REKTUM KANSERİNDE
ADJUVAN TEDAVİ
Dr. Ethem Nezih Oral
Gaziantep 2003
REKTUM KANSERİNDE ADJUVAN TEDAVİ
Adjuvan tedavi modelleri
Postop RT
Preop RT
Postop KTRT
Preop KTRT
Sfinkter koruyucu yaklaşımlar
Lokal eksizyon ve adjuvan tedavi
APR planlanan hastalarda preop adjuvan tedavi ve
LAR + KAA
REKTUM KANSERİNDE CERRAHİYE
ADJUVAN TEDAVİ GEREKLİ Mİ?
Rektum Kanserinde Cerrahi Sonuçları
Küratif cerrahi sonrası lokal nüks oranları;
T1-2 No % 10
T1 N1 – T3 No % 15 - 35 T3-4 N1-2 % 45 - 65
Lokal nükslerin % 80’i ilk 2 yılda ortaya çıkar.
Adjuvan Tedavinin Amaçları
Lokal kontrolu arttırmak
Hastalıksız sağkalım süresini arttırmak
Genel sağkalım süresini arttırmak
Sfinkterin korunması
Kolostomisiz geçen süreyi arttırmak
POSTOPERATİF
RADYOTERAPİ
Postoperatif RT
AVANTAJLARI
Patolojik evrenin bilinmesi
Yüksek riskli alanların saptanması, klip konabilmesi
İnce barsakların cerrahi olarak yerinin değiştirilebilip
ışın sahasından çıkartılabilmesi
DEZAVANTAJLARI
Hipoksik bir ortam varlığı
Post-op yapışıklıklar nedeniyle ince barsak hasarının fazla olması
APR sonrası perineal skarın saha içine alınması ve sahanın büyümesi
Postop RT vs Cerrahi
ÇalışmaHasta sayısı
TedaviLokal nüks
%Sağkalım
%
Danimarka 49445-50 Gy (s)
C
6
9
-
-
GITSG 10840-48 Gy
C
20
24
43
27
NSABP R-01 36846-47 Gy
C
16
25**
41
43
Hollanda 17250 Gy
C
24
33
45
57
MRC 46940 Gy
C
21
34**
-
-
Postop RT vs Cerrahi
SONUÇ
Lokal kontrol oranı iki çalışmada
anlamlıdır.
Sağkalım avantajı gösterilememiştir.
PREOPERATİF
RADYOTERAPİ
Preoperatif RT
AVANTAJLARI
Hücre ekilmesinin önlenmesi
Oksijenlenmenin iyi olması
Tümör hacminin küçültülüp rezektabilitenin artması
İnce barsak komplikasyonlarının az olması
Sfinkter koruma olanağının artması
DEZAVANTAJLARI
Erken evre veya metastatik tümörlerin gereksiz tedavisi
Cerrahi girişimin gecikmesi
Postop perineal komplikasyonların artması
Çalışma Hasta sayısı Tedavi Lokal nüks % Sağkalım %
Toronto60
65
1x500
C
-
-
35
35
MRC277
272
275
1x500
10x200
C
45
47
43
50
53
57
VASAG I302
301
10-13x200
C
29
40
43
32
VASAG II180
181
18x175
C
-
-
50
50
EORTC231
228
15x230
C
2234**
60
60
Norveç155
145
18x175
C
17
24
58
57
Manchester143
141
5x400
C
1337**
-
-
Stockholm I424
425
5x500
C
1428**
36
36
Stockholm II272
285
5x500
C
1023**
-
-
İngiliz Rektum Kanseri Grubu
228
239
3x500
C
1724**
39
40
İsveç Rektum Kanseri Grubu
553
557
5x500
C
1227**
5848**
Hollanda897
908
5x500
C (TME)
2.48.2**
41
42
Preoperatif RT
Tüm serilerde düşük veya orta doz RT
kullanılmıştır.
Tüm serilerde lokal kontrol artmış ancak 7
seride istatistik fark saptanmıştır.
Alt grup analizler dışında sadece bir seride
sağkalım avantajı bildirilmiştir.
Preoperatif RT
İsveç çalışması (1997)
Rezeke edilebilir T1 ve T3 1110 hasta
RT şeması 25 Gy / 5 fx / 1 hafta
Lokal nüks % Sağkalım % (5 yıl)
Preop RT 12 58 P< 0.001 P< 0.04 Cerrahi 27 48
Preoperatif RT
Hollanda çalışması ( 2001-2)
Rezeke edilebilir T1 ve T3 1805 hasta
RT şeması 25 Gy / 5 fx / 1 hafta
Lokal nüks % Sağkalım % (2 yıl)
Preop RT 2 82
P< 0.001 P=0.84
Cerrahi (TME) 8 82
Preoperatif RT
Hollanda çalışması ( 2003)(Lokal nüks ve cerrahi sınır yakınlığının ilişkisi)
TME RT+TME
>2mm 5.8 0.9 0.0001
1-2 mm 14.9 0 0.02 1 mm 16.4 9.3 0.08
+ post –RT 17.3
- post –RT 15.7
TOTAL 8.4 2.1 0.001
Preoperatif RT
Lyon R96-02 çalışması (ASTRO 2003)
T2-3 Nx M0 (EUS)
EBRT EBRT (39 Gy / 13 fx / 17 gün) (39 Gy / 13 fx / 17 gün)
+ Endokaviter boost (85 Gy / 3 fx / 21 gün)
Cerrahi Cerrahi
Preoperatif RT
Lyon R96-02 çalışması (ASTRO 2003)
EBRT(43) EBRT + boost(45)
uT2 12 10
uT3 31 35
pT0N0 3 8
Sfinkter korunması 19 (% 44) 34 (% 76)
p=0.004
Preoperatif RT
Polonya çalışması (ASTRO 2003)
İntramural distal yayılımda RT şemasının rolü
T3-4 Nx M0
RT KTRT (25 Gy / 5 fx / 5 gün) (50.4 Gy / 30 fx / 6 hafta) (5 FU+ FA 2 kür) Erken Cerrahi
Geç Cerrahi
Preoperatif RT
Polonya çalışması (ASTRO 2003)
Kısa RT KTRT (124) (117)
Distal sınır (+) % 3 % 0 ns
Medyan distal yayılım 2 mm (0-24) 1 mm (0-15) 0.07
> 10 mm distal yayılım % 12 % 3 0.006
• LİTERATÜR BAŞLIĞI KOPYA
Preop RT vs Cerrahi Metaanaliz Sonuçları
14 randomize çalışma (2000)6426 vaka
Mortalite oranı p = 0.03 Kansere bağlı mortalite p < 0.001 Lokal nüks p < 0.001 Uzak metastaz p = 0.54
Pre-op RT grubunda sonuçlar daha üstün bulunmuştur.
Preop RT vs Cerrahi Metaanaliz Sonuçları
Komplikasyonlar
Sepsis p = 0.001
Genel post-op komp p = 0.001
Post-op mortalite p = 0.22
Komplikasyon oranları pre-op RT grubunda daha fazla
gözlenmiştir.
PREOP RT ???
POSTOP RT ???
Preop vs Postop RT
UPPSALA 471 hasta (1997)
Preop RT 25.5 Gy / 5fx / 1 hafta
Rand
Postop RT 60 Gy / 30fx / 8 hafta (split)
Lokal nüks preop RT grubunda daha az p<0.02
Genel sağkalım farkı yok
Erken toksisite preop RT grubunda fazla
Geç toksisite postop RT grubunda fazla
Sandviç Tedavi vs Postop RT
RTOG 350 hasta (1994)
5 Gy cerrahi 45 Gy
Randomizasyon
cerrahi 45 Gy
Her iki grup arasında fark yok.
Metaanaliz Sonuçları
• Preop RT 14 çalışma 6350 hasta• Cerrahi
• Postop RT 8 çalışma 2157 hasta• Cerrahi
Metaanaliz Sonuçları
NÜKS LOKAL NÜKS
• Preop RT 46 13• Cerrahi 53 22 (p=0.00001) (p=0.00001)
• Postop RT 50 15• Cerrahi 54 23 (p=0.1) (p=0.002)
Metaanaliz Sonuçları
BED (BİYOLOJİK EFEKTİF DOZ)
Fraksiyon dozu Toplam doz Radyobiyolojik parametreler
Toplam süre
BED250 cGy x 10 = 2500 cGy 27 Gy500 cGy x 5 = 2500 cGy 38 Gy
180 cGy x 25 = 4500 cGy 37 Gy 180 cGy x 28 = 5040 cGy 41 Gy
Metaanaliz Sonuçları
LOKAL NÜKSLERİN REDÜKSİYONU
• Preop RT % 57 (BED >30 Gy) (p= 0.01)
• Postop RT % 37
Metaanaliz Sonuçları
REKTUM KANSERİNE BAĞLI ÖLÜM
RT % 46Cerrahi % 50 (p=0.0003)
Preop RT(BED > 30 Gy) (p=0.00002)Cerrahi
Postop RT Cerrahi (p=0.2)
Metaanaliz Sonuçları
SAĞKALIM
5 yıl 10 yılRT 45 27Cerrahi 42 25 (p=0.06)
Preop RT (BED > 30 Gy ) (p=0.04)Cerrahi
Postop RTCerrahi (p=0.4)
Metaanaliz Sonuçları
Tedavi Nüks Lokal nüksKansere
bağlı sağkalım
Genel sağkalım
RT ? + + +/-
Postop RT - + - -
Preop RT(BED >30 Gy) + + + +
POSTOPERATİF
KEMORADYOTERAPİ
Postop Kemoradyoterapi
Çalışma TedaviLokal nüks
(%)Hastalıksız SK
(%)Genel SK
(%)
GITSG 7175
Kontrol
RT
KT
RT+KT
24
20
27
11 (0.08)
46
52
54
70 (0.009)
43
-
-
59 (0.005)
Mayo/NCCTG 79-47-51
RT
RT+KT
25
14 (0.04)
38
58 (0.002)
48
63 (0.025)
(7 Yıl)
NSABP R-O1
Kontrol
RT
KT
25
16 (0.06)
21
30
34
37 (0.006)
42
41
52 (0.05)
NorveçKontrol
RT+KT
30
12 (0.01)
53
63 (0.01)
50
64 (0.05)
Postop Kemoradyoterapi
National Cancer Institute Consensus Conference 1990
T3-4 ve veya N1-2 hastalık için postoperatif adjuvan tedavi
kombine kemoradyoterapidir.
Postop Kemoradyoterapi
GITSG 7189 ve NCCTG 86-47-51
Metil-CCNU’nun sağkalıma katkısının olmadığı
RT sırasında 5-FU’nun devamlı infüzyon şeklinde
verilmesinin bolus tarzında verilmesine göre
hastalıksız ve genel sağkalım açısından daha
üstün olduğu gösterilmiştir.
Postop Kemoradyoterapi
INT 0144 (ASCO 2003)
1-Bolus 5 FU PVI 5 FU +RT Bolus 5 FU
2-PVI 5 FU PVI 5 FU +RT PVI 5 FU
3-Bolus 5 FU Bolus 5 FU + RT Bolus 5 FU LEV + LV LV LEV + LV
Gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır.
Postop Kemoradyoterapi
NSABP-RO2 (2000)(694 hasta)
• MOF• MOF+RT• 5-FU+LÖKOVERİN• 5-FU+LÖKOVERİN+RT
Kemoradyoterapi kollarında lokal nüks oranları daha düşük bulunmuştur
( %8 vs % 13 p=0.02)
Postop Kemoradyoterapi
INT-0114
4 kollu bir çalışma; C KT KTRT KT
• 5 FU• 5 FU+ Lökoverin• 5 FU+ Levamisol• 5 FU+ Lökoverin + Levamisol
Gruplar arasında fark saptanmamıştır.
RT ve KT’nin zamanlaması ??
Kore çalışması 308 hasta (2002)
RT+KT KT Cer. KT RT+KT KT
Medyan takip 37 ay
nüks HSK SK Erken RT 23 81 84 (0.04) (0.04) (ns) Geç RT 38 70 82
POSTOP KEMORADYOTERAPİ ?
PREOP KEMORADYOTERAPİ ?
Preop KTRT vs Postop KTRT
NSABP RO-3
erken kapatıldı
INT 0147
ALMAN ( CAO / ARO / AIO 94 )
Preop KTRT vs Postop KTRT
NSABP RO-3 ön sonuçlar (2001)256 hasta, medyan takip 1 yıl
Preop Postop
Sfink. Koruyucu Cer.
ve NED % 44 % 34
Postop komplikasyonlar % 25 % 22
Grade 4-5 toksisite % 34 % 23
Preop KTRT vs Postop KTRT
ALMAN ( CAO/ARO/AIO 94 ) (2003- ASTRO)
797/823 hasta, medyan takip 43 ay
C KTRT KT
Ran
KTRT C KT
Preop KTRT vs Postop KTRT
ALMAN ( CAO/ARO/AIO 94 ) (2003- ASTRO)
PREOP (%) POSTOP (%)
Lokal nüks 7 11 0.02
Uzak met 30 34 ns
HSK 59 55 ns
SK 78 73 ns
Gr 3-4 toksisite 29 32 ns
Kr. anastomoz stenozu 2.7 8.5 0.001
Downstaging 8 (pCR) 0.004
Distal tümörlerde sfinkter korunması 39 19 0.004
(APR endikasyonlu)
SFİNKTER KORUYUCU
YAKLAŞIMLARDA
ADJUVAN
TEDAVİNİN YERİ
Preop tedavinin ana hedeflerinden birisi sfinkterin korunmasıdır.
Preop tedavi ile primer tümör hacminin küçültülmesi hedeflenir.
Preop RT +/- KT ve LAR + KAA
ÇalışmacıHasta sayısı
APR endikasyonu
LAR yapılan
(%)
Lokal nüks
(%)
Sağkalım (%)
Sfinkter analizi
(%)
Sfinkter kalitesi
(%)
Wagman* 36 36 77 17 64 77 85
Rouanet* 37 37 63 8 83 (2yıl) 52 71
Francois* 201 34 44 12 75 (3yıl) 82 78
Grann 72 31 89 2 95 (3yıl) 26 81
Hyams 59 22 23 - - - -
Maghfoor 29 29 76 3 87 - -
Valentini 83 47 66 10 72 63 6
Downstaging derecesi sfinkter korunması için yeterli midir?
Hangi preoperatif rejimi kullanmak gerekir?
Graf ve ark. 1997
Son iki İskandinav çalışmasındaki 1316 hastanın retrospektif analizi
Downstaging; interval süresi 10 günü aşan hastalarda belirgin hale geliyor.
Hollanda CKVO 95-04 çalışması (2001)
Preop RT Cerrahi ( 5x500 cGy ) 1 HAFTA
DOWNSTAGING SAPTANMAMIŞ
Lyon R90-01 çalışması (1999)
Preop RT (39 Gy / 13 Fx / 17 gün)
2 hafta 8 hafta
Cerrahi Cerrahi
Pat. Downstaging %10 %26 p= 0.005
Sfink. Koruma %68 %76 p= 0.27
Amaç sfinkter korunması ise ;
1. Konvansiyonel doz (1.8 Gy / 45-50 Gy )
2. Multipl saha tekniği
3. RT ve cerrahi arasındaki sürenin 4-7 hafta
arasında olması
Akut etkilerin iyileşmesi
Downstaging için gerekli zamanın geçmesi
Kısa süreli preop RT den > 4 hafta sonra cerrahi uygulanması “downstaging”i artırır mı?
İsveç’de devam eden randomize
çalışmanın sonuçları beklenmektedir.
LOKAL EKSİZYON+/-
ADJUVAN TEDAVİ
Lokal Eksizyon
Tümör boyutu < 4 cm Anal verge < 8 cm İyi veya orta differansiye Mobil Ülsere olmayan Lenf nodu metastazı şüphesi olmayan
Lokal Eksizyon + Adjuvan Tedavi
Adjuvan tedavi gereken hastalar
T1 Yüksek grad Damar invazyonu Lenfatik invazyon Kolloid histoloji Taşlı yüzük hücreliT2 T3 ????????
Lokal Eksizyon + Adjuvan Tedavi
Çalışma Hasta sayısıLokal kontrol
(%)Sfinkter
fonksiyonuSağkalım
(%)
Mendenhall 45 89 - 88
Bleday 48 87 - 94
Ota 46 91 Kontinent -
Rosenthal 16 87 %92 yeterli 94 (3 yıl)
Chakravarti 47 90 - 74 (DFS)
Valentini 21 86 % 100 81
Fortunato 21 81 % 80 77
Steele 51 86 - 85
Hall 39 79 % 94 70
Taylor 23 87 - 77
Lokal Eksizyon + Adjuvan Tedavi
Çalışma TakipT1
lokal nüks(%)
T2
lokal nüks(%)
T3
Lokal nüks(%)
Mendenhall 24 - - -
Bleday 41 - 0 -
Ota 36 0 7 20
Rosenthal 33 0 22 0
Chakravarti 51 0 15 -
Valentini 54 11 17 -
Fortunato 56 5 13 25
Steele 48 - 14
Hall 41 0 31 25
Taylor 52 8 11 50
TOPLAM 5 14 22
SONUÇ - 1
EVRE 1 (T1-2 N0)
Lokal eksizyon KTRT T1 kötü prog. faktörler
T2
Radikal Cerrahi
Endokaviter RT
SONUÇ - 2
EVRE 2-3 (T3 NO, T1-3 N1-2)
• Preop KTRT Radikal Cer KT
• Radikal Cer Postop KTRT
• Preop RT Radikal Cer ??KT