dan saham karakteristik dengan masing-masing. Fase ini
dimulai dengan baik respon atau (idealnya) remisi, sehingga gejala subsyndromal mungkin
ada atau tidak ada, masing-masing. Dengan demikian, terbuka atau terselubung (sebagian
atau sepenuhnya dirahasiakan) gejala mood dianggap hadir. Fase pengobatan lanjutan
berakhir idealnya dengan pemulihan, yang mengarah ke fase pengobatan
pemeliharaan. Durasi fase ini adalah waktu yang dibutuhkan untuk melebihi durasi episode
alami (Prien dan Kupfer 1986), yang umumnya dianggap 2-6 bulan pada pasien dengan
gangguan bipolar.
Perbedaan antara fase pengobatan lanjutan dan tahap pengobatan pemeliharaan umumnya
kabur dalam penelitian klinis dan praktek klinis (Quitkin et al. 1976) Sebagai contoh, studi
pendaftaran jangka panjang kontemporer pada pasien dengan gangguan bipolar cenderung
studi kelanjutan / pemeliharaan, dengan dua tahap: 1) tahap singkat stabilisasi terbuka sesuai
dengan fase akut pengobatan dan awal bagian / tengah fase pengobatan lanjutan, dan 2) yang
acak lagi, double-blind, placebo-controlled tahap sesuai dengan tengah / akhir fase
pengobatan lanjutan dan fase pengobatan pemeliharaan (Gambar 8-1) Sebagai contoh, dalam
studi pendaftaran pengobatan longerterm olanzapine, pasien hanya euthymic selama 2
minggu sebelum pengacakan, mungkin menjelaskan mengapa indikasi jangka panjang dalam
informasi resep untuk ini Agen muncul menyerupai lebih deskripsi dari fase pengobatan
lanjutan dari fase pengobatan pemeliharaan.
GAMBAR 8-1. Kontemporer terkontrol secara acak paradigma studi kelanjutan / pemeliharaan.
Tergantung pada durasi stabilitas suasana yang dibutuhkan dalam tahap stabilisasi terbuka, panggung terkontrol secara acak mungkin atau mungkin tidak termasuk fase pengobatan lanjutan komponen awal (atas, bagian abu-abu ke kiri dari garis putus-putus) di samping fase pengobatan pemeliharaan komponen kemudian.
Tujuan terapi fase pengobatan lanjutan termasuk mencapai bantuan yang cukup memadai
dan gigih gejala mood untuk menghasilkan pemulihan, dan mencegah kambuh. Strategi Obat
fokus pada keseimbangan ganda dan kadang-kadang bertentangan dengan kebutuhan untuk
efikasi dan tolerabilitas. Ini terutama melibatkan berjuang untuk melanjutkan dosis penuh
penstabil mood (s) dan tambahan berarti yang menghasilkan remisi sebagai
ditoleransi. Namun, mungkin perlu untuk mengurangi dosis untuk meringankan efek samping
atau meningkatkan dosis untuk meringankan gejala subsyndromal.
Waktu suboptimal dan tingkat pengurangan dan penghentian obat dapat mengandung
resiko yang cukup besar. Pengurangan pengobatan dan / atau penghentian yang terlalu dini
risiko kehilangan remisi dan kekambuhan dan dapat merusak pemulihan gejala. Demikian
pula, pengurangan pengobatan dan / atau penghentian yang risiko yang terlalu cepat kambuh
atau kekambuhan. Sebaliknya, upaya untuk mengurangi beban pengobatan yang terlambat
atau lambat ketidakpatuhan risiko dan erosi aliansi terapeutik dan dapat merusak pemulihan
fungsional.
Dalam pengobatan uji klinis jangka panjang yang hanya memiliki periode singkat
stabilitas sebelum pengacakan, pasien belum mencapai pemulihan, sehingga mereka
ditugaskan untuk plasebo beresiko tinggi untuk kambuh kembali ke episode
indeks. Pemulihan kurva survival, hal ini dapat mengakibatkan terjal (eksponensial)
penurunan persentase pasien yang memakai plasebo yang tersisa dalam remisi (Gambar 8-2,
garis hitam) Dalam uji coba dengan jangka waktu yang lebih stabil sebelum pengacakan,
pasien telah mencapai , sehingga orang-orang yang ditugaskan untuk plasebo berada pada
risiko untuk kambuh episode baru, yang dalam banyak kasus berkembang selama jangka
waktu lebih lama daripada kambuh. Dalam kurva survival, hal ini dapat mengakibatkan
bertahap (linear) penurunan persentase pasien yang memakai plasebo yang tersisa dalam
remisi (Gambar 8-2, garis abu-abu) Dengan demikian, seperti yang dijelaskan secara lebih
rinci nanti dalam bab ini, durasi stabilitas sebelum pengacakan mempengaruhi interpretasi uji
coba pengobatan jangka panjang. Sangat periode singkat stabilitas awal menunjukkan bahwa
tahap acak mungkin memiliki fase pengobatan lanjutan komponen substansial, sedangkan
waktu yang lebih lama stabilitas awal menunjukkan bahwa tahap acak mungkin terutama
mewakili fase pengobatan pemeliharaan.
Pengobatan Tahap Pemeliharaan
Tahap pengobatan pemeliharaan dimulai dengan pemulihan, sehingga paling tidak pada
awalnya bahkan gejala subsyndromal tidak hadir, dan tidak ada episode saat yang
mendasari. Idealnya, fase ini merupakan sebagian besar waktu yang dihabiskan dalam
perawatan, tapi sayangnya rekurensi yang umum pada gangguan bipolar, menandai
berakhirnya fase ini dan kembali ke fase pengobatan akut. Durasi fase pengobatan
pemeliharaan terbatas. Mengingat sifat yang sangat berulang gangguan bipolar, pedoman
Utara Amerika merekomendasikan pengobatan pencegahan setelah episode manik pertama
(Asosiasi Psikiater Amerika 2002;. Keck et di 2004a; Suppes et al 2005.), Sedangkan
pedoman Eropa lebih konservatif, dengan beberapa cenderung merekomendasikan
pengobatan pencegahan setelah episode manic kedua atau bahkan ketiga (Goodwin 2003;.
Grunze et al, 2002)
Tujuan terapi fase pengobatan pemeliharaan termasuk mempertahankan mood yang
stabil, mencegah kekambuhan, dan memfasilitasi kembali ke fungsi penuh. Strategi Obat
fokus pada tolerabilitas dan mencakup upaya untuk mengurangi beban pengobatan dengan
meruncing ke bawah dan menghentikan tambahan berarti yang mungkin tidak lagi
diperlukan. Dengan demikian, antidepresan umumnya dihentikan, tetapi pada beberapa
pasien agen ini mungkin diperlukan selama fase pengobatan pemeliharaan untuk mencegah
depresi, seperti yang dijelaskan kemudian dalam bab ini (Altshuler et al. 2003) Adalah
penting bahwa obat apa pun berkurang secara bertahap, dalam rangka untuk membatasi risiko
kekambuhan. Misalnya, cepat (kurang dari 2 minggu) dibandingkan dengan bertahap (lebih
dari 2 minggu) penghentian lithium telah dikaitkan dengan lebih cepat dan lebih sering
kambuh (Baldessarini et al 1997;. Faedda et al 1993;. Suppes et al. 1991) Sebagaimana
dicatat sebentar kemudian dalam bab ini dan secara lebih rinci dalam Bab 15 dari buku ini,
"ajuvan Psikososial Intervensi dalam Pengelolaan Bipolar Gangguan," intervensi psikososial
selama fase pengobatan pemeliharaan merupakan komponen penting untuk mencegah
kekambuhan (Colom et al . 2003)
Implikasi klinis Jangka Panjang Treatment Percobaan Desain di Bipolar Disorder
Seperti disebutkan sebelumnya, penelitian pengobatan jangka panjang yang kompleks,
dengan acak tahap terkontrol yang dapat menetapkan keberhasilan dalam fase pengobatan
lanjutan serta tahap pengobatan pemeliharaan. Beberapa gambaran klinis percobaan tersebut
layak dipertimbangkan dalam hubungan dengan implikasi klinis mereka (Tabel 8-1)
Panggung Terbuka Stabilisasi
Tahap stabilisasi terbuka melibatkan mendaftarkan pasien dengan gangguan bipolar
dengan episode indeks suasana saat ini atau baru-baru ini. Dalam sebagian besar studi,
episode indeks suasana manik, hypomanic, atau campuran. Memang, hanya ada dua acak,
terkontrol, studi pengobatan jangka panjang yang diterbitkan yang terdaftar pasien saat ini
atau baru-baru ini tertekan: laporan tua menilai lithium dibandingkan dengan plasebo (. Prien
et al 1973b, 1974), dan uji coba yang lebih baru dari lamotrigin dibandingkan dengan lithium
dan plasebo (Calabrese et al. 2003) Dengan demikian, sebagian besar pengetahuan berbasis
bukti kami mengenai pengobatan jangka panjang gangguan lar bipo berlaku untuk pasien
dengan saat ini atau baru-baru ini elevasi mood daripada depresi, yang bermasalah karena
depresi jauh lebih luas daripada suasana elevasi pada gangguan bipolar (Judd et al. 2002,
2003)
TABEL 8-1. Gambaran klinis importand percobaan pengobatan jangka panjang
Terbuka tahap Stabilisasi Acak tahap dikendalikan
Polaritas yang paling episode terbaru Buta terhadap pengobatan terbuka
Durasi tahap stabilisasi terbuka Durasi acak tahap dikendalikan
Obat (s) yang digunakan untuk
menstabilkan mood
Obat ajuvan diizinkan
Kriteria suasana stabilisasi (durasi
derajat)
Relapse kriteria / kekambuhan
Tingkat lentik / menghentikan
pengobatan (s)
Tingkat lonjong / menghentikan obat
(s)
Obat (s) hadir segera sebelum
pengacakan
Terbuka perawatan penyelamatan
ajuvan
Tingkat pengayaan Waktu-to-event dibandingkan tindakan
berdasarkan aktivitas
Tingkat penyelesaian Tingkat penyelesaian
Durasi dampak stabilisasi terbuka tahap interpretasi klinis. Jika hanya jumlah waktu
singkat diijinkan, maka pada titik pengacakan, pasien akan tetap dalam tahap perawatan
lanjutan. Selain itu, mungkin tidak ada waktu yang cukup bagi pasien dengan penyakit yang
lebih menantang untuk distabilkan, sehingga mereka akan dikeluarkan dari tahap terkontrol
secara acak. Kebanyakan penelitian pendaftaran kontemporer memiliki jangka waktu tahap
stabilisasi terbuka 6-18 minggu.
Obat (s) yang digunakan untuk menstabilkan mood akan mempengaruhi interpretasi
penelitian. Diperdebatkan, pendekatan paling bias akan mengizinkan pengobatan (termasuk
tidak ada perawatan) sebelum pengacakan. Namun, pendekatan berisi tersebut menimbulkan
masalah metodologis yang cukup besar, meningkatkan risiko studi yang gagal (tidak
meyakinkan) (Bowden et al. 2000) dan membuat interpretasi klinis hasil
menantang. Misalnya, menstabilkan pasien pada lithium dan kemudian mengacak untuk
divalproex tidak memiliki relevansi klinis langsung karena pendekatan klinis yang paling
umum untuk pengobatan jangka panjang adalah dengan menggunakan obat yang efektif
untuk episode akut. Selain itu, masuknya pasien yang mengalami resolusi episode indeks
tanpa pengobatan memungkinkan masuknya mata pelajaran dengan penyakit kurang
menantang, meningkatkan tingkat plasebo respons dalam tahap terkontrol secara acak, dan
dengan demikian risiko studi gagal.
Tingkat dan terutama durasi stabilitas mood yang diperlukan sebelum pengaruh
pengacakan interpretasi klinis. Studi pasien yang "hypostabilized " untuk jangka waktu yang
sangat singkat akan memiliki mencampuradukkan menjadi penilaian dari fase pengobatan
lanjutan serta tahap pengobatan pemeliharaan, tetapi pasien ini mungkin mewakili sebagian
besar pasien yang dihadapi dalam praktek klinis karena mereka kemungkinan akan mencapai
untuk sebagian besar dari total jumlah pasien yang terdaftar dalam tahap stabilisasi terbuka
(Tohen et al. 2006) Sebaliknya, studi dari pasien yang "hyperstabilized" dengan gejala
minimal untuk jangka waktu yang sangat lama akan memiliki manfaat yang penilaian yang
benar dari fase pengobatan pemeliharaan, tetapi pasien ini akan tidak mungkin untuk
mewakili sebagian besar pasien yang dihadapi dalam praktek klinis karena mereka mungkin
hanya akan menjelaskan sebagian kecil dari jumlah total pasien yang terdaftar dalam tahap
stabilisasi terbuka (Keck et al. 2007 ) Studi pengobatan jangka panjang telah berkembang ke
titik yang membutuhkan 6-12 minggu stabilitas sebelum pengacakan (Suppes et
al. 2009; Vieta et al. 2008)
Tingkat lentik / penghentian obat baik dalam tahap stabilisasi terbuka dan dalam tahap
terkontrol secara acak akan mempengaruhi interpretasi karena penghentian terlalu cepat obat
dapat meningkatkan risiko episode melambung.
Obat ini segera sebelum pengacakan juga mempengaruhi interpretasi klinis. Untuk studi
monoterapi, obat studi adalah satu-satunya obat yang diizinkan segera sebelum pengacakan
(selain dari penggunaan terbatas tambahan berarti), memastikan bahwa untuk semua mata
pelajaran secara acak dengan hasil penelitian obat yang memadai tolerabilitas akut dan
keampuhan. Hal ini menciptakan bias dalam mendukung obat studi atas plasebo tetapi analog
dengan pengobatan klinis, di mana obat yang ditoleransi setidaknya sebentar dengan baik dan
efektif dianggap kandidat untuk administrasi jangka panjang. Dengan demikian, studi
tersebut membahas pertanyaan "Jika ini hasil pengobatan tolerabilitas akut yang memadai
dan kemanjuran, ia akan memiliki cukup tolerabilitas jangka panjang dan kemanjuran untuk
mendapat kelanjutan nya? " Namun, proses ini menciptakan bias yang lebih bermasalah
mengenai perbandingan obat studi untuk aktif perlakuan kontrol. Dengan demikian, dalam
studi tersebut perlakuan kontrol aktif dapat hanya cukup dibandingkan dengan plasebo dan
bahkan perbandingan yang dibatasi oleh fakta bahwa pasien diacak untuk perlakuan kontrol
aktif belum terbukti memiliki tolerabilitas akut yang memadai dan kemanjuran dengan
intervensi tersebut.
Proses disebutkan sebelumnya hanya mengacak pasien dengan tolerabilitas akut yang
memadai dan kemanjuran dengan obat studi disebut sebagai pengayaan.Underenriched studi
mungkin kurang bias dan lebih digeneralisasikan, tetapi memiliki risiko lebih besar untuk
gagal, sedangkan overenriched penelitian mungkin memerlukan lebih banyak bias dan
kurang generalisasi, tetapi lebih sedikit risiko kegagalan.
Tingkat penyelesaian untuk tahap stabilisasi terbuka mencerminkan tingkat pengayaan
dan generalisasi. Dengan demikian, tingkat penyelesaian yang lebih tinggi mungkin
menyarankan tingkat yang lebih rendah dari pengayaan dan lebih generalisasi tetapi
meningkatkan risiko studi gagal. Sebaliknya, tingkat penyelesaian yang lebih rendah
mungkin menyarankan tingkat yang lebih tinggi pengayaan dan kurang generalisasi tetapi
penurunan risiko studi gagal. Dengan demikian, di antara acak, double-blind, studi
monoterapi terkontrol plasebo kontemporer, tahap tingkat penyelesaian stabilisasi terbuka
untuk satu gagal penelitian adalah tinggi pada 65% (Bowden et al. 2000), sedangkan tarif
untuk empat penelitian yang sukses lebih rendah di 36% (Keck et al. 2006), 49% (Tohen et
al. 2006), 50% (Calabrese et al. 2003), dan 53% (Bowden et al. 2003)
Acak Tahap Terkendali
Tahap terkontrol secara acak melibatkan menilai keberhasilan pencegahan cornpleters
tahap stabilisasi terbuka ditugaskan untuk perlakuan yang berbeda. Studi yang dirancang
untuk mendapatkan persetujuan regulasi menggunakan metodologi double-blind, plasebo
kontrol yang diperlukan di Amerika Serikat dan kontrol aktif diterima di Eropa. Studi
efektivitas kadang-kadang yang tidak dirancang untuk memperoleh persetujuan regulasi
memanfaatkan acak terbuka daripada desain double-blind dan dengan demikian dapat
mewakili lebih dekat praktek klinis, di mana dokter dan pasien tahu apa obat yang diambil.
Durasi tahap terkontrol secara acak mempengaruhi interpretasi klinis. Jangka waktu yang
lebih pendek meningkatkan kekhawatiran bahwa persidangan tersebut terlalu dikacaukan
oleh penilaian tahap pengobatan lanjutan, sehingga jangka waktu lebih lama dianggap untuk
menilai lebih ketat fase pengobatan pemeliharaan.Kontemporer, jangka panjang, penelitian
pengobatan telah acak tahap jangka waktu terkontrol terbaru berkisar antara 6 dan 24 bulan.
Terbatasnya penggunaan benzodiazepin ajuvan biasanya diperbolehkan untuk
memungkinkan retensi pasien yang lebih besar, terutama bagi mereka acak dengan
plasebo. Penggunaan tersebut umumnya dibandingkan di kelompok perlakuan untuk menilai
potensi untuk penggunaan tersebut menjadi pengaruh pembaur.
Pilihan kriteria kambuh / kekambuhan mempengaruhi interpretasi klinis. Kriteria tersebut
dapat melibatkan langkah-langkah seperti rumah sakit atau syndromal atau subsyndromal
gejala seperti yang diidentifikasi oleh peringkat mood atau kebutuhan untuk meresepkan obat
penyelamatan (s) Tidak membutuhkan penuh syndromal kambuh / kekambuhan dapat
mengizinkan lebih parah pasien sakit untuk berpartisipasi dengan aman dalam uji klinis.
Tingkat lentik / menghentikan pengobatan baik di panggung terkontrol secara acak dan
dalam tahap stabilisasi terbuka akan mempengaruhi interpretasi karena penghentian terlalu
cepat obat dapat meningkatkan risiko episode melambung.
Studi dapat terus mengikuti pasien setelah kambuh / kekambuhan untuk memungkinkan
penilaian terhadap efek pengobatan penyelamatan terbuka (misalnya, antidepresan)
ditambahkan ke obat studi atau plasebo (Gyulai et al. 2003) Meskipun data mengenai hasil
pengobatan ajuvan seperti terbuka tidak digunakan dalam penilaian utama keberhasilan
pemeliharaan, mereka dapat membantu menginformasikan dokter tentang pengobatan gejala
terobosan.
Hasil utama dalam studi pengobatan jangka panjang yang paling sering melibatkan
waktu-ke-acara berbasis langkah-langkah, membandingkan waktu dari pengacakan kambuh /
kekambuhan seluruh perawatan. Meskipun pendekatan tersebut menghasilkan kekuatan
statistik yang lebih besar, mereka kurang berarti bagi dokter daripada tindakan berdasarkan
aktivitas seperti kambuh tarif / kekambuhan, yang umumnya dilaporkan sebagai hasil
sekunder. Dalam beberapa kasus, ada perbedaan yang cukup dalam kekuatan statistik bahwa
waktu-ke-acara berbasis dan hasil berdasarkan aktivitas berbeda. Jika hal ini terjadi, paling
sering khasiat akan lebih kuat dengan waktu-ke-acara berbasis pendekatan. Memang, ini
adalah kasus dengan percobaan pendaftaran lamotrigin (Goodwin et al 2004.), Sehingga
indikasi FDA melibatkan persetujuan untuk penggunaan oflamotrigine untuk "menunda
waktu untuk terjadinya;" berbeda dengan yang lithium untuk "mencegah atau mengurangi
intensitas "episode mood. Anehnya, dalam sidang pengobatan divalproex-versuslithium-
versus-plasebo jangka panjang, divalproex (dan lithium) gagal untuk memisahkan dari
plasebo pada ketiga time-to-acara berbasis tindakan (waktu untuk manik, depresi, atau
episode ada), meskipun divalproex (tapi tidak lithium) dipisahkan dari plasebo pada dua dari
tiga ukuran berdasarkan aktivitas (tarif penghentian dini untuk depresi, atau, tetapi tidak
manik, episode) (Bowden et al. 2000)
Tingkat penyelesaian untuk tahap terkontrol secara acak mempengaruhi interpretasi
klinis, dengan tingkat kelulusan rendah menunjukkan berpotensi kurang generalisasi. Tingkat
kelulusan dapat dihitung terhadap total jumlah pasien yang terdaftar atau jumlah total
memasuki tahap terkontrol secara acak. Yang penting, antara acak, double-blind, placebo
terkontrol studi kontemporer, dikontrol tingkat tahap penyelesaian yang acak dalam
hubungannya dengan jumlah pasien yang terdaftar telah rendah, berkisar antara 1% (untuk
studi positif prematur dihentikan) (Bowden et al. 2003 ) dan 20% (untuk studi gagal dengan
tingkat respon plasebo tinggi) (Bowden et al. 2000), menekankan generalisasi berpotensi
terbatas dari studi ini.
Pemeliharaan Pengobatan Bipolar Gangguan: Manfaat Balancing dan Risiko
Ada empat monoterapi (lithium, lamotrigin, olanzapine, dan aripiprazole) disetujui untuk
pengobatan jangka panjang gangguan bipolar (Gambar 8-3, kiri) Juga, salah satu ajuvan
(ditambahkan ke lithium atau divalproex) terapi (quetiapine / quetiapine XR) memiliki telah
disetujui untuk pengobatan jangka panjang gangguan bipolar. Selain itu, divalproex,
meskipun tidak disetujui untuk bipolar monoterapi pemeliharaan, umumnya digunakan baik
sendiri maupun dalam kombinasi dengan agen lainnya.
Disetujui perawatan jangka panjang, seperti dengan pengobatan yang disetujui untuk
aspek-aspek lain dari gangguan bipolar, memiliki nomor satu digit diperlukan untuk
mengobati (NNT, Gambar 8-3, atas, kiri), menunjukkan bahwa mengobati kurang dari 10
pasien dengan agen disetujui dibandingkan dengan plasebo dapat diharapkan untuk
menghasilkan satu responden lebih. Selain itu, divalproex memiliki NNT satu digit. Praktek
kedokteran evidencebased memerlukan mempertimbangkan tidak hanya data kemanjuran,
yaitu, memberikan prioritas yang lebih tinggi untuk perawatan dengan rendah NNT, tetapi
juga memperhitungkan data keamanan / tolerabilitas, yaitu memberikan prioritas yang lebih
tinggi untuk perawatan dengan jumlah yang lebih diperlukan untuk menyakiti (NNH )
Sebagai contoh, seperti yang dibahas kemudian dalam bab ini, meskipun menguntungkan
NNT, keterbatasan tolerabilitas antipsikotik generasi kedua menunjukkan bahwa dalam
banyak kasus dokter dan pasien dapat memilih untuk menahan agen tersebut dalam cadangan
untuk pasien dengan khasiat yang tidak memadai atau tolerabilitas dengan mood stabilisator.
Penilaian yang lebih rinci dari kemanjuran pencegahan berbagai pilihan pengobatan
jangka panjang disajikan pada Tabel 8-2. Meskipun intervensi ini semua memiliki satu digit
NNT untuk pencegahan episode pada umumnya, mereka memiliki pola khas keberhasilan
sehubungan dengan pencegahan manik dibandingkan dengan episode depresi. Dengan
demikian, lithium, olanzapine, dan aripiprazole memiliki NNT jelas lebih rendah untuk mania
dibandingkan dengan pencegahan depresi, menunjukkan bahwa mereka mungkin
"menstabilkan mood dari atas." Sebaliknya, lamotrigin memiliki NNT lebih rendah depresi
dibandingkan dengan pencegahan mania, menunjukkan bahwa lamotrigin mungkin
"menstabilkan mood dari bawah." Anehnya, dalam pemeliharaan divalproex multicenter
studi, divalproex dan lithium sebagai pembanding aktif memiliki NNT yang lebih rendah
untuk depresi dibandingkan dengan pencegahan mania (Bowden et al. 2000) Namun, seperti
dicatat dalam bab ini, ini studi memiliki keterbatasan metodologis dan gagal dalam arti
bahwa kedua lithium dan divalproex gagal terpisah dari plasebo pada ukuran hasil utama,
membatasi interpretasi polaritas manfaat. Kepentingan tertentu, quetiapine ajuvan memiliki
satu digit NNT untuk kedua ma nia dan pencegahan depresi, menunjukkan bahwa hal itu
mungkin memiliki bimodal tindakan menstabilkan seimbang, konsisten dengan itu memiliki
indikasi akut untuk kedua mania dan depresi bipolar.
TABEL 8-2. Nomor diperlukan untuk mengobati (NTT) dalam pemeliharaan
bipolar
Pencegahan
Episode
Pencegaha
n Mania
Depresi
Pencegahan
Stabilisator mood
Lithiun a 7 8 49
Divalproex b 8 22 11
Lamotrigin a 9 23 15Antipsikotik generasi keduaOlanzapine c
3 5 12Aripiprazole d
6 6 64Quetiapine + lithiurn / divalproex e *
4 8 6
Catatan. Huruf miring menunjukkan nama obat untuk disetujui perawatan jangka panjang. Yang perlu diperhatikan (single digit) NNT ditandai dengan huruf tebal.
* Dibandingkan dengan lithium / divalproex monoterapi.aGoodwin et al. 2004.b Bowden et di. 2000.cTohen et al. 2006.dKeck et al. 2006.. eSuppes et al 2008; Vieta et al. 2008.
Menyeimbangkan manfaat dan risiko ini bisa dibilang lebih penting selama fase
pengobatan pemeliharaan daripada selama fase pengobatan akut karena durasi yang lebih
lama dari fase dan tidak adanya episode akut untuk memberikan motivasi untuk
kepatuhan. Dengan demikian, dokter perlu mengintegrasikan data efikasi pada Gambar 8-3
dan Tabel 8-2 dengan data keamanan dan tolerabilitas, seperti yang dijelaskan kemudian
dalam bab ini.
Intervensi untuk pengobatan jangka panjang gangguan bipolar ditinjau kemudian
menggunakan sistem empat-tier disajikan pada Tabel 8-3. Sistem ini merupakan pendekatan
hybrid, yang menggabungkan informasi medis berbasis bukti mengenai efikasi dan
tolerabilitas, dengan konstruksi yang lebih empiris seperti keakraban dan penerimaan pasien,
untuk memprioritaskan perawatan secara luas konsisten dengan praktek klinis dan
pengobatan pedoman Amerika Utara.
Tabel 8-3. Pendekatan empat tier untuk manajemen jangka panjang gangguan
bipolar
Tingka
t
Prioritas Nama Pilihan pengobatan
AKU M Tinggi Disetujui Stabilisator mood: Lithium, lamotrigin
Generasi kedua antipsikotik:
olanzapine, aripiprazole, quetiapine
( ajuvan)
AKU
AKU
Tinggi Prioritas tinggi
yang tidak
disetujui
Stabilisator mood lainnya: divalproex
AKU
AKU
AKU
Menengah Yang Lainnya Stabilisator mood lainnya:
carbamazepine
Lain antipsikotik generasi kedua:
olanzapine ditambah fluoxetine,
risperidone,
ziprasidone, clozapine
Antidepresan ajuvan
Adjunctive psikoterapi:
psikoedukasi, kognitif-perilaku
terapi, terapi keluarga-fokus,
Terapi ritme interpersonal dan sosial
IV Rendah Adjuncts
Novel
Terapi electroconvulsive
Stimulasi saraf vagus
Pilihan pengobatan Tier I memiliki persetujuan FDA untuk pengobatan jangka panjang
gangguan bipolar dan didukung oleh bukti-bukti yang paling menarik dari
keberhasilan. Namun, keterbatasan tolerabilitas setidaknya beberapa Tier I perawatan
maylead dokter dan pasien, setelah membandingkan risiko dan manfaat, untuk
mempertimbangkan perawatan di tingkatan lain, khususnya Tier II. Memang, dalam praktek
klinis dan dalam beberapa pedoman pengobatan, beberapa Tier I perawatan (misalnya,
aripiprazole) telah dianggap memiliki prioritas yang sama atau bahkan lebih rendah daripada
beberapa Tier II pilihan (misalnya, divalproex) (Suppes et al 2005;. Yatham et al . 2006)
Tier II pilihan pengobatan kekurangan persetujuan FDA untuk pengobatan depresi bipolar
akut dan memiliki bukti yang kurang kuat keberhasilan daripada aku pilihan Tier tapi bisa
dibilang memiliki mengurangi kelebihan seperti tolerabilitas, keakraban, atau indikasi akut
yang mungkin membuat mereka menarik untuk sejumlah besar pasien . Dalam praktek klinis
dan dalam beberapa pedoman pengobatan, beberapa obat-obat ini (misalnya, divalproex)
telah dianggap intervensi lini pertama meskipun tidak adanya indikasi FDA untuk
pengobatan jangka panjang gangguan bipolar.
Tier III pilihan pengobatan kekurangan persetujuan FDA untuk pengobatan jangka
panjang gangguan bipolar dan bahkan bukti kurang meyakinkan keberhasilan daripada Tier I
atau II opsi. Secara umum, pedoman pengobatan tidak menganggap modalitas ini menjadi lini
pertama intervensi tetapi mengutip mereka sebagai pilihan antara prioritas.
Namun, beberapa pilihan Tier III memiliki keunggulan mitigasi seperti tolerabilitas,
keakraban, atau indikasi akut yang mungkin membuat mereka menarik untuk pasien tertentu,
dan dalam keadaan tertentu beberapa intervensi ini dapat dianggap awal (misalnya,
psikoterapi pada wanita hamil) Untuk beberapa perawatan ini (misalnya, psikoterapi ajuvan),
kemajuan dalam penelitian, keakraban, dan / atau ketersediaan pada akhirnya mungkin cukup
untuk mendapat pertimbangan mereka untuk penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.
Pilihan pengobatan Tier IV kekurangan persetujuan FDA untuk pengobatan jangka
panjang gangguan bipolar dan bahkan bukti yang lebih terbatas khasiat dari Tier I, II, III atau
opsi. Secara umum, pedoman pengobatan mempertimbangkan modalitas ini menjadi
intervensi prioritas rendah. Namun demikian, beberapa pilihan Tier IV bisa membuktikan
menarik bagi pasien yang dipilih secara hati-hati setelah mempertimbangkan Tier I-III
perawatan (misalnya, pasien resisten atau toleran terhadap Tier I-III pengobatan perawatan)
Untuk beberapa perawatan ini, kemajuan dalam penelitian akhirnya dapat memberikan bukti
yang cukup untuk mendapat pertimbangan mereka untuk penempatan di tingkatan yang lebih
tinggi.
Tier I: Disetujui Jangka Panjang Pengobatan Pilihan untuk Bipolar Disorder
Disetujui perawatan jangka panjang untuk gangguan bipolar adalah penstabil mood
lithium dan lamotrigin dan antipsikotik generasi kedua olanzapine sebagai monoterapi,
aripiprazole sebagai monoterapi, dan quetiapine dan quetiapine XR sebagai ajuvan
(ditambahkan ke lithium atau divalproex) terapi. Sebagaimana dicatat sebelumnya dan
dijelaskan secara lebih rinci nanti dalam bab ini, pilihan ini memiliki khasiat yang
menguntungkan (single-digit NNT, Gambar 8-3, kiri), meskipun beberapa juga mungkin
memiliki tantangan keamanan / tolerabilitas. Dengan demikian, keterbatasan tolerabilitas
beberapa perawatan Tier I dapat menyebabkan dokter dan pasien, setelah membandingkan
risiko dan manfaat, untuk mempertimbangkan perawatan di tingkatan lain, khususnya Tier
II. Bagian ini dimulai dengan penjelasan implikasi klinis aspek informasi resep AS untuk
agen disetujui untuk pengobatan jangka panjang untuk gangguan bipolar dan diikuti dengan
diskusi yang lebih rinci tentang agen individu disetujui.
Implikasi klinis dari US Peresepan Informasi untuk Perawatan Jangka Panjang untuk
Bipolar Gangguan
Bagi banyak obat, informasi resep AS kompleks dan dalam kasus tertentu menantang
untuk menafsirkan secara klinis. Hal ini terutama terjadi untuk obat diindikasikan untuk
pengobatan jangka panjang gangguan bipolar.
Dalam kasus lithium, informasi itu relatif mudah, yang mewakili persetujuan untuk
menggunakan obat-obatan untuk mencegah atau mengurangi intensitas episode berikutnya
selama fase pengobatan pemeliharaan, tanpa batas waktu tertentu. Namun, persetujuan
kemudian untuk agen tambahan menjadi lebih kompleks.
Untuk lamotrigin, informasi menunjukkan persetujuan untuk menggunakan obat-obatan
untuk menunda waktu untuk terjadinya (bukan mencegah atau mengurangi intensitas) dari
episode mood selama fase pengobatan pemeliharaan tetapi mencatat bahwa untuk periode 18
bulan memperluas luar, dokter harus secara berkala mengevaluasi kembali jangka panjang
kegunaan untuk pasien.
Untuk generasi kedua olanzapine antipsikotik, informasi ini sangat penting karena
persetujuan tidak menentukan sifat manfaat, membuka kemungkinan bahwa manfaat itu
untuk mencegah kambuh kembali ke episode indeks. Selain itu, informasi yang mengutip 2
minggu durasi minimal stabilitas terbuka prerandomization daripada durasi 12 bulan dari
double-blind, fase plasebo-terkontrol acak sidang pendaftaran. Dengan demikian, secara
bersama-sama, informasi yang tampaknya lebih menyerupai persetujuan untuk tahap
perawatan lanjutan dari fase pengobatan pemeliharaan.
Untuk generasi kedua aripiprazole antipsikotik, informasi yang dikutip 6 minggu durasi
minimal stabilitas terbuka prerandomization, bukan 12 minggu berarti durasi sebenarnya
stabilitas terbuka prerandomization atau durasi 6 bulan dari acak double-blind, plasebo fase
dikendalikan sidang pendaftaran, muncul lebih menyerupai persetujuan untuk tahap
perawatan lanjutan dari fase pengobatan pemeliharaan.
Untuk generasi kedua quetiapine antipsikotik (baik immediaterelease dan rilis
diperpanjang), informasi itu relatif mudah, yang mewakili persetujuan untuk menggunakan
obat sebagai pemeliharaan gangguan bipolar sebagai terapi tambahan untuk lithium atau
divalproex, tanpa batas waktu tertentu. Dengan demikian, informasi yang muncul menyerupai
persetujuan untuk tahap pengobatan pemeliharaan.
Happy stabilizer
Stabilisator mood dianggap agen dasar dalam pengobatan gangguan bipolar. Dua dari
agen, lithium dan lamotrigin, telah disetujui untuk pengobatan jangka panjang gangguan
bipolar. Agen ini tampaknya memiliki efikasi dan tolerabilitas profil pelengkap khas dan
dalam beberapa hal. Lithium menyediakan pencegahan lebih kuat mood elevasi dari depresi
dan memiliki indikasi untuk mania akut tetapi memiliki beberapa keterbatasan
tolerabilitas. lamotrigin memberikan pencegahan lebih kuat depresi daripada elevasi mood
dan secara umum memiliki toleransi yang sangat baik tetapi tidak memiliki indikasi
gangguan bipolar akut.
Lithium
Lithium menerima persetujuan FDA untuk pengobatan monoterapi episode manic
penyakit manic-depressive pada tahun 1970. Pada tahun 1974 ia menjadi obat pertama yang
disetujui untuk pengobatan jangka panjang gangguan bipolar, dan tetap agen terbaik mapan
untuk indikasi ini. Namun, pada tahun 2008, quetiapine dan quetiapine XR menerima ajuvan
(ditambahkan ke lithium atau divalproex) indikasi perawatan, seperti yang dibahas pada
bagian quetiapine tambahan pada bab ini. Informasi AS resep bagi negara-negara lithium di
bagian Indikasi: "mencegah terapi pemeliharaan atau mengurangi intensitas episode
berikutnya pada pasien manic-depressive dengan riwayat mania." Informasi ini berbeda
dengan telah disetujui monoterapi jangka panjang karena tidak menyebutkan durasi
pengobatan khusus.Sebagian besar percobaan pemeliharaan lithium dilakukan pada tahun 1970-an (Gambar
8-4) Studi-studi awal menunjukkan efek pencegahan yang kuat, dengan sekitar dua-pertiga dari pasien yang memakai lithium yang kambuh gratis.
Dengan demikian, dalam studi awal, karena ditinjau oleh Goodwin dan Jamison
(1990), lithium adalah kokoh unggul dengan plasebo (NNT dikumpulkan untuk pencegahan
keseluruhan 3), dengan 9 dari 10 percobaan yang melibatkan total 514 pasien terutama
setelah manik / campuran episode menjadi positif (Baastrup et al 1970;. Coppen et al 1971,
1973;. Cundall et al 1972;.. Dunner et al 1976c;. Fieve et al 1976; Melia 1970; Prien et al
1973a, 1973b;. Quitkin et al. 1978;. Stallone et al 1973) sidang negatif tunggal hanya
melibatkan tujuh pasien yang memakai lithium (Melia 1970) Percobaan ini menunjukkan
efikasi bimodal mengesankan untuk lithium, dengan keberhasilan yang agak lebih kuat dalam
mencegah manik (NNT = 3) dibandingkan dengan depresi (NNT = 7) episode.
8-4. Ringkasan 10 double-blind monoterapi lithium dibandingkan uji coba perawatan placebo dari tahun 1970-an, angka yang dibutuhkan untuk mengobati (NNT), dan tingkat kambuh.
Lithium monoterapi (bar hitam) lebih unggul dengan plasebo monoterapi (bar putih) di 9/10 studi plasebo-terkontrol (melibatkan 499/514 pasien) yang terutama dilakukan setelahmanik / episode campuran. **** P <0,0001, dibandingkan dengan plasebo.
Sumber. Data dari Goodwin dan Jamison 1990, hlm. 688-689
Beberapa laporan dari tahun 1980-an dan 1990-an menunjukkan bahwa efektivitas
pemeliharaan lithium kurang kuat dalam pengaturan klinis dibandingkan dengan
kemanjurannya dalam uji acak (Dickson dan Kendell 1986; Guscott dan Taylor 1994; Harrow
et al 1990;. Licht et al 2001.; Markar dan Mander 1989;. Silverstone et al 1998), dengan
hanya sekitar sepertiga dari pasien yang dipelihara pada lithium memiliki hasil yang optimal
gejala dan fungsional (Harrow et al 1990;. Mayor et al 1998;. O ' . Connell et al 1991)
Fenomena ini mungkin telah didorong oleh kesenjangan efektivitas khasiat untuk
pemeliharaan lithium karena pengobatan pasien klinis lebih kompleks dari itu untuk pasien
penelitian (Dickson dan Kendell 1986; Harrow et al 1990;. Licht et al 2001;. Markar dan
Mander1989) Ia juga menyarankan bahwa lithium awal percobaan pemeliharaan yang
dikacaukan oleh efek penarikan karena penghentian lithium cepat dalam kelompok plasebo
(Moncrieff 1995) Ketidakpatuhan juga disebut sebagai kontributor penting untuk
pemeliharaan lithium keterbatasan utilitas klinis (Guscott dan Taylor 1994) Memang, dalam
satu laporan pada anggota organisasi pemeliharaan kesehatan 1.594 durasi rata-rata terapi
lithium hanya 72 hari (Johnson dan McFarland 1996)
Sebaliknya, review 11 terkontrol dan 13 membuka studi lithium jangka panjang yang
diterbitkan antara tahun 1970 dan 1996, serta review retrospektif dari 360 pasien yang patuh
tanpa gangguan penggunaan zat komorbiditas yang menghadiri klinik lithium Sardinia (yang
digunakan antidepresan minimal) untuk minimal 1 tahun (rata-rata 4,6 tahun),
mengemukakan bahwa khasiat lithium dan efektivitas telah stabil selama periode waktu
(Baldessarini dan Tondo 2000) Juga, dalam 1 tahun multicenter AS, percobaan pemeliharaan
terbuka secara acak, menambahkan lithium untuk pengobatan seperti biasa sama efektifnya
dengan menambahkan divalproex pengobatan seperti biasa dalam mengendalikan gejala
mood (Revicki et al. 2005)
Uji coba terkontrol secara acak berikutnya juga menegaskan bahwa lithium efektif dalam
pengobatan jangka panjang gangguan bipolar, meskipun temuan itu kurang kuat
dibandingkan uji coba awal. Beberapa faktor mungkin telah berkontribusi terhadap fenomena
ini, termasuk kriteria yang lebih inklusif entri yang diizinkan pasien dengan penyakit lithium-
tahan (misalnya, cyclers cepat), kemajuan dalam metodologi uji klinis, dan potensi bias
(misalnya, menggunakan sampel yang diperkaya untuk respon lamotrigin dalam Studi
pendaftaran agen itu)
Dengan demikian, hasil meta-analisis baru-baru ini (Geddes et al 2004.) Yang melibatkan
lebih baru (Bowden et al, 2000, 2003;. Calabrese et al 2003.) Serta lebih tua (Kane et al 1982;
1973a Prien et al.. ) uji coba kurang kuat, dengan lithium unggul dengan plasebo (NNT
dikumpulkan untuk pencegahan keseluruhan 5), dengan 4/5 percobaan yang melibatkan 770
pasien yang positif. Sidang negatif satunya juga negatif bagi divalproex (Bowden et al. 2000)
Percobaan ini menunjukkan lithium memiliki khasiat yang agak lebih kuat dalam mencegah
manik (NNT = 11) dibandingkan dengan depresi (NNT = 14) episode, dengan respon dalam
episode depresi hanya gagal untuk mencapai signifikansi statistik (Gambar 8-5)
Dalam tiga uji coba ini, yang dibahas secara lebih rinci dalam bagian lamotrigin dan
divalproex kemudian dalam bab ini, lithium adalah pembanding aktif. Dengan demikian,
lithium lebih unggul dengan plasebo untuk menunda kekambuhan keseluruhan dan manik
kambuh dalam dua uji coba pendaftaran lamotrigin diperkaya untuk keberhasilan lamotrigin
akut dan tolerabilitas (Bowden et al 2003;.. Calabrese et al 2003), sedangkan lithium dan
divalproex tidak lebih baik daripada plasebo pada ukuran utama hasil studi yang tampaknya
gagal karena keterbatasan metodologis (Bowden et al. 2000)
Pemeliharaan Lithium juga dinilai dalam studi pemeliharaan pembanding tambahan aktif
yang tidak memiliki lengan plasebo, yang dibahas secara lebih rinci dalam bagian olanzapine
dan carbamazepine kemudian dalam bab ini.
Sebagai contoh, dalam sebuah studi pemeliharaan pada pasien kurang riwayat lithium
atau resistensi olanzapine, obat-obat ini memiliki khasiat yang sebanding pemeliharaan
secara keseluruhan, meskipun olanzapine muncul unggul lithium untuk pencegahan mania
(Tohen et al. 2005) Selain itu, dalam sidang perawatan lain, lithium lebih unggul
carbamazepine keseluruhan (Greil et al. 1997), dengan manfaat didorong oleh superioritas
ditandai pada pasien dengan "klasik" subtipe (bipolar I tanpa delusi mood kongruen dan
tanpa komorbiditas), yang dibayangi kecenderungan rendah diri pada pasien dengan a "non-
klasik" subtipe (bipolar II / tidak ditentukan [NOS], delusi mood selaras, komorbiditas) (Greil
et al. 1998)
GAMBAR 8-5. Meta-analisis dari lima monoterapi lithium double-blind plasebo uji coba perawatan antara tahun 1973 dan 2003, angka yang dibutuhkan untuk mengobati (NNT), dan tingkat kambuh.
Lithium monoterapi (bar hitam) lebih unggul dengan plasebo monoterapi (putih bar) di 4/5 studi terkontrol yang sebagian besar dilakukan setelah manik / campuran episode. ± P = 0,063; ** P <0,01, **** P <0,0001, dibandingkan plasebo. Sumber. Data dari Geddes et al. 2004.
Berdasarkan memiliki efek yang lebih kuat dalam mania akut dibandingkan dengan
depresi akut, mungkin diharapkan bahwa lithium juga bisa memiliki efek yang lebih kuat
dalam pencegahan mania dibandingkan dengan pencegahan depresi. Memang, ini konsisten
dengan analisis NNT dari 10 lithium uji coba perawatan awal dirangkum oleh Goodwin dan
Jamison (1990) (Gambar 8-4), meta-analisis dari lima lithium double-blind monoterapi-
versus-plasebo uji pemeliharaan antara tahun 1973 dan 2003 (Geddes et al. 2004) (Gambar 8-
5), dan dalam analisis dikumpulkan terpisah lithium sebagai pembanding aktif dalam
percobaan pendaftaran lamotrigin (Goodwin et al. 2004), dijelaskan dalam bagian
berikut. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa lithium memiliki khasiat
pencegahan yang lebih kuat untuk mania dibandingkan dengan depresi.
Temuan ini telah ditantang (Goodwin dan Jamison 2007), berdasarkan pada dua uji coba
di atas meta-analisis yang diperkaya untuk respon lamotrigin (Bowden et al 2003;.. Calabrese
et al 2003), dan "penghitungan suara" analisis studi yang lebih tua individu (dari berbagai
kualitas) Dengan demikian, studi yang lebih tua kebanyakan ditemukan tak tentu (Fieve et al
1976;. Stallone et al 1973.), mirip (Baastrup et al 1970;. Berghofer et al 1996;.. Coppen et di
1973; Prien et al 1973a, 1973b;. Tondo et al 1998a), atau bahkan lebih baik (Poole et al
1978;.. Rybakowski et al 1980), tetapi hanya kadang-kadang buruk (Cundall et al 1972;...
Dunner et al 1976a), pencegahan depresi, dibandingkan dengan mania dengan
lithium. Interpretasi data tersebut dibatasi oleh kualitas berbagai studi, dan kecenderungan
penghitungan suara studi underpowered ketinggalan perbedaan yang signifikan yang dapat
dideteksi dalam metaanalisis.
Anehnya, dalam studi pemeliharaan divalproex multicenter, lithium sebagai pembanding
aktif (serta obat divalproex studi primer) memiliki NNT yang lebih rendah untuk pencegahan
depresi dibandingkan dengan pencegahan mania (Bowden et al. 2000) Namun, seperti dicatat
dalam bab ini , penelitian ini memiliki keterbatasan metodologis dan gagal dalam arti bahwa
kedua lithium dan divalproex gagal terpisah dari plasebo pada ukuran hasil utama.
Pengobatan pemeliharaan lithium dapat menurunkan bunuh diri (usaha bunuh diri dan
bunuh diri selesai) Dengan demikian, lithium (rata-rata durasi 6,4 tahun) digunakan dalam
klinik gangguan mood dikaitkan dengan kejadian secara signifikan lebih rendah dari bunuh
diri pada pasien dengan gangguan bipolar diikuti dengan total lebih dari 5.200 pasien -years
(Tondo et di. 1998b) penghentian lithium Naturalistik menghasilkan peningkatan rebound
sosialitas pada tahun berikutnya, yang lebih besar dari kedua periode sebelum memulai
pengobatan lithium atau periode berikutnya setelah tahun pertama setelah
penghentian. Dalam studi lain, Goodwin et al. (2003) menemukan bahwa risiko bunuh diri
lebih rendah dengan lithium dibandingkan dengan divalproex di lebih dari 20.000 pasien
dengan gangguan bipolar.
Secara bersama-sama, informasi ini menunjukkan bahwa lithium tetap merupakan
pengobatan pemeliharaan berkhasiat untuk pasien dengan gangguan bipolar tapi agak kurang
efektif dalam mencegah depresi dibandingkan dengan mania dan pada populasi klinis, di
mana kebutuhan yang belum terpenuhi utama adalah untuk perawatan pemeliharaan
ditoleransi yang membahas memadai komponen depresi gangguan bipolar. Memang, hal ini
mungkin telah berkontribusi terhadap lamotrigin menyalip lithium sebagai penstabil mood
yang paling diresepkan di Amerika Serikat.
Meskipun keterbatasan dalam kelompok pasien, menjadi jelas bahwa individu-individu
tertentu memiliki respon yang sangat baik. Dengan demikian, penanda klinis respon lithium
akut dan profilaksis telah banyak dieksplorasi. Sebagai contoh, tanggap lithium telah
dikaitkan dengan euforia mania (Bowden et pada 1994;. Keller et al 1986;. Prien et al 1988;..
Secunda et al 1985), subtipe klasik (bipolar I tanpa delusi mood kongruen dan tanpa
komorbiditas ) (Greil et al 1998), urutan episode mania diikuti oleh depresi diikuti oleh
selang dengan baik (Mayor et al 1989), episode sebelumnya lebih sedikit (Gelenberg et al
1989;.... Swann et al, 2000), pemulihan lengkap antara episode (Grof et al 1993.), riwayat
pribadi respon lithium (Bowden et al 1994;. Tondo et al 1997.), dan riwayat keluarga
gangguan bipolar atau respon lithium (Mayor et al 1984;. Mendlewicz et al 1973. )
Sebaliknya, bersepeda cepat (Dunner dan Fieve 1974; Dunner et al 1976b;. Goodnick et
al 1987;. Mayor et al 1998;. Okuma 1993), dysphoric manik atau campuran episode (Bowden
et al 1994, 2005;. Keller et al . 1986; Prien et al 1988;. Secunda et al 1985;. Swann et al
1997), sejarah setidaknya tiga episode sebelumnya (Gelenberg et al 1989;... Swann et al,
2000), subtipe neoklasik (bipolar II / NOS, delusi mood selaras, komorbiditas) (Greil et al
1998), urutan episode depresi diikuti oleh mania diikuti oleh selang dengan baik (Mayor et al
1989), mania parah (Garfinkel et pada 1980;... Swann et al 1986. ), dan mania sekunder
(Himmelhoch dan Garfinkel 1986; Kahn et al 1988;. Sovner 1989;. Stoll et al 1994)
meramalkan respon yang lebih buruk terhadap lithium. Remaja (Carlson et al 1977;.. Strober
et al 1988) dan pasien dengan penyalahgunaan zat komorbiditas (. Tambak et al 1981), atau
riwayat pribadi di response untuk lithium (. Bowden et al 1994) juga cenderung untuk
melakukannya dengan baik pada lithium. Juga, kadang-kadang, pasien stabil pada lithium
untuk waktu yang lama dapat menjadi lithium tahan setelah menghentikan agen dan
kemudian menderita kambuh (Mayor et al 1995;.. Posting et al 1992)
Namun, ada variabilitas yang besar dalam metodologi penelitian dan temuan mengenai
penanda klinis respon lithium. Sebuah sangat konservatif meta-analisis baru-baru ini
ditemukan hanya beberapa penanda klinis sangat sugestif lithium respon profilaksis
(Kleindienst et al. 2005) (Tabel 8-4, atas)
Tanggapan yang lebih baik dikaitkan dengan 1) onset kemudian (10 studi, 1.138 pasien)
(Coryell et al 2000;. Dunner dan Fieve 1974; Kato et al, 2000;. Mayor et al 1986;. Okuma
1993; Sarantidis dan Waters 1981; Schurhoff et . al 2000; Tondo et al 2001;. Yang 1985;
Yazici et al 1999) dan 2) urut episode mania maka depresi maka baik Interval (tujuh studi,
904 pasien) (Faedda et al 1991;... Grof et al 1987 ; Haag et al 1986;. Kukopulos dan
Reginaldi 1980; Kukopulos et al 1980;. Mayor 1990; Mayor et al 1989;. Okuma 1993;.