AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER GÁSTRICO€¦ · Bass et al.The Cancer Genome Atlas Research Network. NATURE 2014 EBV (Epstein Barr positivo) MSI (Inestabilidad Microsatélites)

Juan Carlos Torrego García

Hospital Universitario Río Hortega

Salamanca 23 de Mayo de 2019

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL

CÁNCER GÁSTRICO

INTRODUCCIÓN

1.- NEOADYVANCIA/ADYUVANCIA:

- FLOT 4: The Lancet, Mayo 2019

2.- LA/METASTÁSICA

* 1ª Línea:

- KEYNOTE 062: ASCO, Junio 2019. Abs4007

- JACOB: The Lancet Oncology, Septiembre 2018

- RAINFALL: The Lancet Oncology, Marzo 2019

* 2ª Línea:

- KEYNOTE 061: The Lancet, Junio 2018

* 3ª > Líneas:

- TAGS: The Lancet Oncology, Octubre 2018

3.- SUBTIPOS MOLECULARES

4.- CONCLUSIONES

INTRODUCCIÓN

1.- NEOADYVANCIA/ADYUVANCIA:

- FLOT 4: The Lancet, Mayo 2019

2.- LA/METASTÁSICA

* 1ª Línea:

- KEYNOTE 062: ASCO, Junio 2019. Abs4007

- JACOB: The Lancet Oncology, Septiembre 2018

- RAINFALL: The Lancet Oncology, Marzo 2019

* 2ª Línea:

- KEYNOTE 061: The Lancet, Junio 2018

* 3ª > Líneas:

- TAGS: The Lancet Oncology, Octubre 2018

3.- SUBTIPOS MOLECULARES

4.- CONCLUSIONES

ADYUVANCIA / NEOADYUVANCIA: FLOT 4

Al-Batrán et al. The Lancet. 393, May 11,2019

ADYUVANCIA / NEOADYUVANCIA: FLOT 4

Al-Batrán et al. The Lancet. 393, May 11,2019

ADYUVANCIA / NEOADYUVANCIA: FLOT 4 - SG

Al-Batrán et al. The Lancet. 393, May 11,2019

XSG SG 2 añ. SG 3 añ. SG 5 añ.

ECF/ECX 35 m. 59% 48% 36%

FLOT 50 m. 68% 57% 45%

Al-Batrán et al. The Lancet. 393, May 11,2019

ADYUVANCIA / NEOADYUVANCIA: FLOT 4 - TOXICIDAD

Al-Batrán et al. The Lancet. 393, May 11,2019

ADYUVANCIA / NEOADYUVANCIA: FLOT 4 - TOXICIDAD

Al-Batrán et al. The Lancet. 393, May 11,2019

ADYUVANCIA / NEOADYUVANCIA: FLOT 4

INTRODUCCIÓN

1.- NEOADYVANCIA/ADYUVANCIA:

- FLOT 4: The Lancet, Mayo 2019

2.- LA/METASTÁSICA

* 1ª Línea:

- KEYNOTE 062: ASCO, Junio 2019. Abs4007

- JACOB: The Lancet Oncology, Septiembre 2018

- RAINFALL: The Lancet Oncology, Marzo 2019

* 2ª Línea:

- KEYNOTE 061: The Lancet, Junio 2018

* 3ª > Líneas:

- TAGS: The Lancet Oncology, Octubre 2018

3.- SUBTIPOS MOLECULARES

4.- CONCLUSIONES

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 1ª LÍNEA

Tabernero et al. Oral Abstract Session LBA 4007. ASCO 2-06-2019

En comparación con quimioterapia estándar:

- Pembro + QT: NO SUPERIOR para SLP ni SG PDL1/CPS≥1%

- Pembro + QT: NO SUPERIOR para SG PDL1/CPS≥10%

- Pembro monoterapia: NO INFERIOR en SG PDL1/CPS≥1%

- Perfil de toxicidad esperado

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 1ª LÍNEA

Nota de prensa. MERCK Abril 2019

HIPÓTESIS del estudio:

- Pembro + QT > QT estándar en SLP y SG PDL1/CPS≥1%

- Pembro + QT > QT estándar en SG PDL1/CPS≥10%

- Pembro monoterapia NO inferior a QT estándar en SG PDL1/CPS≥1%

- Pembro monoterapia > QT estándar en SG PDL1/CPS≥1 y CPS≥10%

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 1ª LÍNEA

Tabernero et al. JACOB. The Lancet Oncol, 11 Sept. 2018

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 1ª LÍNEA

Tabernero et al. JACOB. The Lancet Oncol, 11 Sept. 2018

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 1ª LÍNEA

Tabernero et al. JACOB. The Lancet Oncol, 11 Sept. 2018

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 1ª LÍNEA

Tabernero et al. JACOB. The Lancet Oncol, 11 Sept. 2018

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 1ª LÍNEA

ESTUDIOS FASE III. Her2 POSITIVO

ESTUDIO LÍNEA TRATAMIENTO OBJETIVO

1º

HR , p value

• TOGA 1ª

Línea

QT (XP) + Placebo

QT (XP) + Trastuzumab

SG 0,74

(0,6– 0,91) p 0.005

POSITIVO

• JACOB 1ª

Línea

QT (PFu) + Trastuzumab

QT (PFu) + Trastuzumab + Pertuzumab

SG 0,84

(0,71– 1,00) p 0.057

NEGATIVO

• LOGIC 1ª

Línea

QT (CapeOx)

QT (CapeOx) + Lapatinb

SG 0, 91

(0,73 – 1,12) p 0.35

NEGATIVO

• TyTAN 2ª

Línea

QT (Paclitaxel)

QT (Paclitaxel) + Lapatinib

SG 0, 84

(0,64 – 1,11) p 0.10

NEGATIVO

• GATSBY 2ª

Línea

QT (Paclitaxel)

TDM-1

SG 1,15

(0,89 – 1,43) p 0.86

NEGATIVO

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 1ª LÍNEA

Fuchs et al. RAINFALL. The Lancet Oncol, 1 Marzo 2019

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 1ª LÍNEA

Fuchs et al. RAINFALL. The Lancet Oncol, 1 Marzo 2019

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 1ª LÍNEA

Fuchs et al. RAINFALL. The Lancet Oncol, 1 Marzo 2019

X SLP

(Investigador)

X SLP

(Central)

Ramucirumab/QT 5,7 m. 5,5 m

QT 5,4 m. 5,4 m.

0,75 (0,6-0,97)

p 0.011

0,96 (0,76-1,02)

p 0.74

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 1ª LÍNEA

Fuchs et al. RAINFALL. The Lancet Oncol, 1 Marzo 2019

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 1ª LÍNEA

Fuchs et al. RAINFALL. The Lancet Oncol, 1 Marzo 2019

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 1ª LÍNEA

Fuchs et al. RAINFALL. The Lancet Oncol, 1 Marzo 2019

INTRODUCCIÓN

1.- NEOADYVANCIA/ADYUVANCIA:

- FLOT 4: The Lancet, Mayo 2019

2.- LA/METASTÁSICA

* 1ª Línea:

- KEYNOTE 062: ASCO, Junio 2019. Abs4007

- JACOB: The Lancet Oncology, Septiembre 2018

- RAINFALL: The Lancet Oncology, Marzo 2019

* 2ª Línea:

- KEYNOTE 061: The Lancet, Junio 2018

* 3ª > Líneas:

- TAGS: The Lancet Oncology, Octubre 2018

3.- SUBTIPOS MOLECULARES

4.- CONCLUSIONES

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 2ª LÍNEA

Shitara et al. KEYNOTE 061. The Lancet, 4 Junio 2018

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 2ª LÍNEA

Shitara et al. KEYNOTE 061. The Lancet, 4 Junio 2018

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 2ª LÍNEA

Shitara et al. KEYNOTE 061. The Lancet, 4 Junio 2018

SLP

Paclitaxel 4,1 m.

Pembro 1,3 m.

1,27 (1,03-1,57)

SG

Paclitaxel 8,3 m.

Pembro 9,1 m.

0,82 (0,66-1,03)

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 2ª LÍNEA

Shitara et al. KEYNOTE 061. The Lancet, 4 Junio 2018

SG Pembrolizumab Paclitaxel

PDL1/CPS≥1%

- 12 meses:

- 18 meses:

9,1 m.

40%

26%

8,3 m.

27%

15%

HR:0,82 (0,66 – 1,03), p 0.0421

PDL1/CPS≥10% 10,4 m. 8 m. HR:0,64 (0,41 – 1,02). Post-hoc

IMS NO alcanzada 8,1 m HR:0,42 (0,13 – 1,31). Post-hoc

ECOG 0 12,3 m. 9,3 m. HR:0,69 (0,49-0,97)

ECOG 1 5,4 m 7,5 m. HR: 0,98 (0,73-1,32)

SLP

- 12 meses:

1,2 m.

14%

4,1 m.

9%

RESPUESTA Pembrolizumab Paclitaxel

RO 16% 14%

X DRO 18 meses 5,2 meses

RC 4% 3%

RO / IMS 47% 17%

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 2ª LÍNEA

Shitara et al. KEYNOTE 061. The Lancet, 4 Junio 2018

INTRODUCCIÓN

1.- NEOADYVANCIA/ADYUVANCIA:

- FLOT 4: The Lancet, Mayo 2019

2.- LA/METASTÁSICA

* 1ª Línea:

- KEYNOTE 062: ASCO, Junio 2019. Abs4007

- JACOB: The Lancet Oncology, Septiembre 2018

- RAINFALL: The Lancet Oncology, Marzo 2019

* 2ª Línea:

- KEYNOTE 061: The Lancet, Junio 2018

* 3ª > Líneas:

- TAGS: The Lancet Oncology, Octubre 2018

3.- SUBTIPOS MOLECULARES

4.- CONCLUSIONES

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 3ª LÍNEA

Shitara et al. TAGS. The Lancet Oncol, 21 Octubre 2018

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 2ª LÍNEA

Shitara et al. TAGS. The Lancet Oncol, 21 Octubre 2018

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 3ª LÍNEA

Shitara et al. TAGS. The Lancet Oncol, 21 Octubre 2018

SG

TAS-102 5,7 m.

Placebo 3,6 m.

0,69 (0,56-0,85)

p 0.00058

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 3ª LÍNEA

Shitara et al. TAGS. The Lancet Oncol, 21 Octubre 2018

LOCALMENTE AVANZADO/METASTÁSICO. 3ª LÍNEA

Shitara et al. TAGS. The Lancet Oncol, 21 Octubre 2018

Aprobación FDA en Febrero de 2019: “for adult patients

with metastatic gastric or gastroesophageal junction

adenocarcinoma previously treated with at least two prior

lines of chemotherapy that included a fluoropyrimidine, a

platinum, either a taxane or irinotecan and if appropriate,

HER2-targeted therapy.”

INTRODUCCIÓN

1.- NEOADYVANCIA/ADYUVANCIA:

- FLOT 4: The Lancet, Mayo 2019

2.- LA/METASTÁSICA

* 1ª Línea:

- KEYNOTE 062: ASCO, Junio 2019. Abs4007

- JACOB: The Lancet Oncology, Septiembre 2018

- RAINFALL: The Lancet Oncology, Marzo 2019

* 2ª Línea:

- KEYNOTE 061: The Lancet, Junio 2018

* 3ª > Líneas:

- TAGS: The Lancet Oncology, Octubre 2018

3.- SUBTIPOS MOLECULARES

4.- CONCLUSIONES

Bass et al.The Cancer Genome Atlas Research Network. NATURE 2014

SUBTIPOS MOLECULARES

SUBTIPOS MOLECULARES

Bass et al.The Cancer Genome Atlas Research Network. NATURE 2014

EBV(Epstein Barr

positivo)

MSI(Inestabilidad

Microsatélites)

GS(Genómicamente

estable)

CIN(Inestabilidad

cromosómica)

- EBV+ CIMP

- Hipermetilación promotor DNA (CDKN2a p16)

- Mutaciones pIK3CA,amplificaciones JAK2, ARID1A, BCO3…Raras mutaciones p53

- Fenotipo “inmune”: amplificaciones PDL1-PDL2, ILs,….

- MSI. Alta carga mutacional.

- Hipermetilación MLH1 (CIMP). Defectos reparación DNA

- Alteraciones HLA, mutaciones p53….

- Mutaciones pIK3CA….. (menos frecuentes…)

- Ausencia alteraciones número de copias (SCNA)

- Mutaciones CDH-1 (difuso)

- Mutaciones genes RHOA, fusiones RHO-GTP asas (alteraciones de adhesión celular)

- Otras: mutaciones ARID1A….

- Aneuploidía. Alta carga de alteraciones número copias (SCNA)

- Alta presencia sobreexpresión/mutaciones p53.

- Frecuentes amplificaciones genes RTKs y ligandos VEGF, EGFR, ERB2,Met…

- Frecuentes amplificaciones mediadores ciclo celular CDK

SUBTIPOS MOLECULARES

EBV

(9%)

MSI

(22%)

GS

(19%)

CIN

(50%)

Bass et al.The Cancer Genome Atlas Research Network. NATURE 2014

SUBTIPOS MOLECULARES

Bass et al.The Cancer Genome Atlas

Research Network. NATURE 2014

SUBTIPOS MOLECULARES

Bass et al.The Cancer Genome Atlas

Research Network. NATURE 2014

Sohn et al. “Clinical significance of four

molecular subtypes…”. Clin Can Res 2017

SUBTIPOS MOLECULARES. POSIBLES IMPLICACIONES

Chen et al. Chinese Journal of Cancer 2016

CONCLUSIONES (I)

1.- NEOADYVANCIA/ADYUVANCIA:

- FLOT 4: The Lancet, Mayo 2019

2.- LA/METASTÁSICA

* 1ª Línea:

- KEYNOTE 062: ASCO, Junio 2019. Abs4007

- JACOB: The Lancet Oncology, Septiembre 2018

- RAINFALL: The Lancet Oncology, Marzo 2019

* 2ª Línea:

- KEYNOTE 061: The Lancet, Junio 2018

* 3ª > Líneas:

- TAGS: The Lancet Oncology, Octubre 2018

3.- SUBTIPOS MOLECULARES

1ª LÍNEA 2ª LÍNEA 3ª LÍNEA

* HER2+:

TRASTUZUMAB+PLATINO+ FP

* PD-L1+/CPS≥1

PEMBRO

* MSI/dMMr:

PEMBRO

* HER2-:

PLATINO+ FP(otros dobletes, considerar triplete)

* PACLITAXEL-RAMUCIRUMAB

* TAS-102

*En asiáticos:

APATINIB

NIVOLUMAB

* Otros NO 2ª Línea

* Pembro monoterapia¿?¿?¿?¿? PDL1/CPS ¿?

* RAMUCIRUMAB

* PACLITAXEL

* CPT-11

* DOCETAXEL

* Pembro-Combo: NO* Pertuzumab: NO* Ramucirumab: NO

* Pembro monoterapia¿?¿?¿?¿? PDL1/CPS ¿?

* Fármacos aprobados FDA

CONCLUSIONES (II)