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8/16/2019 259222709-SINDROMES-MIELODISPLASICOS.pptx

1/60

Síndromes Mielodisplásicos

Año 2010

Dr. Marcelo Iastrebner

DocenteAdscripto de la

Universidad de Buenos Aires


2/60

Incidencia de los SMD,

distribución según edad

Age-specific incidence rates (per 100,000

!ess t"an #0 0$#

#0-#% #$&

'0-'%1#

0-%)0 and o*er

+%)%

0 0 1

+

%

1'

'

#

#% '1

&+

10

1

10

0

&0

+0

0

'0

#0

0

0- #- &0- - +0- +#- #0- ##- '0- '#- 0- #- )0- )#- %0- %#-

A e in 5- ear blocs


3/60

!

!

!

!

Diagnóstico

Morfología 2 3ecuento 4elular

5istología de M6dula 7sea

4aracterísticas 4línicas

4itogen6tica


4/60

5alla8gos morfológicos más frecuentes

!

!

!

!!

!

Ane"ia # citopenias

Macrocitos $vales

%eutr&'ilos (iposeg"entados )*seudo *elger +u,t

+ipogranulaci&n

10/ displasia "ieloide en M$

Diseritropoyesis )sideroblastos en anillo


5/60

Macroovalocitos *elger +uet Diseritropoyesis

Megacariocitos

Uni y bilobuladosideroblastos

en anillo

Megacariocitos

(ipolobulados


6/60

Histología (Biopsia de médula ósea)

! elularidad # dad! Mor'olog3a

! D4

! 6ibrosis # 7ra"a 8eticul3nica

9alores de re'erencia: )7;cnica de


7/60

4lasificación 57 de los SMD

! *rincipales ca"bios:

li"ina 8AB-7 )MA ≥

20/ de blastos 8econoce el i"pacto negativo de la displasia"ultilinaCe en 8A y 8A8

onsidera a la deleci&n intersticial aislada delcro"oso"a 5 co"o un subtipo de MD de

buen pron&stico.

MM Des&rdenSteensma D., et al$ Leuk Res$ 00&%#-10$


8/60

9ombre Abre*$ .rincipal4aracterística :depacientes

itopeniare'ractariacondisplasiaunilinaCe

3A Anemia2displasiaeritroide 10

39 9eutropenia2displasiagranulocítica ;1:

3<


9/60

!

!

!!

!

!imitaciones del I.SS

dad

Dependencia trans'usional

9alor del citogen;tico

7ro"bocitopenia

onsidera a los MD 1> los no

tratados y eFcluye a la MM.

! 7rata"ientos previos! o"orbilidades


10/60

core)su"a

G*8is ategor3a

obrevidaMedia

)"eses

0 MuyBaCo 14J

1 BaCo J4

Inter"edio

&-+ Alto 1K

#-' MuyAlto H

8edraLn by D* 'ro" Malcovati et al Blood 2005 10J:242a )abstract NHH

G*

obrevida acorde al


11/60

Eactor.ronóstico 4ategoría 4oeficiente .untos

4itogen6tico abnorcompleF=& 0$+% &

.la?uetas ;&0 0$+1) &

&0-+%#0-1%%

0$00$1)+

1

5emoglobina ;1$0 0$+

.S(47G = 0$'

!eucocitos =0 0$#)

:blastosenM7 #-10 0$ 1

11-% 0$'0

dad '0-'+='#

0$1%0$&&'

1


12/60

Mecanismo .atog6nico de los SMD

Mutaci&n de

te" ell

Mielopoyesis

clonal

+aploinsu'iciencia

a"bios pigen;ticos

8espuesta

in"une

alterada

8espuesta

estro"al

alterada

8espuesta

a citoinas

alterada

5ematopo2esis Inefecti*a 2 Apoptosis incrementada

voluci&n lonal


13/60


14/60

Hardiman, /$ AS5 Image Ban 0010011001))

3efractor2 c2topenia Jit" multilineage d2splasia (34MD


15/60

del 2, :

del1p, :

M!!

p#&

del #K#?, ):

3.S1+

del , ):


16/60

itogen;tica y *atog;nesis Molecular

! Incidencia de cariotipos alterados:

MD de novo: R50/

MD secundarios: RK0/

! os ca"bios cro"os&"icos son principal"ente:S%$ BAA%AD$T

! Inestabilidad


17/60

42togenetic features in M2elod2splastic S2ndromes

#? deletions

! 5E- Las described 'or 1st ti"e by 9an Den Berg(e in 1KN

! c(aracteri=ed by:

6e"ale preponderance

%or"al or elevated platelets

long lasting clinical course

loL ris 'or leue"ia trans'or"ation

ess t(an 5/ o' blasts

Sryt(roid (ypoplasiaT S"onolobulated "egaaryocytesT


18/60

*ro"inent "onolobated "egaaryocytes 6luorescence in situ (ybridi=ation

ong ar" o' c(ro"oso"e 5


19/60

42togenetic features in M2elod2splastic S2ndromes

#?- Deletions

5aploinsufficienc2 of 3.S1+represents an early pat(ogenetic event

and "aes MD cell vulnerable to 'urt(er (its.

S.A34s genesreside Lit(in t(e 5E- D8 and in(ibit "yeloid proli'eration.

7(ey induce apoptosis by in(ibiting p(osp(atases

)Dc25 and **2A.Boe(rer . +e"atology ducation *rogra" o' t(e +A 200H


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!esiones Gen6ticas en SMD+aploinsu'iciencia

!

!

!

!!

!

!

!

772 ? AV1

8U%V1

%8A

*54

674PAO2

OI7

*D potenciales blancosterap;uticos

! 7endencia a MD proli'erativos o evoluci&n r@pida a MA


21/60

.olimorfismos (S9. Arra2s en SMD

! Au"enta de 5K a NH/ la capacidad de detectar

anor"alidades cro"os&"icas

! Detecta U*D so"@tico en el 20/ de pacientes>(abitual"ente co"o ano"al3a solitaria

Blood. 200H 6eb 1111)4:154-2.


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Metilación

.anel de genes en MD

a Metilaci&n podr3a ser una variable independiente de sobrevida

(en et al> P$> In *ress


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4riterio Diagnóstico Mínimo de SMD

*. 9alent et al. eue"ia 8esearc( 41 )200N N2N-4J

(A) Criterios, “Prerequisitos

1.

2.

itopenia onstante de 1 o ? linaCes: )+b W11 *laE W100000 % W1500

Fclusi&n de en'er"edades clonales y no clonales

(B) Criterios, “rela!io"ados a #$% (de!isi&os)

1.

2.

4.

Displasia de al "enos 10/ en M$ o ideroblastos X15/

5 a 1K / de Blastos

ariotipo anor"al t3pico )con o sin 6I+

(C) Co'!riterios, (para pacientes portadores de criterios A pero no B, o con

características típicas por ej: An Macr con req transf)

1.

2.

4.

Aberraciones por ito"etr3a de 6luCo

+u"ara> Mutaciones )eC. 8A

6U de M$

! S T S T


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Citope"ia diopti!a de sig"i*i!ado i"determi"ado (C+#)

ICU no es un M!

De'inici&n! itopenia por J "eses

+e"oglobina W11gr#dl

%eutr&'ilos W1500#""4*laEuetas W100 F 10K#

Ausencia de riterios M3ni"os de MD


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3esumen

! l diagnóstico es básicamente morfológico

! Gran "eterogeneidad clínica

! Adelantos en Biología Molecular

Apoptosis

9ue*os genes in*olucrados

pigen6tica

!!

4riterios Mínimos K Sistemática diagnóstica

Bases para un tratamiento más a@ustado


26/60

Al"orit#o $erap%utico de los M!

BaCo o IM-1

7rata"iento de sost;n)Euelantes de (ierro

IM-2 o Alto

7rata"iento de sost;n

d. 5E-Ane"ia

into"@tica

7ro"bocitopenia

y#o %eutropenia

poX500

&A$ ' CsA

Epo ' &C*

I*

D815?

enalido"ide

)2 po

on donante

+A

)*> co"orbilidades

7ransplante de M$

in donante

+A

%e!itai"a o

A-a!itidi"a


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+ipo"etilantes en los 3ndro"es Mielodispl@sicos

Sde la 'isiopatogenia y la 'ar"acolog3a a la *r@ctica l3nicaT

Cambios Epigenéticos

Expresión genética diferente o ausente

Reversibilidad (potencialmente con drogas)Transmisibilidad (de los cambios a la progenie)

Indemnidad (de la estructura del ADN)

Eemplo!

"ipermetilación del #en $upresor Tumoral p%&


28/60



'etilación del ADN

Universalilenciar Sde novoT

%o 'uncionales


29/60

6ig. basada en %PM 20044K)21:202-5



'ecanismo de $ilenciamiento o Activación de #enes en Células Normales o Tumorales*


30/60



Drogas In(ibidores de la D%M7 )+ipo"etilantes

Basada en $ncogene )2002 21> 5H4-5K5


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Incorporación de la Decitabina la A+acitidina al ADN

Decitabina )DA

DO

DA Mono'os'ato

DMO

A=acitidina )5A=a

UO

5A=a Mono'os'ato

*MO

8ibonucle&tido reductasa

DA Di'os'ato

DDO

DA 7ri'os'ato

5A=a Di'os'ato

*DO

5A=a 7ri'os'atoBasado en Y. $i et al # ritical

8evieLs in $ncology#+e"atologyJ1 )200N 10-152 )N1


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+i il l 3 d Mi l di l@ i


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An@lisis de @reas "etiladas

Met(ylation peci'ic *8 )M*

$%cnica de Bisufite equencin":Citosina no #etilada uracilos (U) (por dea#inaci+n),Citosina #etilada -esistencia a la reacci+n . per#anece co#o tal/


34/60

,reguntas -recuentes sobre .ipometilantes

ZDi'erencias entre [7 y trata"ientos epigen;ticos\

Z8esistencia\

Z'actores predictivos de buena respuesta\

Z&"o evitar la MielotoFicidad\

Z*ro'ilaFis antibi&tica ?


35/60

onceptos generales y controversias

Yang A y col.

$i Y y col.

Issa P* y col.

SM3ni"a dosis de DA: 5"g y la "@Fi"a de 20"g)"esetaT a 8es 200JJJ>5K5

Sl grado de (ipo"etilaci&n de I% era si"ilar en pacientes con y sin 8espuesta l3nica. a (ipo"etilaci&n ser3a

paso necesarioT P$ 200524Abs:J5J

SMayor (ipo"etilaci&n en d3a ?12> recuperaci&n: J se"ana

Zlon %or"al> di'erenciaci&n y#o apoptosis\

P$ 2005 24)1N:4KH

Dasalais y col +ipo"etilar es el ca"ino necesario para lograr respuesta

cl3nica. l p15 no es su'iciente co"o obCetivo terap;utico.

Blood 2002 100:2K5N


36/60


37/60

Di'erentes "ecanis"os de acci&n de la alta dosis y

baCas dosis de la Decitabina.

Alta dosis Decitabina BaCas Dosis

Daño del AD%

Arresto de la s3ntesis del AD%

Degradaci&n del D%M7

8eparaci&n y s3ntesis del AD%

4itotoFicidad

Muerte celular

5ipometilación

3eacti*ación del gen


38/60

studios3andomi8adosEaseIII

9 34N3.


39/60

*

r o p o r t i o n s u

r v i v i n g

0 5 10 15 20 25 40 45 0

0.

0.4

0.2

0.1

0.0

1.0

0.K

0.H

0.N

0.J

0.5 A=acitidine

ontrol ar"

AOA-001 7*erall Sur*i*al

A8acitidine *s P4on*entional 4areQ

og-8an p0.0001

+8 0.5H ^K5/ I: 0.4> 0.NN_

Deat(s: A=a H2> ontrol 114

Di''erence: K. "ont(s

2. "ont(s

15 "ont(s

7i"e )"ont(s 'ro" rando"i=ation


40/60

9ariables D-000NOantarCianetal

ID04-01H0OantarCianetal.

D-020AD$*7teens"aetal.

$870J011GiCer"anetal.

Ease & &

DosisKciclo 1mgKm 100mgKm 100mgKm 1mgKm

9 )% %# %% 1)0

I9


41/60

3 e s p o n s e r a t e ( I -

G , 0 0 0

0:

10:

0:

+0:

&0:

#0:

0 + ' )

Median number of treatment c2cles

43

733

D-000N

DA$-020

$87 0J011

Median of 42cles *s$ 3esponse 3ate

3elations"ip or 4oincidenceT

)0:

0:

'0:

ID04-01H0

)MDA


42/60

Decitabina A8acitidinaMecanis"odeAcci&n AD%)100/ A8%)J5/>AD%)45/

Intensidadde8espuesta ?2a10veces

iclocelular 6aseespec3'ica 7odaslas'ases)

8espuestaenMM Alta

7rans'or"aci&naMA 8etrasada

+istoria%atural *rolongada

%deciclospararespuesta aJ JaK

%deciclospre-7rasplante 2a J

.rincipales diferencias entre DA4 2 AOA


43/60

E


44/60


45/60

Argentina out( Oorea

eoul

PuCuy

Misiones

&rdoba

anta 6e

%euEu;n

*rovincia de Bs. As.

iudad de Bs. As.

'ectividad de la Decitabina en los MD

studio ooperativo> Multic;ntrico e Internacional

' i id d d l i bi l


46/60



! $bCetivo: valuar la 'ectividad de la Decitabina en MD y

MM de la S9ida 8ealT

! M;todo: 8eporte Ad +oc proveniente de Argentina y oreaG+$> I*> * by $ o-"orbilidades>

trata"ientos *revios> IG


47/60

8esultados: )n11J I77

valuables:

dad Media:

MD de novo:



KK pacientes

J )8 24-H

K4/


48/60

AR 1%

ARSA 2%

CRDM 25%

CRDMSA 4%

AREB-1 12%

AREB-2 28%

SMD-u 1%

LMMC-1 17%

LMMC-2 9%



lasi'icaci&n G+$ )nKK

eue"ia ` y"p(o"a 2010 in press

' i id d d l i bi l


49/60

Alto 17%

Int-2 25%

Int-1 55%

Bajo 3%

*er3odo de egui"iento:

Media de iclos

2/ de *acientes



lasi'icaci&n I* )nKK

Pul 0N a Pun 0K

5 )8 1 14

J ciclos

' ti id d d l D it bi l MD


50/60

Remii!nCom"leta#CR$ 19%

Remii!nCom"letameulamCR$ 4%

Remii!n'a&(ial#'R$ 4%

Mejo&)a*ematol!+i(a#*I$ 8%

En,e&meaEtale#SD$ 15%

.iem"omeio"a&ala"&ime&a&e"ueta 2/2mee

.iem"omeio"a&alamejo&&e"ueta 3/9mee

.aaeMo&talia0loal 3%

.aaeMejo&)a*ematol!+i(a#CRmCR'R*I$ 35%

.aaeEn,e&meaEtaleoMejoIRSD$ 5%

7asa de 8espuesta )nKK IG


51/60

$tros 8esultados:

4 pacientes recibieron un 7 despu;s de alcan=ar 8

2 / pacientes tuvieron respuesta S7ard3aT despu;s del ciclo

pacientes Eue suspendieron el trata"iento recayeron y

el re-trata"iento 'ue eFitoso

21/ de los pacientes desarrollaron MA y J0/ de ellos

'allecieron




52/60

$verall urvival by I*

& ' % 1 1# 1) 1 +

5ig"

Int-1

Int-

Meses

*robability o'

$verall urvival

100

%0

)0

0

'0

#0

+0

&0


53/60


54/60

6 r a c t i o n

6 r a c t i o n

4 -ecuperaci+n

de 6laquetas

1 J

0

.N25K

"eCorresp.*laE1 J

0

.4J

Mejor -ecuperaci+n

de 6laquetas

t18ecpE

0er !i!lo do !i!lo


55/60

6 r a c t i o n

6 r a c t i o n

tX8esp%

1 H

0

.4242

t18ec%1 J

0

Mejor -ecuperaci+n

de eutr+filos

.0K0K1

4 -ecuperaci+n

de eutr+filos

1er !i!lo


56/60

+MA7$8I7$


57/60

9 e u t r ó f i l o s ( K m m &

3 t o d e . l a ? u e t a s

( K m m &

1 2 4 5 JDA

pr esu

sp N

aso % H )%

6 NN

10 " DF MDsin o-Morbilidades

Ane"ia y plaEuetopenia

7rat. *revio: po ? 7A$


58/60

A 1 2 4 5 J N

pr eD

H

*aciente % 1N )9

M

MD 1

MM 7ipo1

spleno"egalia>

5 " DF MD

7


59/60

onclusiones

1. 8espuesta l3nica 'ue 8@pida )2.2 "eses

2. 7asa de MeCor3a (e"atol&gica del 45/

4. 7oFicidad "aneCable. [ui"ioterapia *revia: un 'actor de riesgo des'avorable

5. 8espuestas 7ard3as )2/J. Al suspender el trata"iento> la reca3da ocurri& sie"pre

N. Muy activo en MMH. *er"iti& alcan=ar el 7M$ sin agregado de toFicidad


60/60

Muc(as

a"sung Medical enter ungyunLan

University c(ool o' Medicine> eoul> Oorea

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