Giftiger Samstag, Wien, 27.01.2018
Prof. Dr. med. Susanne Herold, PhD
Sektion Infektiologie, Medizinische Klinik II
Universitätsklinikum Giessen & Marburg
Respiratorische Virusinfektionen
beim Erwachsenen
Themen
• Mechanismen und Epidemiologie der schweren Influenza Virus
Infektion (Pneumonia/ARDS)
• Risikopatienten
• Aktuelle Herausforderung bei der Diagnostik viraler respiratorischer
Infektionen
• Therapie der respiratorischen Virusinfektionen – Altes und Neues
• Prävention und Rolle nosokomialer Übertragung
• Zusammenfassung
1) Erregerspektrum viraler Pneumonien beim Immungesunden
2) .....beim Immundefizienten
3) Schwerpunkt Influenza Virus als wichtigster Erreger der viralen Pneumonie
4) „Emerging“ Infections – neue Erreger und ihre Bedeutung
Erreger viraler CAP bei Immungesunden
Weltweit ca 200 Mio Fälle viraler CAP (100 Mio bei Erwachsenen) Ruuskanen et al, Lancet, 2011
Häufig:
Influenza Virus A, B
Humanes Metapneumovirus
Rhinovirus
Parainfluenza Virus 1-4
Respiratory Syncytial Virus (RSV)
Selten:
Humanes Bocavirus
Coronaviren 229E, OC43, NL63,
HKU1
Adenoviren
Enteroviren
sCAP auf Intensivstation: Erregerspektrum
Retrospektive, single-center Studie, mittleres Alter 65J (Choi et al, Am J Respir Crit Care Med 2012)
RSV – Rhinoviren – S. pneumoniae (RespVir) (Dez16/Jan 17)
RSV n=1243 Rhino n=592
S. pneumoniae n=188
Flu Flu Flu Flu
Klinik
• Sehr hohe Wahrscheinlichkeit einer Influenza bei typischer Klinik in den Monaten Dezember bis April: rascher Beginn, hohes Fieber, starke Abgeschlagenheit, Gliederschmerzen/Myalgien, Rhinopharyngitis/Husten und ggf beginnende resp. Insuffizienz
• Röntgen-Thorax bei Virus-Pneumonie eher unspezifisch, bilaterale Infiltrate, die im Verlauf auch konsolidieren können
• Bei reiner viraler Infektion PCT negativ, CRP nur leicht erhöht, keine Leukozytose, gelegentlich Lymphopenie, in der BALF typisches Zellmuster mit CD8+ T-Zelldominanz
• Sehr häufig aber bei initialer Vorstellung bereits bakterielle Superinfektion mit entsprechender Klinik
Panning, Pneumologe, 2013
Erregerspektrum bei (T-Zellulärer) Immundefizienz
• HIV/AIDS CD4 <200/ul
• Immunsuppressive Therapie insbes. post-Tx
• KM-Tx, zytotoxische Therapie
Reaktivierung bestehender latenter Infektionen mit DNA-Viren (CMV, seltener HSV) und dem Bild einer Pneumonie
CMV „manifest“ häufig während der Immunrekonstitutionsphase
Diagnostik: CMV-/HSV-Genomnachweis (PCR) vorzugsweise aus BALF, ansonsten im Serum; (CMV-pp65-Ag Nachweis, va. aus Biopsiematerial)
Therapieindikation:
CMV: bei o.g. Risikopatienten; 1. Wahl Ganciclovir iv, Erhaltungstherapie/ Prophylaxe Valganciclovir p.o.
HSV: bei Risikopatienten, hoher Viruslast und hochgradigem V.a. virale Pneumonie; Aciclovir iv
EBV-Nachweis in der Lunge ohne klinische Relevanz!
Prädisposition für weitere resp. Viren (v.a. RSV)
Influenza Virus
Orthomyxoviridae
Einzelstrang-RNA Virus
Klassifikation:
H1-18, N1-11
Saisonal (Dez-April) („humane“ Influenzaviren) Influenza A/H1N1 Influenza A/H3N2 Influenza B (Victoria, Yamagata) 250-500.000 Todesfälle/a weltweit
Selten:
aviäre Influenzaviren
Influenza A/H5N1
Influenza A/H7N9
Keine Mensch-zu-Mensch
Übertragung, hohe Letalität (30-
50%), Asien, Ägypten
Entstehung pandemischer Influenzaviren
H1N1pdm/2009
nordamerikanisches
Schweinevirus
Pandemisches
H1N1 Virus
Antigen Shift
Pandemische Influenzaviren gehen nach Überspringen der Speziesbarriere in die saisonale Zirkulation ein
Abkömmlinge zirkulieren bis heute
Abkömmlinge zirkulierten bis 2009 jetzt ersetzt durch H1N1pdm/2009
Influenza Virus-Pneumonie und ARDS
Herold et al, Eur Resp J, 2015
Lung cell injury &
loss of barrier integrity
in healthy children and
adults, and in patients
at risk
ARDS (acute
respiratory distress
syndrome) edema
airways
alveoli
Fatal exacerbation
of chronic airway disease
(asthma, COPD, lung fibrosis)
infection/
inflammation
Rosen, Modern Pathology, 2010; Mauad, Am J Respir Crit Care Med, 2010
edema fluid,
hyaline
membranes
inflammation,
necrotizing
bronchiolitis
Gross pathology:
hemorrhage, edema,
consolidation
normal lung
Bacterial
superinfection
Influenza Virus Pneumonia und Akutes Lungenversagen (ARDS)
• 53y old male, no pre-existing disease, H1N1 pneumonia
• ventilated and on extracorporal lung support (ECMO) for more than 6
weeks
• survived
I.N. 21J, ♀ 2009/10 invasive ventilation - Zanamivir iv discharged
K.C. 40J, ♂ 2009/10 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv discharged
K.G. 59J, ♀ 2009/10 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv †
S.M. 53J, ♂ 2009/10 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv discharged
A.O. 49J, ♂ 2009/10 invasive ventilation, ECMO Lung Fibrosis Zanamivir iv discharged postLTX
I.F. 47J, ♂ 2010/11 invasive ventilation, ECMO M. Hodgkin, Allo-SCT Zanamivir iv †
K.F. 19J, ♂ 2010/11 invasive ventilation - Zanamivir iv discharged
D.B. 52J, ♀ 2010/11 invasive ventilation, ECMO Adipositas Permagna Zanamivir iv †
H.F. 31J, ♂ 2010/11 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv discharged
F.J. 32J, ♂ 2010/11 invasive ventilation, ECMO C2 Abuse Zanamivir iv discharged
M.R. 57J, ♂ 2012/13 invasive ventilation, ECMO Lung Fibrosis Zanamivir iv discharged postLTX
R.A. 40J, ♂ 2012/13 invasive ventilation - Zanamivir iv discharged
R.U. 55J, ♂ 2012/13 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv †
R.I. 51J, ♀ 2012/13 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv †
G.F. 42J, ♂ 2012/13 non-invasive ventilation - Zanamivir iv discharged
R.S. 52J, ♀ 2012/13 invasive ventilation - Zanamivir iv †
P.J. 68J, ♂ 2012/13 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv †
S.E. 58J,♀ 2012/13 invasive ventilation - Zanamivir iv †
G.M 41J, ♀ 2012/13 invasive ventilation, ECMO CF Zanamivir iv †
F.R. 66J, ♂ 2012/13 invasive ventilation - Zanamivir iv †
H.S. 42J, ♀ 2012/13 non-invasive ventilation - Oseltamivir po discharged
R.K. 56J, ♀ 2012/13 invasive ventilation AIDS Zanamivir iv discharged
Patienten mit Influenza-assoziiertem ARDS 2009-13 (ICU, UKGM)
Inzidenz schwerer Influenza-assoziierter Krankheitsverläufe
Germany 2014/15: 6.2 million physician consultations
31.000 hospital admissions
20.000 deaths (excess mortality)
Europe (15 countries) 2014/15: 217.000 deaths (excess mortality, EuroMOMO)
ICU admissions in eight EU countries per season (ECDC):
12/13
13/14
14/15 15/16 16/17
ca
se
s a
dm
itte
d to IC
U
200
400
100
300
Patientengruppen mit nachgewiesenem Risiko für schwere Influenza-Verläufe
• age < 2y or >65y
• pregnancy (3rd trimester & post partum)
• Chronic lung diseases
• Obesity
• Diabetes mellitus
• Primary and secondary immunsuppression
• Chronic kidney, liver and heart disease, neurologic disorders
Rohde, Thorax, 2005
Respiratorische Viren werden häufig bei COPD Patienten mit lebenslimitierenden Exazerbationen detektiert
„Exacerbated“ =
worsening with dyspnea, cough and expectoration
All resp. viruses 59/85 (69%) 9/42 (21%)
Influenza A+B 19/85 (22%) 6/42 (14%)
Rhinovirus 21/85 (25%) 2/42 (5%)
RSV 13/85 (15%) 0/42 (0%)
Parainfluenza 3 6/85 (7%) 1/42 (2%)
AE-COPD stable COPD
(„exacerbated“)
n=85 n=42
Soller-Cataluna, Thorax, 2005
A) stable COPD
B) 1-2 exacerbations
C) >2 exacerbations
Herausforderungen bei der Diagnostik respiratorischer Virusinfektionen
Standard diagnosis in the flu season months is only based on ILI symptoms
(in outpatient settings) diagnosis is not precise (sensitivity and
specificity 65%)
Routinely available (and achievable) rapid/point-of-care tests for Influenza
A/B based on antigen detection are low-sensitive (20-70%) with many
false-negatives; RSV rapid test not applicable in adults
Proper sampling is crucial (pneumonia: BAL fluid > tracheal wash > nasal
wash)
PCR-based tests have high sensitivity and specificity, and may be
combined to detect panels of other respiratory viruses, but are usually
expensive and not routinely available (CDC suggests to perform PCR
based test whenever the rapid antigen test was negative, but the likelihood
for influenza is high and the patient is at risk for severe course)
PCR-based rapid point-of care tests are currently reaching the market
Ist der Nachweis weiterer respiratorischer Viren (neben FluA/B) sinnvoll?
Keine Therapieoption (ggf Ausnahme: Ribavirin bei RSV??)
Teurer, PCR-basierter Nachweis
ABER:
relevant für Abschätzung des klinischen Verlaufs
wichtig im Sinne des ABS – Antibiotikaeinsparung zumindest bei
nicht schwerkranken Patienten
wichtig im Hinblick auf Hygienemaßnahmen und ggf
Ausbruchsmanagement
Neue Antivirale Medikamente aktuell in Phase II/III (zB Nuc-
basierte Polymerasehemmer)
Neuraminidase Inhibitoren ??
Dobson et al, The Lancet, 2015
„Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials“
Our findings show that oseltamivir in adults with influenza accelerates time to clinical symptom alleviation, reduces risk of lower respiratory tract complications, and admittance to hospital, but increases the occurrence of nausea and vomiting.
Comment on: Louie et al, Clin Infect Dis, 2011
Louie et al, Clin Infect Dis, 2011
ICU, mittleres Alter 37y, multi-center, 1950 Patienten, retrospective Analyse
nur H1N1pdm/2009
Primärer Endpunkt: Überleben nach Therapiestart
% S
urv
ival
Start of treatment – days after symptom onset
FAZIT: Therapie der Influenza Infektion mit Neuraminidasehemmern
WER: schwer kranke und deshalb hospitalisierten Patienten (mCAP und sCAP, ) IMMER
bei pos. Nachweis und klinischem Verdacht für 5 Tage bei Risikopatienten IMMER bei pos. Nachweis und je nach Risiko bei klinischem
Verdacht für 5 Tage; bei Immunsupprimierten ggf länger behandeln in bestimmten Fällen prophylaktisch (schwere Immunsuppression, schwere
Grunderkrankung, Pflegepersonal) über 10 Tage Bei leichten Verläufen im ambulanten Bereich gegebenenfalls WIE: Tamiflu 2x 75mg po (Prophylaxe 1x75mg); Relenza? Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz 1x75Mg/d bei KreaCl < 30ml/min zugelassen ab 1 Jahr Bei Schwerkranken und Risikopatienten nach 5 Tagen virologische Diagnostik
wiederholen, ggf weiter behandeln Applikation in flüssiger Form möglich Zanamivir i.v. über compassionate use (GSK)
Neue Antivirale Medikamente gegen Influenza und RSV in der Pipeline (Phase II/III)
Influenza:
• Pimodivir (PB2 Inhibitor, TOPAZ Phase II III Trial, Janssen) Byrn et al,
2015
• Baloxavir (PA Inhibitor, Phase II)
• Zanamivir (NA-Inhibitor, Phase III, GSK)
• HA-Antikörper (Phase II)
RSV:
• GS-5806 (Fusions-Inhibitor, Phase II, Gilead) DeVincenzo et al, N Engl J Med, 2014
• Lumicitabine (Polymerase L-Inhibitor, Phase II, Janssen) • DeVincenzo et al, N Engl J Med, 2015
• JNJ-53718678 (Fusions-Inhibitor, Phase II, Janssen)
Bakterielle Superinfektion
Kolonisierende Bakterien
Reduktion der lokalen anti-bakteriellen Abwehr, zB durch Interferone
Gewebe-schaden
McCullers, Nat Rev Immunol, 2014
„If grippe condemns, the secondary infections execute“
Louis Cruveilhier, 1919
Spanische Grippe, 1918 Morens et al, J Inf Dis, 2008
S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus
Bakterielle Superinfektion – wann zusätzlich antibiotisch behandeln?
• Bei eindeutig viraler Pneumonie beim Immungesunden: NEIN
• Immunsupprimierte?
• Patienten mit invasiver Beatmung?
• Patienten mit schweren chronischen Lungenerkrankungen?
• Bei jedem Nachweis eines bakteriellen Pneumonieerregers!
Adhärenz an die Impfempfehlungen
Indications for vaccination (STIKO, Germany, 2017): - age 60+
- pregnancy (2. trimenon)
- chronic lung diseases (asthma, COPD, lung fibrosis, genetic disorders e.g. CF)
- chronic diseases (DM, heart/liver/kidney disease, neurologic disorders e.g. MS)
- immunodeficiency or immunosuppression
- healthcare workers and patients in nursing homes
Vaccination rates in Germany: - indication age 60+: 47,9% (2008/09) 35.5% (2015/16), Robert-Koch-Institute, 1/2017
- Indication chronic disease < 60y: 23% (2012/13), Bödeker et al, BMC Public Health, 2015
- Indication pregnancy: 11% (2014/15), Bödeker et al, BMC Public Health, 2015
- EU counsil recommendation 2009: 75% envisioned for all persons at risk
Bödeker et al, BMC Public Health, 2015
50% thought that the vaccine itself causes influenza!
Fehlende Impfung von medizinischem Personal als Risiko für nosokomiale Übertragung
In-hospital transmissions are frequent
Gianella et al, Crit Care, 2012:
• 105 ICU patients tested for Influenza,
• 31 positive,
• 15 had proven in-hospital transmission,
• 11% lethal
Hayward et al, BMJ, 2006:
Vaccination of healthcare workers in nursing homes prevents 1 influenza-related
death per 8 vaccinated healthcare workers!
Vaccination rates in healthcare workers in Germany, 2014 (RKI):
• 2/3 were aware of indication
• 43% thought that vaccination was important
• 22% were vaccinated
Überlegungen zur Wahl des Impfstoffs
Salzberger, Internist, 2016
Jederzeit bei Immunsupprimierten, wenn ausreichende Impfantwort erwartet (zB CD4 > 200)
Take home message:
1. Dran denken
2. Dran denken
3. Dran denken
4. Diagnostik: Influenza Schnelltest mit schlechter Sensitivität bei
potentieller Therapieindikation PCR anschließen. Gutes Sampling von
tief unten ist entscheidend!
5. Therapie der viralen CAP: Bei Influenza ja (immer bei
Risikogruppen und immer bei schweren Verläufen/Pneumonie)
6. Impfprophylaxe reduziert die Influenza-assoziierte Morbidität und
Mortalität drastisch (das gilt auch für Ärzte...)
7. Nosokomiale Übertragungen sind keine Seltenheit, Impfraten bei
med. Personal müssen dringend verbessert werden
8. Insbesondere RSV-/Rhinovirus-Pneumonien (auch Corona, HPMV,
Parainfluenza) sind erheblich unterdiagnostiziert und sollten in der
Saison v.a. bei Risikopatienten in Betracht gezogen werden
New kids on the block: MERS-CoV
Fakten:
Erstmals isoliert bei einem Patienten
mit Pneumonie in Saudi Arabien 2012 -
Coronavirus
Klinik:
- Fieber, resp. Symptome
- Pneumonie
- Akutes Nierenversagen
- Cave bei Patienten aus Regionen mit
aktuellen Ausbrüchen – Reiseanamnese!
- Mensch-zu-Mensch Übertragung kommt vor
- 502 Todesfälle /1413 Infizierten (WHO, Aug.
2015) Letalität 36%, allerdings assoziiert
mit Multimorbidität
Reservoir: Kamele
Erste Vakzine in präklinischen Modellen
Zellulärer Rezeptor (2013):
Humane Dipeptidylpeptidase (DPP4) – ubiquitär in der humanen
Lunge exprimiert
kein Tiermodell verfügbar
Transfektion des humanen
DPP4 Rezeptors in Mäuselungen
Mäuse wurden suszeptibel für
MERS-CoV
2 verschiedene Vakzine
induzierten Antikörper
und schützten vor Pneumonie
+ Vakzine
MER
S-C
oV
h
uD
PP
4
Volz,et al, Malczyk et al, 2015 Herold, Becker, Sutter, Cichutek PEI, UGMLC, Institut f Virologie Marburg, DZIF
Vielen Dank!
Department of Infectious Diseases,
and Research Group „Acute Lung Injury“
RNA Viruses
Innate Immunity of the
Lung
German Center for
Lung Research
German Center for
Infection Research