MEME KANSERİNİN NEOADJUVAN TEDAVİSİNDE HEDEFE YÖNELİK AJANLAR Dr Nilüfer Güler 15 Aralık 2011, Ankara Ankara Meme Derneği Toplantısı 1 15.12.2011
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
1
MEME KANSERİNİN NEOADJUVAN TEDAVİSİNDEHEDEFE YÖNELİK AJANLAR
Dr Nilüfer Güler
15 Aralık 2011, Ankara
Ankara Meme Derneği Toplantısı15.12.2011
2
Neoadjuvan Tedavi 2011
• Genel Bilgiler• Neoadjuvan Hedefe Yönelik Tedaviler• Ulusal Öneriler
15.12.2011
3
Neoadjuvan Sistemik Tedavi
Adlandırma
• Primer sistemik tedavi• İndüksiyon tedavisi• Preoperatif sistemik tedavi
Seçenekler
• Kemoterapi• Hormonal tedavi• Hedefe yönelik tedaviler
15.12.2011
4
Lokal İleri Meme Kanseri(LİMK)-Klinik Evreler
• Primer Operabl– Evre II B T3 N0 M0– Evre III A T3 N1 M0– Memeye göre primer tümör
büyüklüğünün fazla olması• İnoperabl
– Evre III A T0-3 N2 M0– Evre III B T4 N0-2 M0– Evre III C T1-4 N3 M0– İnflamatuvar meme kanseri (T4d)
• Amaç– MKC şansı vermek– Prediktif markır
• Amaç– Opere edilebilir hale
getirmek– Prediktif markır
AJCC;2010
y: NAKT sonrası evreleme15.12.2011
5
LİMK
• Tüm meme kanserlerinin % 10-15’i– (Toplumlara göre %6-%73)
• Türkiye epidemiyolojik çalışması(2483 hasta):– Evre IIIA % 14– Evre IIIB % 6
• Hacettepe – Evre IIIA % 10– Evre IIIB % 7
15.12.2011
LİMKTanı• Kor biyopsi• İdeal olan 3 farklı noktadan 14-
Gauge iğne ile alınması• İdeal olan
– NAK öncesi:Prediktif– NAK sırasında:Yanıt– NAK sonrası:Direnç
Tümör boyutu ve aksiller lenf nodlarının boyutları biyopsi öncesinde kaydedilmelidir.
Fizik muayene halen altın standarttır.
Cancer 2009;115:1194-1202
Tedavi öncesi tetkikler• Hikaye-FM• Tam kan sayımı• Biyokimyasal tetkikler• Toraks CT(2B)±Akc gr.• Patolojik değerlendirme• ER,PR,c-erbB-2 çalışılması• Bilateral mammografi ve USG• Kemik sintigrafisi (2B)• Abdominal CT veya USG veya
MRG (2B)• Meme MRG,• PET-CT?
J Clin Oncol 2003;21:2600-8NCCN v.1. 2011
615.12.2011
7
Operabl Meme Kanseri (T1-3;N0-1)
Primer cerrahi veya Primer KT • NSABP B18 (1523 hasta) (1988-1993)
• Operasyon 4AC vs • 4AC operasyon
• NSABP B27 (2411 hasta)(1995-2000)• 4 AC---Operasyon• 4 AC---Operasyon---4 Dosetaksel• 4 AC---4 Dosetaksel---Operasyon
• Hedef: Hastalıksız sağkalım(HS) Genel sağkalım (GS) Olaysız sağkalım (OS)
15.12.2011
8
NSABP B-27 ŞemasıOperabl Meme Kanseri-T1-3 N0-1; 2411 hasta
Randomizasyon
I II III
AC x 4 Tam X 5 Yıl
AC x 4 Tam X 5 Yıl
AC x 4 Tam X 5 Yıl
Cerrahi Dosetaksel x 4 Cerrahi
Cerrahi Dosetaksel x 4
15.12.2011
9
NSABP B18 ve NSABP B27 Çalışmaları
NSABP B18• Ortanca 16 yıllık izlem sonuçları
– HS %42 ve %39– GS %55 ve % 55
fark yok– <50 yaş hastalarda Preop KT lehine eğilim– MKC %65-%34– İpsilateral nüks %15,4-%9,9
NSABP B27• Ortanca 8,5 yıllık izlem sonuçları
– HS (%59-%62-%62) ve– GS (%74-%75-%75) fark yok– Preop AC’ye T ilavesi pTy oranını
2’ye katlıyor (%13 vs %26)
Preop KT postop KT ile eşdeğer etkinliğe sahip. Her iki çalışmada da pTy elde edilen hastalarda HS ve GS anlamlı olarak daha iyi. Preoperatif Dönemde AC’ye T ilavesi yanıt oranını arttırmaktadır.
J Clin Oncol 2008;26:778-85
15.12.2011
10
NSABP B-18 Çalışması-Genel Sağkalım
15.12.2011
11
NSABP B-18 ve NSABP B-27 Çalışmaları(pTy ve pTy’siz hastalar)
J Clin Oncol 2008;26:778-8515.12.2011
12
Neoadjuvant KemoterapiMetaanaliz
(J Nath Cancer Inst 2005;97:188-94)
9 randomize çalışma ;3946 hastaAdjuvant vs Neoadjuvant KT
RRÖlüm 1.0Hast Prog. 0.99Uzak met 0.99Loko-rej nüks 1.22-1.53 (Neoadjuvant KT sonrası
cerrahi yapılmayan;yalnız RT alan grupta özellikle fazla).15.12.2011
1315.12.2011
15
Yaş ve Tümör Özelliklerine Göre pTy OranlarıGeparTrio Çalışması
<40yaş
>40 yaş
15.12.2011
16
HER2 ve Tümör Özelliklerine Göre pTy Oranları
GeparTrio Çalışması
HER2 negatif
HER2 pozitif
15.12.2011
17
Meme Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler
• Hormonal Tedaviler: %60-%70• Anti-HER2 tedaviler: %20-%25
– Trastuzumab– Lapatinib– Pertuzumab– Neratinib– Trastuzumab-DM1
• PI3Kinaz• mTOR• Src• IGFR-1
• RAF/MEK/ERK• HSP90 inhibitörleri
– Tanespimisin
• TGF-beta• PARP• FGFR-1• Anjiogenez inhibitörleri
– Bevacizumab– Küçük molekül ağırlıklı tirozin
kinaz inhibitörleri
15.12.2011
18
Meme Kanseri-Hedefler
15.12.2011
19
ErbB’yi Hedefleyen Tedaviler
Reseptör YıkımıADCC
Sinyalİletimi
HücreÖlümü
Antikor TirozinKinaz İnh.
Toksinkonjugatlar
ı
Şaperonantagonistler
Reseptöryıkımı
KKKK Hsp90
KK TKIKK
Ligand Ligand Ligand
Trastuzumab Lapatinib Trastuzumab-DM1 TanespimisinPertuzumab
15.12.2011
20
TRASTUZUMABFAZ II ÇALIŞMALAR
15.12.2011
21
Neoadjuvan Trastuzumab Faz II Çalışmalar
Çalışma Neoadjuvan tedavi Hasta No
Patolojik tam yanıt
Burnstein 2003 Tras haftalık x12+3 haftada bir Pak x 4
40 IHK 2+ %19IHK 3+ %13
Carey 2002 4AC—Pak+Tr(12 hafta) 22 %22
Bines 2003 Tras+Dosetaksel 33 %12
Moluçon 2003 Tras+Dosetaksel 18 %28
Wenzel 2004 Tras+EpiDosetaksel 14 %7
Hurley 2003 Tras+Sisplatin-Dosetaksel 44 %20
Limantani 2003 Tras+Vinorelbin-Dosetaksel 12 %4215.12.2011
22
Neoadjuvan Trastuzumab Faz II Çalışmalar
Çalışma Neoadjuvan tedavi Hasta No
Patolojik tam yanıt
Grande 2007 EC--- Pak+Gem+Trastuzumab 20 %50
Masuda 2009 4FEC100--- Pak+Trast 12 hafta %55,8
Chia 2009 4FEC---- 4(Dose+Karbo+Trast) %60
Ro 2009 6(Pak+Gem+Trast) %58,5
Wildiers 2009 6( Kape+Dose+Trast),3 hafta6( Kape+Dose)
%48%19
Cancer 2010;116:2856-6715.12.2011
23
TECHNO ÇALIŞMASI:217 hasta
pTy: %39 pTy pTy yok p değeri3 yıllık HS %88 %73 0.013 yıllık GS %96 %86 0.025Kardiyak yan etki %3,7 MKC oranı %64 J Clin Oncol 2011;29:3351-57
T>2 cm ve İnf meme kanseri
24
TECHNO ÇALIŞMASI
15.12.2011
25
TRASTUZUMABFAZ II ve FAZ III
RANDOMİZE ÇALIŞMALAR
15.12.2011
26
2004)
OperablIHC +++veya FISH+Evre II-IIIA
MDACC ÇALIŞMASI
15.12.2011
27
HER2 pozitif Operabl Meme Kanseri- Neoadjuvan Trastuzumab
Patolojik Tam Yanıt Oranları (n=42)
HR+ %27,2 vs %61,5HR- %25 vs %70
15.12.2011
28
MDACC Çalışması
• Randomize ve açık çalışma toplu değerlendirme (64 hasta)
+Trastuzumab - TrastuzumabpTy %60 %26,3HS(3 yıl) %100 %85,3MKC %56,5 %52,6KardiyakYan etki
(SVEF%10 düşme) %30 %26
J Clin Oncol 2005;23:3676-8515.12.2011
29
Neoadjuvan Herceptin Çalışması-NOAH Çalışması
15.12.2011
30
ORR %89 vs %77
15.12.2011
31
225 hasta3 yıllık Olaysız sağkalım%71 vs %56 (p=0.013)
NOAH Çalışması : Preoperatif KT +/- Trastuzumab-LİMK
Patolojik TY meme/aksilla
p<0.001KT+Trastuzumab %38Yalnız KT %19
MKC oranı %23 ve %13
EJSO 2011;37:856-6315.12.2011
32
NOAH Çalışması-Kardiyak Yan Etkiler
HER2 pozitif HER2 negatifTras+ Tras- Tras-
Tüm olaylar 13(%11) 12(%11) 2(%2)Angina pektoris 5 5 0Aritmi 1 0 0Bradikardi 0 1 0SVEF 2 0 0Palpitasyon 3 2 1Sinüs taşikardisi 0 1 0
Taşikardi 4 4 1
Lancet,201015.12.2011
33
GeparQuattro Çalışması
Referans grup: Her-2 negatif tümörler; aynı tedavi- trastuzumab yok.15.12.2011
34
GeparQuattro Çalışması
• Toplam hasta sayısı: 1509 hasta;445 hasta HER-2 pozitif (Evre I-III) – pTy(Noninvazif rezidü): %31,7 vs %15,7
(p<0.001)– 4 siklus AC’ye(EC) yanıtsız %16,6 hastada pTy– MKC oranı %63,1 vs %64,7– 3 hastada konjestif kalp yetmezliği
J Clin Oncol 2010;28:2024-3115.12.2011
35
H2269 ÇalışmasıRandomize Faz II Çalışma
• Hasta Grubu: T3-T4 HER2 pozitif• 1. Kol
• 2. kol
• pTy %40 ve %7,1• MKC %53,3 ve %42,9• SVEF’te %10-15 düşme % 13 ve %6,8
Dosetaksel + Karboplatin (AUC=6)x4,21 günde birTrastuzumab haftada bir IV
Dosetaksel + Karboplatin (AUC=6)x 4; 21 günde bir
15.12.2011
36
Neoadjuvan KT+Trastuzumab
Faz II-III Çalışmalar-SONUÇ• Faz III çalışmalar
– pTy oranı yaklaşık 2 kat daha yüksek :%31,7- % 65,2 arasında değişiyor.
– HS, GS ve Olaysız sağkalımda olumlu yönde etkilenme– MKC oranı aynı
• Faz II çalışmalar– pTy: %7-%69,8
• Kardiyak yan etki (SVEF’te %10 düşme): %0-%9,4– Kollar arasında belirgin fark yok
Anti-Cancer Drugs 2011;22:128-35The Breast 2011;20:485-490Cancer 2010;116:2856-67
15.12.2011
37
The Breast 2011;20:485-9015.12.2011
38
The Breast 2011;20:485-90
15.12.2011
39
Neoadjuvan KT+Trastuzumab4 FEC100+4 Dosetaksel-Trastuzumab
Tedavi öncesi Tedavi sonrası
15.12.2011
40
Neoadjuvan KT+TrastuzumabAntrasiklinle veya Antrasiklinsiz
• Retrospektif randomize olmayan bir çalışma– PakTras-FEC75Tras (235 hasta) ile (1. sütun))– Dose-Karbo-Tras (65 hasta) karşılaştırması (2. sütun)
• Tedavi başlangıcında kalp hastalığı FEC kolunda az (p=.002)
• pTy %60,6 %43,3 p=.016• 3 yıllık RFS %93 %71 p<.001• 3 yıllık OS %96 %86 p=.008• Ölüm riski HR:0.37 (p=.08)• Nüks riski HR:0.27 (p=.001)• Kardiyak yan etki farkı yok
• Sonuç: NAKT tipi hasta ve hastalık özelliklerinden bağımsız olarak pTy açısından önemlidir (Cancer 2011).
15.12.2011
41
NAKT-TrastuzumabAntrasiklinli-Antrasiklinsiz
• Retrospektif çalışma• 41 hasta• Antrasiklinli ve antrasiklinsiz NAKT rejimleri
sonrası pTy ve HS farkı yok (sırasıyla %47,6 ve %55)
Anticancer Res 2011; 31:3041-4615.12.2011
42
HER2 TestiNAKT Sonrası Tekrarlanmalı
mı?• 143 hasta
– pTy %50,3– P kısmi yanıt %42,7– Stabil hastalık %4,9– Progresyon %2,1
• pTy elde edilemeyen hastaların %33’ünde HER2 +’liğinin HER2 –’liğe döndüğü görülmüş.
• pTy elde edilemeyen hastalarda rezidü tümörde HER2 testi yeniden çalışılmalıdır.
Mittendorf EA, et al.Breast Cancer Symp 2008;Abst 15015.12.2011
43
NSABP B-41 Çalışması
15.12.2011
44
ACOSOG-Z1041 ÇALIŞMASI
15.12.2011
45
YENİ ANTİ HER-2 AJANLARFAZ III ÇALIŞMALAR
15.12.2011
46
Neoadjuvan Hedefe Yönelik Tedavi Çalışmaları
SABCS 201015.12.2011
47
Çalışma Planı HER2-Pozitif ?
evethayır
EC vs EC + Bevasizumab EC-Doc + Trastuzumab vs EC-Doc + Lapatinib
4 x EC ± Bevasizumab sonrası yanıt değerlendirmesi
Doc vs Doc + Bevasizumab 2. randomizasyon: Pw vs Pw + Everolimus
cvp var cvp yok
n=620
15.12.2011
48
HER2-Pozitif Çalışma Protokolu
Cerr
ah
i(s
on infü
zyond
an 2
1-3
5 g
ün s
onra
)
6 ay boyunca T
12 ay boyunca T
n=620
15.12.2011
49
pTy Oranları
• Memede rezidü yok
Meme ve nodlarda rezidü yok Memede rezidü yok
15.12.2011
50
Tüm Alt Tiplerde pTy Oranları
• Meme ve nodlarda pCR
Trastuzumab vs Lapatinib15.12.2011
51
Neo-ALTTO-ÇALIŞMA PROTOKOLU
C
E
R
R
A
H
İ
15.12.2011
52
TEDAVİ DOZLARI
C
E
R
R
A
H
İ
*L ile birlikte paklitaksel kullanılmaya başlanınca 152 hastadan 54’de L dozu 750 mg’a indirildi
15.12.2011
53
İlk 6 Haftadan Sonra(KT yok) ve Cerrahi Döneminde
Toplam Klinik Yanıt
15.12.2011
54
Etkinlik/pTy ve tpTy Oranları
15.12.2011
15.12.2011
56
NeoSphere: Çalışma Protokolu
THP (n=107)dosetaksel + trastuzumab +pertuzumab
HP (n=107)trastuzumab + pertuzumab
TP (n=96)dosetaksel + pertuzumab
C
E
R
R
A
H
İdocetaxel q3w x 4→FEC q3w x 3 trastuzumab q3w 5–17 siklus
FEC q3w x 3trastuzumab q3w 5–17 siklus
FEC q3w x 3trastuzumab q3w 5–17 siklus
FEC q3w x 3trastuzumab q3w 5–21 siklus
Çalışma Dozu: q3w x 4
TH (n=107)dosetaksel + trastuzumab
Operabl veya lokal ileri /inflamatuar* HER2-pozitif MK KT almamış & primer tümör >2cm (N=417)
MK: Meme kanseri. FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide*Lokal ileri=T2–3, N2–3, M0 veya T4a–c, herhangi N, M0; operabl=T2–3, N0–1, M0; inflamatuar = T4d, herhangi N, M0H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, dosetaksel
3
57H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel
NeoSphere pTy oranları: ITT Popülasyon Özeti
p = 0.014150
40
30
20
10
0TH THP HP TP
pCR,
%
95%
CI
p = 0.0198
p = 0.003
29.0
45.8
16.824.0
6
Trastuzumab+Pertuzumab+Dosetaksel tedavisi en etkilisidir
15.12.2011
58
HER2-İkili İnhibisyon 1. KT uygulanmak istenmeyen veya KT almak istemeyen
hastalarda Trastuzumab + Pertuzumab veya Trastuzumab + lapatinib kombinasyonu yeterli etkinliği sağlayabilir.
2. Pertuzumab, beyin metastazında önem taşıyan Heregulin’in aktive ettiği HER2-HER3 dimerizasyonunu önler.
3. İkili blokaj etkin bir tedavi yöntemidir.
17
15.12.2011
59Curr Opin Oncol 2011;23:547-58
15.12.2011
6015.12.2011
61
Curr Opin Oncol 2011;23:547-5815.12.2011
62
DİĞER ÇALIŞMALAR
15.12.2011
63
Üçlü Negatif Meme Kanseri
15.12.2011
6415.12.2011
6515.12.2011
66
İnflamatuvar Meme Kanseri
• EGF 102580-Faz II Neoadjuvan lapatinib tedavisi– Tek ajan %30 yanıt– Paklitaksel+lapatinib %77 yanıt– En sık yan etki: İshal ve halsizlik (SABCS;2006)
• NCI-0173:Bevacizumab+KT– 21 hasta; ORR %67
• Semaxanib(SU5416)+doksorubisin• Pazopanib+Lapatinib vs lapatinib• Sunitinib+paklitaksel
15.12.2011
67
Neoadjuvan Kemoterapi
Protokol pTy oranı % Uzun süreli sağkalım
CMF < 10 10 - 20
Antrasiklin 10 – 30 20 – 40
A-Taksan
KT-Trastuzumab
30 – 40
18-66.7
40 – 60
-----
15.12.2011
68
Neoadjuvan Tedavide Hedefe Yönelik Ajanlar
• Günümüzde HER2 İHK ile +++ veya FISH testi + olan hastalarda trastuzumab kullanılması onaylıdır.– Trastuzumab pTy oranlarını yaklaşık 2 kat arttırmaktadır.
HS ve GS’yi olumlu yönde etkilemektedir. – Kalp açısından yan etkiler azdır ve geri dönüşlüdür.– KT ile birlikte kullanılmalıdır. Antrasiklinle kombinasyon??– MKC oranı değişmemektedir.
• Yeni ajanların yeri araştırılmaktadır.• HER2’nin ikili inhibisyonu etkin bir tedavidir.
15.12.2011
69
1. Tetkik ve tedaviler öncesinde hastanın ayrıntılı öyküsü alınmalı ve fizik muayenesi yapılmalıdır.
2. Evrelemede PET-CT’nin yeri tartışmalıdır. Seçilmiş olan hastalarda diğer yöntemlerle tam sonuca varılamadığı zaman istenebilir.
15.12.2011
70
LİMK-Ulusal Öneriler
1. Sistemik neoadjuvan tedaviler öncesinde kor veya tru-cut biyopsi ile doku tanısı konulmalıdır ve tümör tipi, Grade’i, ER-PR-cerbB2 statusu belirlenmelidir. Alınan doku daha sonra gerekli görülebilecek çalışmalar ve arşivleme için yeterli olmalıdır.
2. Kesinlikle yalnız İİAB ile tanı konulmamalı ve tedaviye başlanmamalıdır.
15.12.2011
71
LİMK-Ulusal Öneriler
Trastuzumab-Tüm Gruplar
1. Her-2 pozitif tüm hastalarda preoperatif dönemde, bir kontrendikasyon yoksa Trastuzumab kullanılmalıdır. Ancak optimum rejim tartışmalıdır. Adjuvan Trastuzumab tedavi protokolleri uygulanabilir.
2. Her-2 pozitif tüm hastalarda cerrahi tedaviden sonra da adjuvan tedavi olarak Trastuzumab’a devam edilmelidir. Trastuzumab tedavisi RT ile eş zamanlı uygulanabilir. Toplam tedavi süresi , neoadjuvan tedavi süresiyle birlikte 52 haftadır
15.12.2011
72
LİMK
• Mültidisipliner bir hastalıktır.– Genel cerrah– Patolog– Radyolog– Medikal Onkolog– Radyasyon onkolojisi yakın işbirliği önemlidir.
Teşekkür ederim.
15.12.2011
Related Documents
