Hedefe Yönelik Tedavilerdeki Gelişmeler Günlük Pratiğimizde
Neleri Değiştirdi?Doç.Dr. Berna Kömürcüoğlu
Dr. Suat Seren Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Araştırma Hastanesi
2016
Moleküler Analizlerle “Bireyselleştirilmiş Tedavi “
Aynı “NSCLC” histolojik tanılı, ancak farklı moleküler yapı ve biomarkerlara sahip hastalar grubu
3
Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:4232–4235.
Histoloji Temelli Tedaviden Hedeflenebilir Onkogenik Tedaviye
KRAS
EGFR
BRAF
HER2
PIK3CA
ALK
MET
Unknown
Adenokarsinomlarda mutasyon insidansı
SHK
BHK
Non-skuamöz
SkuamözEGFR WTEGFR Mut
Skuamöz
EGFR Mut KRAS MutALK
Mut
Diğer Non-skuamöz
WTSkuamöz
2008
Today
Lung Cancer Mutation ConsortiumAdeno Ca
www.nyas.org
Squamöz Hücreli Akciğer Ca
KHDAK Genotipleri• EGFR mutasyonu• ALK translokasyonu• RAS mutasyonları: KRAS,
NRAS, HRAS• KRAS: %20-25 olgu, sigara
ile ilişkili• ROS 1 Translokasyonu:
En sık CD74, adeno ca, genç ve nonsmoker
• HER 2 (ERBB2): EGFR %1-2, nonsmoker, kadın, genç
• BRAF mutasyonu: %1-3, adeno ca, sigara ile ilişkili
• Met amplifikasyonu: tirozin kinaz HGF rspt, %6, sigara ilişkili, kötü prognostik
• RET translokasyonu: genç, nonsmoker, %1-2, adeno, adenosquamöz ca
• PIK3A, AKT1, PTEN alterasyonları: squamöz histoloji ve sigara ile ilişkili, PIK3A EGFR rezistansı
FGFR1 amplikasyonu, B-catenin mutasyonu, DDR2 mutasyonu, MEK1 mutasyonuwww.uptodate.com 2016
• 1007 olgu, 10 potansiyel onkogenik mutasyon araştırılmış
• Test teknik ve yöntemleri• Olguların klinik-patolojik özellikleri, • Epidemiyolojik ve prognostik verileri
EGFR %22, KRAS %25, ALK %8.5, ERBB2 %2.4
• Sadece % 2.7 olguda ikili mutasyon izlendi ( PIK3CA, ALK, MET)J Thorac Oncol 2015; 10(5): 768-777
• 1542 olgudan• Ancak % 71 olguda doku yeterli ve analiz , • %48 olguda tam mutasyonel analiz yapılmış
%35 sitolojide %26 küçük biyopsi materyallerinde %5 cerrahi rezeksiyonlarda
DOKU YETERSİZ
J Thorac Oncol 2015; 10(5): 768-777
• EGFR (+); kadın, asyalı, nonsmoker, evre 4, kemik metastazı
• ALK (+); nonsmoker, karaciğer metastazı
• ERBB2 (+); Asyalılar, nonsmoker
• Herhangi bir mutasyon (+); kadın, Asyalı ,nonsmoker
EGFR
EGFR: Epidermal Growth Faktör ReseptörüKromozom 7
EGFR
Ekzon 1–16
Ekzon 17
Ekzon 18–24
Ekzon 25–28
EGFR transkript
Ekstraselüler bölge
Transmembran bölge
Tirozin-kinaz bölge
Regulatör bölge
EGFR protein(170 kDa)
“EGFR; ligand bağlanması ile aktive olan “trans membran bir protein”
EGFR
• Spontan mutasyonlar aktivasyonunu artırır
• Kuzey ABD ve Avrupa’da %10-15,
• Doğu Asya’da %30-40 EFGR mutasyonu saptanmakta
• Sigara içmemiş, Asyalı, kadınlarda sık
EGFR
ATP
Ras-Raf-MAPKProliferation
Pi3K-AKTSurvival
Ligand
Extracellular domain
Trans-membrane domain
Tyrosine kinase domain
Tyrosine phosphorylation
EGFR internalisationparçalanma/geri dönüşüm
Wild Type EGFR Mutant EGFR
Arteaga C. Cancer Cell 2006; 9: 421-423. Gazdar AF et al. Trends Mol Med 2004; 10: 481-486.
Hendricks BS et al. Systems Biology 2006; 153: 457-466 Sordella R et al Science 2004; 305: 1163-1167.
EGFR Mutasyonları
Ekzon 1–16
Ekzon 17
Ekzon 18–24
Ekzon 25–28
18
19
20
21
% 85’i TK bölgesinde
L858R
T790M
Murray S et al.J Thorasic Oncology 2008,3:832-9
Akciğer Adeno Karsinomlarında EGFR- TKI Duyarlılığı ve Direnciyle
İlişkili EGFR Mutasyonları
Nat Rev Cancer. 2007; 7: 169-81.
• Gefitinib: reversibl EGFR-TKI blokeri• Erlotinib : reversibl EGFR-TKI blokeri
• 2.jenerasyon TKI; • Afatinib: irreversibl EGFR blokajı ve ErbB blokeri
EGFR-TKI
Gefitinib
IRESSA registration
Japan
ISEL
INTEREST
IPASS
2002 200920072005
IPASS: Clinically selected trial in first line setting
ISEL, INTEREST: Unselected trials in pre-treated setting
2003EGFR protein expression
EGFR gene copy number
EGFR mutations
2004 2006 2008
Wuu YL. Asia Pac J Clin Oncol. 2012 Sep;8(3):232-43
IPASS
609453 (74.4%)
608497 (81.7%)
NEvents
HR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p<0.0001
Gefitinib
Primary objective exceeded: Gefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of
PFS
Carboplatin /paclitaxel
IRESSA
Median PFS (months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free
5.761%48%25%
5.874%48%7%
609 212 76 24 5 0608 118 22 3 1 0
363412
0 4 8 12 16 20 24 Months0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0Probabilityof PFS
At risk :
Objective response rate 43% vs 32% p=0.0001
Genel sağkalımda anlamlı farklılık yok!Wu YL. Asia Pac J Clin Oncol. 2012 Sep;8(3):232-43
EGFR-TKI ÇalışmalarıGE
FITI
NIB
ERLO
TIN
IB
Phase IIDEAL I & II
BR.21
ISEL
Phase I
INTACT 1&2
TALENT&TRIBUTE
INVITE
INTEREST
IPASS
TRUST
Phase II
Erlotinib• Optimal: 154 olgu, erlotinib & gem-carbo PFS (13,1/ 4.6 ay)*, ORR %83- %36, OS anlamlı fark ϕ
• EURTAC: 174 olgu, erlotinib & gem-carbPFS (9,7/ 5.2 ay)*, OS anlamlı fark ϕ
• Ensure: 270 olgu, erlotinib & gem-carbo PFS (11 / 5.5 ay)*, OS anlamlı fark ϕ
* Anlamlı
Lee CK. J Natl Cancer Inst. 2013 1;105(9):595-605
Afatinib• İrreversibl EGFR Blokeri ve ErbB blokajı• Lux-Lung 3 Trial: afatinib & Pem-cis
Median PFS: (11.1 / 6.9 ay ), ORR % 56- %23*TTP ve yaşam kalitesinde anlamlı fark
• Lux-Lung 6 Trial: afatinib & gem-cis • PFS (11/ 5.6 ay), RR % 67- 23 , Exon 19 del OS
anlamlı farklı, tüm grupta OS fark yok Özellikle TKI tedavisine edinsel direnç EGFR Mut(+) 1. ve 2. hatta endikasyon aldı.
Lilebaum RC. www.Uptodate.com@ 2016
EGFR-TKI Yan Etki Profili
• Rash* • Diare• Bulantı• Kusma• Stomatit• Halsizlik• Anoreksi• İnfeksiyon
– Düşük hematolojik yan etki profiliCappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010 Jun;11(6):521-9.
Brugger, et al. J Thorac Oncol 2009;4 :S348–9
• 13 faz III çalışma 2620 olgu EGFR-TKI ile platin bazlı tedavi alan karşılaştırılmış
• EGFR (+) olgularda TKI ile progresyonsuz sağkalım anlamlı farklılık (+)
• OS anlamlı fark yok!
Lee CK. J Natl Cancer Inst. 2013 1;105(9):595-605
Edinsel EGFR-TKI Rezistansı
• %50 exon 20“T790M” mutasyonu• %5-20 Met amplifikasyonu • IGF-1R, HER2/3, PI3K/AKT/mTOR, küçük hücreliye
transformasyon….
TKI rezistansından sorumlu
• Osimertinib: Edinsel EGFR-TKI rezistansında etkin ilk ilaç. RR % 63-%21, PFS 10-3 ay– Rociletinib– HM61713
Lilebaum RC. www.Uptodate.com@ 2016
EGFR ve Hasta Seçimi
50
40
30
20
10
EGFR
mut
asyo
n (%
)
Asya
lıAs
yalı d
eğil
Kadın
Erke
k
Sigar
a içm
emiş
Sigar
a içm
iş
Aden
oNon
-ade
no
n=2,880
Irk Cinsiyet Sigara hikayesi Histoloji
Hastanın EGFR TKI almasına karar verilirken klinik karekteristikler
kullanılmamalıdır
Mitsudomi T, et al. Int J Clin Oncol 2006;11:190-8Mok TS, et al. N Engl J Med 2009;361:947-57..
EML4-ALK Füzyon Onkogeni
EML4-ALK Füzyon Varyantları
Sasaki .Eur J Cancer 2010; 46:1773-1780
*Varyasyonlar genelde EML-4 bölgesinde izlenir. **Ayrıca ALK ile TRK füzyonu (TFG ve KIF5B ) tanımlanmıştır ancak çok nadirdir.
EML-4-ALK füzyon geni • KHDAK % 4-7 ’sinde pozitif• Gençlerde• Hiç sigara içmemiş veya az içmiş kişilerde• Adenokarsinom
• özellikle taşlık yüzük hücreli• asiner form
• KRAS, EGFR mutasyonu genellikle negatif
• Avrupa ve Asya halklarında benzer
EML4-ALK Füzyon Onkogeni “Tanısal Süreç”
• FISH* (Tanıda Altın standart)• IHC- Tarama testi • RT-PCR…..Rutinde önerilmiyor
EML4-ALK Füzyon Onkogeni “Tanısal Süreç”
• FISH: EML4-ALK füzyonunun saptanması için altın standarttır. • Min. 50 tümör hücresi değerlendirilmeli, • İki gözlemci tarafından değerlendirilen örnekteki tümör
hücrelerinin ≥ %15’inde ayrık kırmızı ve yeşil sinyaller bulunması “Break-apart” pozitif sonuç anlamına gelmektedir.
Wild tipRe-arrengement
(+)
• ALK inhibisyonu• oral yolla kullanılan
tirozin kinaz inhibitörü • 250 mg PO / BID
• MET• ROS-1
N Engl J Med 2010 October 28; 363 (18): 1760-2.
PROFILE 1001N 149 hasta/ 143 hastada yanıt değerlendirmesi
Tedavi almış veya almamış hastalarYanıt oranı %60,8 (95% CI: 52,3-68,9), 84 PR, 3 CRMedian yanıt süresi 49,1 hafta (95% CI: 39,3-75,4)Median progresyonsuz sağkalım 9,7 ay (95% CI: 7,7-12,8)6. Ayda genel sağkalım % 87,9 (95% CI: 81,3- 92,3) 12. Ayda genel sağkalım % 74,8 (95% CI: 66,4-81,5)
Lancet Oncol 2012 Oct; 13: 1011–19
Profile 1001
Crizotinib Yan Etki Profili
Lancet Oncol 2012 Oct; 13: 1011–19
Görsel Yan Etkiler
Işığın az olduğu koşullarda görme sınırlarında:Sürekli görüntü Gerçek bir ışık kaynağıyla bağlantılı görünmeyen ışık çakmalarıYüksek kontrastlı görüntülerden “flipped registration” (örneğin şeritler)
“Işığın az olduğu durumlarda (alaca karanlık)periferik görmede ışık izleri”
Profile 1005
N=400 (planlanan)
Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Sürekli doz uygulama şeması
Uygunluk kriterleri:
Merkezi laboratuvar tarafından ALK+ KHDAK
ECOG PS: 0–3
Daha önce ≥1 kemoterapi serisi
Stabil/kontrol altına alınmış beyin metastazlarına izin verilmiştir
Birincil sonlanım noktaları: ORR, Güvenilirlik, Tolerabiliteİkincil sonlanım noktaları: OS, TTR, DR, DCR, PK, biyomarkerler, PRO/HRQoL (EORTC QLQ30-C30 ve LC-13)
Tedavi
Kim DW, et al. Updated results of a global phase II study with crizotinib in advanced ALK-positive NSCLC. ESMO 2012.
PROFILE 1007: Çalışma tasarımı
Pemetreksed 500 mg/m2 veyaDosetaksel 75 mg/m2
1. gün, q21d
Uygunluk kriterleri• ALK-pozitif
ilerlemiş (IIIB/IV) KHDAK
• ECOG 0-2• Daha önce 1
basamak kemoterapi almış
RANDOMIZA S Y O N
Primer sonlanım noktası: PFS*Sekonder sonlanım noktaları: OS; ORR, DCR, DR, güvenlilik, QoL, PK
Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Sürekli tedavi
N=173
N=174
Krizotinib (PROFILE 1005)
N Engl J Med 2013;368:2385-94.
7,7 vs 3 ay
7,7 4,22,6 ay
Profile 1007
PROFILE 1014 Faz 3 çalışma, 1. basamakta crizotinib
PROFILE 1014
• OS :Genel sağkalımda anlamlı farklılık yok (olgu kayması ?)• ORR crizotinib kolunda %74- %45
Crizotinib Tedavisine Direnç
• Asemptomatik oligoprogresif hastalıkta lokal tedavi ve crizotinibe devam önerilmekte;– Asemptomatik beyin metastazı (leptomeningial
hastalık dışı) SBRT yada cerrahi rezeksiyon– < 4 az odakta (SSS dışı) lokal tedavi yada cerrahi
ile tedaviye devam edilebilir • Sistemik progresyon, 2. hat ALK inhibitörleri
Ceritinib yada Alectinib kullanılabilir .• Sistemik kemoterapi de bir seçenektir.
Welchart J Thorac 2012
Crizotinib Tedavisine Direnç
Ceritinib
• 2. jenerasyon ALK tirozin kinaz inhibitörü• Crizotinibe duyarlı ya da dirençli tümörlerde etkili
• Crizotinibe direnç geliştiğinde yada Crizotinibi tolere edemeyenlerde kullanılabilir.
Median survival• Mutasyonel analizi (+) ve Hedefe yönelik tedavi(+)
3.5 yıl*
• Hedefe yönelik tedavi alamayan grup 2.4 yıl*
• Herhangi bir onkogenik mutasyon (-) 2.1 yıl *p=0.01
Akciğer Kanseri Tedavisine Yön Veren ve Prognozu Belirleyen Faktörler
Hastalığın evresi
Histopatolojik tip
Hastanın performansı
Mutasyonel analizler