EXPERIENCE TUNISIENNE DANS LE EXPERIENCE TUNISIENNE DANS LE TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE
MYELOIDE CHRONIQUE PAR L’IMATINIB MYELOIDE CHRONIQUE PAR L’IMATINIB
Pr Ag BEN LAKHAL RaihanePr Ag BEN LAKHAL Raihane Service d’Hématologie Clinique Hôpital Aziza OthmanaService d’Hématologie Clinique Hôpital Aziza Othmana
44èmeème Congrès Maghrébin d’Hématologie – Avril 2007 Congrès Maghrébin d’Hématologie – Avril 2007
Traitement palliatifTraitement palliatif Traitement curatifTraitement curatif
Arsenic Arsenic
Irradiation splénique Irradiation splénique
Busulfan Busulfan
Hydroxyurée Hydroxyurée
Combinaison de ChimiothérapieCombinaison de Chimiothérapie
Transplantation Transplantation
Interféron Interféron
Glivec Glivec
AMN , BMSAMN , BMS 18651865 19031903 19531953 19641964 19751975 19831983 19991999 20042004
INTRODUCTIONINTRODUCTION Imatinib Mesylate ( Glivec ) : Imatinib Mesylate ( Glivec ) :
- Depuis septembre 2001- Depuis septembre 2001
- 1er traitement moléculaire - 1er traitement moléculaire
- Inhibiteur spécifique du bcr-abl - Inhibiteur spécifique du bcr-abl
- Efficace +++- Efficace +++
- Bien toléré - Bien toléré
Traitement standard de la LMC
mais peu de réponse moléculaire complète
Résistances +++
INTERETSINTERETS
Discuter les résultats thérapeutiques du Glivec chez le Discuter les résultats thérapeutiques du Glivec chez le
patient Tunisien patient Tunisien
Standardiser le protocole d’évaluation de la réponse Standardiser le protocole d’évaluation de la réponse
thérapeutique au Glivec ( Monitoring ) thérapeutique au Glivec ( Monitoring )
Définir les différents types de réponse thérapeutiqueDéfinir les différents types de réponse thérapeutique
Adapter le traitement à la réponse thérapeutiqueAdapter le traitement à la réponse thérapeutique
CONSENSUS THERAPEUTIQUE CONSENSUS THERAPEUTIQUE
PATIENTS ET METHODES PATIENTS ET METHODES
PATIENTSPATIENTS
77 patients77 patients
2 centres Tunisiens : 2 centres Tunisiens :
- HAO : 58 patients - HAO : 58 patients
- Sfax : 19 patients - Sfax : 19 patients
Age médian : 38.5 ans ( 6-73 ans ) Age médian : 38.5 ans ( 6-73 ans )
Sex-ratio : 1.08 ( 40H/37F) Sex-ratio : 1.08 ( 40H/37F) Caractéristiques cliniques
- SPM : 63 patients ( 80%) – 13 cm- SPM : 63 patients ( 80%) – 13 cm
- 4 patients en phase d’accélération- 4 patients en phase d’accélération
Caractéristiques biologiques Caractéristiques biologiques * Hémogramme :* Hémogramme :
- GB : médiane = 150.10- GB : médiane = 150.1033/mm/mm33 ( 36.10 ( 36.1033-520.10-520.1033/mm/mm33) )
- Hb < 10g/dl : - Hb < 10g/dl : 10 patients ( 12%) 10 patients ( 12%)
- Plaq > 800 000/mm- Plaq > 800 000/mm33 : 6 patients ( 7%) : 6 patients ( 7%)
* Caryotype* Caryotype : :
- Translocations complexes : 5 patients ( ch 4,17,11,15,21) - Translocations complexes : 5 patients ( ch 4,17,11,15,21)
- Anomalies surajoutées : 4 patients - Anomalies surajoutées : 4 patients
. Trisomie 8 : 2 patients . Trisomie 8 : 2 patients
. Dup X : . Dup X : 1 patient 1 patient
. Anomalie 1 : 1 patient . Anomalie 1 : 1 patient
Score pronostique de SokalScore pronostique de Sokal
- Faible : - Faible : 20 patients (25%) 20 patients (25%)
- Intermédiaire : 29 patients (37%) - Intermédiaire : 29 patients (37%)
- Élevé : - Élevé : 28 patients (36%)28 patients (36%)
METHODES (1)METHODES (1)
Étude rétrospective : Juin 2002-Août 2006Étude rétrospective : Juin 2002-Août 2006
Traitement : Glivec : 400mg/jTraitement : Glivec : 400mg/j
Le délai médian de prescription du Glivec : Le délai médian de prescription du Glivec :
9mois (1à 180 mois ) 9mois (1à 180 mois )
Délai > 1 an : 45 % des patientsDélai > 1 an : 45 % des patients
Suivi Médian : 32 mois (8 à 57mois)Suivi Médian : 32 mois (8 à 57mois)
METHODES (2)METHODES (2) Évaluation de la réponse : Évaluation de la réponse :
- Réponse hématologique à 03mois - Réponse hématologique à 03mois
RHC : Hémogramme : GB < 1010RHC : Hémogramme : GB < 101033/mm/mm33
Plq < 450 10Plq < 450 1033
SPM : 0SPM : 0
- Réponse cytogénétique : 6 mois-12 mois - Réponse cytogénétique : 6 mois-12 mois
RCM : RCC : Chr ph+ : 0%RCM : RCC : Chr ph+ : 0%
RCP : Chr Ph+ : 1 à 35%RCP : Chr Ph+ : 1 à 35%
RCm : Chr ph+ : 36-95 %RCm : Chr ph+ : 36-95 %
Échec : Chr ph(+) > 95 %Échec : Chr ph(+) > 95 %
- Réponse moléculaire : - Réponse moléculaire :
. Méthode quantitative ( à partir de 12 mois) . Méthode quantitative ( à partir de 12 mois)
. RMM : réduction de + 3 log de la charge tumorale. RMM : réduction de + 3 log de la charge tumorale
METHODES (3)METHODES (3) La survie sans événement : La survie sans événement :
Événement : Progression ou rechute Événement : Progression ou rechute
Les résultats globaux Les résultats globaux
Les résultats selon les facteurs pronostiques: Les résultats selon les facteurs pronostiques:
Facteurs préthérapeutiques : Facteurs préthérapeutiques :
- Le délai de prescription du Glivec - Le délai de prescription du Glivec
- Le score de Sokal - Le score de Sokal
Facteurs thérapeutiques : Facteurs thérapeutiques :
La réponse hématologique et cytogénétiqueLa réponse hématologique et cytogénétique
LES RESULTATSLES RESULTATS
LA TOXICITE DU GLIVECLA TOXICITE DU GLIVEC
LA TOXICITE DU GLIVEC LA TOXICITE DU GLIVEC
Toxicité hématologique : grades 3-4Toxicité hématologique : grades 3-4
- Neutropénie : 5 patients- Neutropénie : 5 patients
- Anémie : 3 patients - Anémie : 3 patients
- Thrombopénie : 2 patients - Thrombopénie : 2 patients
(Ménorragie)(Ménorragie)
Toxicité extra hématologique : Toxicité extra hématologique :
- Œdème périorbitaire : - Œdème périorbitaire : 20 patients 20 patients
- Vomissements – nausées : - Vomissements – nausées : 10 patients 10 patients
- Myalgies : - Myalgies : 3 patients 3 patients
- Éruption cutanée : - Éruption cutanée : 2 patients 2 patients
- Crampes musculaires : - Crampes musculaires : 1 patient 1 patient
- Arthralgies : - Arthralgies : 1 patient 1 patient
LA REPONSE THERAPEUTIQUELA REPONSE THERAPEUTIQUE
LA REPONSE HEMATOLOGIQUE A 3 MOISLA REPONSE HEMATOLOGIQUE A 3 MOIS
RHC = RHC = 90%90% RHC 6 mois = 95% RHC 6 mois = 95%
Délai Délai Sokal Sokal
RHC RHC
à 3 mois à 3 mois
Délai< 1 anDélai< 1 an Délai>1 an Délai>1 an Sokal faible Sokal faible Sokal interméd. Ou Sokal interméd. Ou élevé élevé
93%93% 85%85% 100%100% 87%87%
P = 0.2 P = 0.2
REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOISREPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS
Résultats globaux : Résultats globaux :
RCM : RCM : 56%56%
RCC : 29 % RCC : 29 %
RCm : 9.5 % RCm : 9.5 %
Échec : Échec : 34%34%
LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOISLA REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS
Délai de prescriptionDélai de prescription Sokal Sokal
RCM RCM
à 6 mois à 6 mois
Délai< 1 anDélai< 1 an Délai>1 an Délai>1 an Sokal faible Sokal faible Sokal interméd. Ou Sokal interméd. Ou élevé élevé
78%78% 31%31% 65%65% 49%49%
P = 0.005 P = 0.3
REPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOISREPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOIS
RCM : RCM : 63%63%
RCC : 57 % RCC : 57 %
RCm : 6 % RCm : 6 %
Échec : Échec : 25%25%
LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOISLA REPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOIS
Délai de prescriptionDélai de prescription Score de Sokal Score de Sokal
RCMRCM
à 12 à 12 mois mois
Délai< 1 anDélai< 1 an Délai>1 an Délai>1 an Sokal faible Sokal faible Sokal interméd. ou Sokal interméd. ou élevé élevé
84%84% 46%46% 77%77% 51%51%
P = 0.001 P = 0.1
LA REPONSE MOLECULAIRELA REPONSE MOLECULAIRE
63 patients évaluables : 63 patients évaluables :
RMM : 26 patients RMM : 26 patients ( 41 %)( 41 %)
Délai 3 Délai 3 72 mois 72 mois
Délai médian : 12 mois Délai médian : 12 mois
Résistances primaires : 12 patients Résistances primaires : 12 patients
Résistances secondaires : 3 patients Résistances secondaires : 3 patients
LA SURVIE SANS EVENEMENTLA SURVIE SANS EVENEMENT
Temps en mois
60
54
48
42
36
30
24
18
12
6
0
Surv
ie c
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ent
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE HEMATOLOGIQUEREPONSE HEMATOLOGIQUE
Temps en mois
60
54
48
42
36
30
24
18
12
6
0
Su
rvie
cu
mu
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évé
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me
nt
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
RH 3 mois
Réponse
Pas de réponse
P = 0,1
LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOISREPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS
Temps en mois
60
54
48
42
36
30
24
18
12
6
0
Su
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évé
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me
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1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
RC 6 mois
Echec
Non RC
RC
P = 0,01
LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOISREPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS
Temps en mois
60
54
48
42
36
30
24
18
12
6
0
Su
rvie
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évé
ne
me
nt
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
RC 6 mois regroupée
RC complète ou
RC partielle
Echec
P = 0,004
LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOISREPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOIS
Temps en mois
60
54
48
42
36
30
24
18
12
6
0
Su
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cu
mu
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ns é
vé
ne
me
nt
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
RC 12 mois regroupée
RC incomplète ou
échec
RC complète
P< 0.001
LA SURVIE SANS EVENEMENT LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LE SCORE DE SOKALSELON LE SCORE DE SOKAL
Temps en mois
60
54
48
42
36
30
24
18
12
6
0
Su
rvie
cu
mu
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sa
ns
évé
ne
me
nt
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
Score de Sokal
Mauvais
Intermédiaire
Bon
LA SURVIE SANS EVENEMENT LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LE SCORE DE SOKALSELON LE SCORE DE SOKAL
Temps en mois
60
54
48
42
36
30
24
18
12
6
0
Su
rvie
cu
mu
lée
sa
ns
évé
ne
me
nt
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
Score de Sokal
Intermédiiare ou
mauvais
Bon
P = 0.1
COMMENTAIRES ICOMMENTAIRES I
Étude rétrospective Étude rétrospective
Série hétérogène Série hétérogène
Monitoring de la réponse : Très variable Monitoring de la réponse : Très variable
Analyse très difficile des résultats Analyse très difficile des résultats
COMMENTAIRES IICOMMENTAIRES II
Toxicité acceptable Toxicité acceptable
- Les oedèmes - Les oedèmes 58% des cas 58% des cas
- Les crampes musculaires - Les crampes musculaires 40% des cas 40% des cas - Rash cutané Rash cutané 37 % des cas 37 % des cas
Toxicité hématologique : Toxicité hématologique :
- Neutropénie - Neutropénie 15% des cas15% des cas
- Thrombopénie - Thrombopénie 8 % des cas 8 % des cas - Anémies Anémies 3% des cas 3% des cas
Toxicité hépatique : Toxicité hépatique :
- Cytolyse - Cytolyse 17 % des cas 17 % des cas
COMMENTAIRES IIICOMMENTAIRES III
Toxicité : 1Toxicité : 1èreère année du traitement année du traitement
Contrôle régulier de l’hémogramme et des Contrôle régulier de l’hémogramme et des
enzymes hépatiques enzymes hépatiques
Toxicité gonadique ? Toxicité gonadique ?
Effet tératogène ? Effet tératogène ? Contraception Contraception
systématique systématique
Évolution clonale Évolution clonale
COMMENTAIRES IVCOMMENTAIRES IV
La réponse hématologique : comparable à la La réponse hématologique : comparable à la
littérature > 90% littérature > 90%
La réponse cytogénétique La réponse cytogénétique
La réponse moléculaire La réponse moléculaire
Très difficiles à analyserTrès difficiles à analyser
Série hétérogène – délai de suiviSérie hétérogène – délai de suivi
COMMENTAIRES VCOMMENTAIRES V
Le suivi sous GlivecLe suivi sous Glivec
Hémogramme Hémogramme Caryotype Caryotype médullaire médullaire
Q-PCR Q-PCR
DiagnosticDiagnostic Toutes les Toutes les semaines semaines
Avant Avant traitement traitement
Avant Avant traitement traitement
RHCRHC Toutes 2-4 Toutes 2-4 semaines semaines
Tous les 3 moisTous les 3 mois Tous les 3 moisTous les 3 mois
RCC RCC Toutes les 4-6 Toutes les 4-6 semaines semaines
Tous les 12-18 Tous les 12-18 mois mois
Tous les 3 mois Tous les 3 mois
RMMRMM Toutes les 6 Toutes les 6 semaines semaines
Tous les 12 – Tous les 12 – 18 mois 18 mois
Tous les 3 Tous les 3 mois mois
COMMENTAIRES VICOMMENTAIRES VI
Définition des réponses au GlivecDéfinition des réponses au Glivec ÉchecÉchec : - Absence de RHC à 03 mois ( 2%) : - Absence de RHC à 03 mois ( 2%)
- Absence de RCm à 6 mois - Absence de RCm à 6 mois - Absence de RCM à 12 mois - Absence de RCM à 12 mois - Absence de RCC à 18 mois - Absence de RCC à 18 mois
Réponse Réponse suboptimalesuboptimale : - Absence de RCM à 6 mois : - Absence de RCM à 6 mois - Absence de RCC à 12 mois - Absence de RCC à 12 mois
Réponse Réponse optimaleoptimale : - RCC à 6 mois : - RCC à 6 mois - RMM à 12 mois - RMM à 12 mois
Résistance secondaireRésistance secondaire : - Perte d’une RHC : - Perte d’une RHC - Perte d’une RC ( - Perte d’une RC ( de 30 % de 30 %
des des métaphases ph + ) métaphases ph + ) - - Transcrit bcr-abl Transcrit bcr-abl
COMMENTAIRES VIICOMMENTAIRES VII
Les facteurs pronostiquesLes facteurs pronostiques
Les facteurs pré thérapeutiques :Les facteurs pré thérapeutiques :
-Les anomalies cytogénétiques surajoutées-Les anomalies cytogénétiques surajoutées
Phase d’accélération Phase d’accélération
- Le score de Sokal- Le score de Sokal
- La sensibilité intrinsèque à l’Imatinib :- La sensibilité intrinsèque à l’Imatinib :
IC 50 IC 50 imatinib imatinib ( Imatinib) nécessaire à l’inhibition de 50%( Imatinib) nécessaire à l’inhibition de 50%
l’activité bcr-abl Kinase ( in vitro) l’activité bcr-abl Kinase ( in vitro)
COMMENTAIRES VIIICOMMENTAIRES VIII
Les facteurs pronostiquesLes facteurs pronostiques
La réponse précoce au traitement +++ La réponse précoce au traitement +++
- La réponse hématologique à 3 mois - La réponse hématologique à 3 mois
- La réponse cytogénétique - La réponse cytogénétique
- La réponse moléculaire - La réponse moléculaire
CONCLUSIONCONCLUSION Imatinib à 400mg/j : traitement standard de la LMC ?Imatinib à 400mg/j : traitement standard de la LMC ?
Plusieurs questions :Plusieurs questions :
1- Place de l’imatinib à 600-800mg d’emblée chez certains patients 1- Place de l’imatinib à 600-800mg d’emblée chez certains patients à haut risque ?à haut risque ?
2- Faut-il arreter l’imatinib en cas de résistance ? 2- Faut-il arreter l’imatinib en cas de résistance ?
3- Traitement des résistances ? 3- Traitement des résistances ?
- allogreffe de MO - allogreffe de MO
- - des doses de l’Imatinib des doses de l’Imatinib
- Association avec IFN ou arac - Association avec IFN ou arac
- Autres antityrosines kinases- Autres antityrosines kinases