Cancers chez les patients transplantés rénaux
Pr. Jacques Dantal
ITUNCHU Nantes
Inserm U643
Position du problème
Pascual et al. New Engl J Med 2002;346:581
Pilmore H et al. Transplantation 2010; 89:851
Alberu J et al, Transplant Proc, 2010.
Cancers et système immunitaire
« The Hallmarks of Cancer »
Hanahan D et al. Cell. 2000.
« The Hallmarks of Cancer »
7ième caractéristique : Mécanisme extrinsèque = Echappement à l immunosurveillance
(Dunn G et al. Nat Immunol. 2002)
Zitvogel L et al. Nature. 2006.
Théorie de l immunosurveillance
Souris nudesStutman O. Sciences. 1974.
Stutman O. J Natl Cancer Inst. 1979Stutman O. Exp Cell biol. 1979
Souris ThymectomiséesLaw L. Sciences. 1965
Si injection MCA : 81% vs 79% de tumeurs à J75
Concept d immunosurveillance abandonné
1880 : Régression de tumeurs après infections bactériennes1900 : Immunosurveillanceproposé par Ehrlich,
sauf pour les tumeurs viro-induites
Réveil du conceptDighe A et al. Immunity. 1994Engel A et al. Scand J Immunol. 1997Kaplan D et al. PNAS. 1998Shankaran V et al. Nature. 2001
Théorie de l immunosurveillance
Théorie de l immunosurveillance
Shankaran V et al. Nature. 2001
« Cancer immunoediting »
De l immunosurveillance à l immunoediting
Vesely M et al. Annu Rev Immunol. 2011
Phase d éliminationPhase non observée in vivo
Plus forte incidence de K chimio induits ou spt chez des souris immunodéficientes
T , T , NK, NKT, éosinoTRAIL, FasLIL12R , IL23, IFN , GM-CSFPerforine
Système d alerte: - DAMPs- Ligands de stress (MICA/B)
microenvironnement inflammatoire
Vesely M et al. Annu Rev immunol. 2011
Immunité innée + Immunité adaptative
Linley A et al. Int J Hematol. 2011
Notion de TAA
Base de l immunothérapie des cancers
Phase d équilibrePhase de latence clinique probablement la plus longue du processusAguirre-Ghiso J. Nature Rev Cancer. 2007
Koebel C et al. Nature. 2007
Phase d échappement
Vesely M. Ann Rev Immunol. 2011
Perte TAAMHCProcessing Ag
Expression HLA GNKG2D
Milieu immunosuppresseur TGF , IL10, Galectin, Déplétion en IDORecrutement Treg/MDSCVEGF, MICAs
Ligand proapoptotiquesFasL,RCAS1, CD70
Ligands inhibiteursPDL-1, B7H3, B7H4
Phénotype tumoral completEchappement à la réponse immunitaire (détérioration du SI Immunosuppression induite par le K)
Applications aux patients immunosupprimés
Phase d élimination?
Augmentation d incidence des cancers chez les patients ayant un déficit immunitaire primitif
1132 ptsRisque global : 1,6 [1,22 2,07]
Très fort risque pour certains K- NHL- Estomac- Leucémie- Thymus
Vajdic C et al. Blood. 2010.
Augmentation d incidence des cancers chez les patients ayant un déficit immunitaire acquis (HIV)
Silverberg M et al. Cancer Epi Bio Prev. 2011 (in press)
Guiguet M et Al. Lancet Oncol. 2009
Taux CD4+ : prédictif- KS- NHL- HL- K Poumon- Hépatocarcinome- K du col
Durée CD4+<200mm3- K anus
Augmentation d incidence des cancers chez les receveurs d une transplantation d organe
Collett D et al, Am J Transplant, 2010
Augmentation d incidence des cancers chez les receveurs d une transplantation d organe
19 ansEntre 1999-2008123 360 KT pts
4179 cancers3.39%
Augmentation de l incidence des cancers après Txd organe surtout pour les cancers viro-induits
Merkel Cell Polyomavirus (MCC & NMSC)
Virus non identifiés ?
Vajdic C et al, Int J Cancer, 2009Feng H et al, Science, 2008, Kassem A et al, Int J Cancer, 2009
Augmentation de l incidence des cancers après Txd organe surtout pour les cancers viro-induits
Collett D et al, Am J Transplant, 2010
Applications aux patients immunosupprimés
Phase d équilibre?
Phase d équilibre: à considérer pour tous les futurs receveurs d une transplantation d organe
Cancer dormant chez un receveur :
Dépistage des lésions au moment de l inscription et réactualisationCibler la recherche en fonction des facteurs de risque
- Receveur âgés- Maladies inflammatoires chroniques- ATCD familiaux, - ATCD personnels
Cas particulier : MGUS
Blotta S et al. Blood. 2009
Phase d équilibre: à considérer pour les receveurs ayant un antécédent de cancer
Cellules métastatiques dormantes = Délai d attente avant d introduire une immunosuppression
Knoll G et al, CMAJ, 2005.
7 - 8 %Cancer de la thyroîde
3 - 12 %Cancer du testicule
30 %Cancer rénal
18 %Cancer de la prostate
48 % - 62 %Cancer basocellulaire
67 %Myèlome multiple
21 %Mélanome
11 %Lymphome
12 - 21 %Cancer colorectal
5 - 6 %Cancer du col de l utérus
5.4 - 63.6 %Cancer du sein
18-26 %Cancer vésicalDonnées base DIVAT:
Le risque de récidive est variable
Il diminue avec le temps d attente:- Moins de 2 ans : 54 %- 2 à 5 ans : 33 %- Plus de 5 ans : 13 %
Il augmente avec - le stade au moment du diagnostic- si diagnostic fait après dialyse
3%4.1% 4.9%
7.6%
1990-1994 1995-1999 2000-2004 2005-2010
USA : 5% H.F. Kauffman et al., Transplant Rev 2005ANZDATA : 2,1% G. Wong et al, Transplant Rev 2008
Phase d équilibre: à considérer pour les receveurs ayant un antécédent de cancer
Transplantation pour cancer
Néoplasie rein (s)
Mais aussi sans délai critères de sélectionHTxAngiosarcomes cardiaques
LuTx:Rares cancers pulmonaires
LTx:CholangicarcinomesHepatocarcinomes
Phase d équilibre et risque de transmission d un cancer0.5 3% des donneurs avec ATCD de néoplasie Kauffman HM et al. Transplantation. 2007. 84: 272
Transmission 0.02% - 6% Ison MG et al. Am J Transplant. 2011. 11: 1123
Carcinome rénal : 63% Buell JF et al. Ann Transplant. 2004. 9: 53.
Mélanome : 77%Choriocarcinome : 93%Poumon: 41%Colon : 19%Sein : 29%Prostate : 29%Kaposi : 67%
Liver
Kidney
Heart
Rejet de la tumeur n est pas systématique
Strauss D et al. Lancet Oncol. 2010.
A rechercher systématiquement chez le donneur
Phase d équilibre et risque de transmission d un cancerRecommandations Nalesnik M et al. Am J Transplant. 2011; Campistol JM et al. Transplant Rev. 2012. 26: 261.
Applications aux patients immunosupprimés
Phase d échappement?
Phase d échappement d un cancer chez le receveurTumeurs différentes de celles de la population générale?
Tumeurs plus agressives ou milieu plus permissif?
1000
1000
020
000
3000
0
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
Femmes Hommes
Transplantés avec cancer Population générale avec cancer
Transplantés sans cancer Population générale sans cancer
Déc
ès, t
aux
po
ur
100,
000
Age
AZADATA report 2009 www.anzdata.org.au/0
.2.4
.6.8
1R
elat
ive
Sur
viva
l
0 1 2 3 4 5Years from diagnosis
transplant alonecancer alonetransplant plus cancer
Relative Survival Ratio (excess mortality)
Cancers du sein
0.2
.4.6
.81
Rel
ativ
e S
urvi
val
0 1 2 3 4 5Years from diagnosis
transplant alonecancer alonetransplant plus cancer
Relative Survival Ratio (excess mortality)
Cancers colorectaux
Phase d échappement d un cancer chez le receveur
Van Leeuwen M et al, BMJ, 2010
Arrêt du traitement IS est associé à une réduction du risque de développer un cancer de novo
Modifications du régime d IS pour les patients avec un cancer de novo ?
En pratique
Prévention = population générale
+ spécificité du transplanté rénal
Modifiable
Non modifiable
Cancer et insuffisance rénale
Vajdic C et al, JAMA, 2006
La prévention des infections virales
D Funch et al. Am J Transplant 2005
Virus des hépatites
Rôle de l EBV
Prophylaxie anti-virale
HPV?
La prévention à visée dermatologiquePhotoprotection E. Mahé et al., Transplantation 2004
Auto-suivi et/ou CS dermatologiques systématiques
Autre type de prévention
Eviter le blocage du SRA chez les fumeurs!? Sipahi I et al. Lancet Oncol. 2010. 11: 627
Opelz G et al et al., Am J Transplant. 2011.11, 2483.
Biais sur l âgeNon confirmé/ajustement
Le poids de l immunosuppression est déterminant
Opelz G et al, Am J Transplant, 2004,
Dantal J et al, Lancet, 1998, 251, 623
Minimiser l IS oui mais
Le type de l immunosuppression est déterminantLe poids de l IS (dose CNI, bi versus trithérapie, induction )Mécanismes de l immunosuppression : blocage co-stimulation Aggrave les conséquences d infections oncogènes (primo-infection EBV)
Rôle propre des drogues IS- AZA : genotoxicité/UV (O Donovan P et al. Sciences. 2005)
- CNI : augmentation IL6, VEGF, TGF (Koehl G et al. Transplantation 2004)
Hojo M et al, Nature, 1999. Luan F et al, Transplantation, 2002. Maluccio M et al, Transplantation, 2003.
Contrôle CsA 20 mg/kg 1j/2
CsA
1 m
g/m
l
Le type de l immunosuppression est déterminant
Geissler E. Transplant Proc 2010
Guba M et al, Nat Med, 2002
Koehl G et Al. Oncogene 2010Ferte C et al. Nat Rev Clin Oncol. 2010
Apoptose des lignées tumorales et de celle induite par la DXM et le Cisplatine
Shi Y et al Cancer Res, 1995Majewski M et al PNAS 2000
E Caderine
Luang F et al Transplantation. 2002
Rao R et al. Immunity 2010Gattinoni L et al. Nat Med 2009
De Gruijl F et al. Int J Cancer 2009
Le type de l immunosuppression est déterminant
Luan F et al, Transplantation, 2002, 73, 1565Guba M et al, Nat Med, 2002, 8, 128
Kauffman H et al, Transplantation. 2005. 80: 883
Evaluation de la place des inhibiteurs mTOR en clinique
Wimmer CD et al. Kidney Int. 2007. 71: 1271.
Evaluation de la place des inhibiteurs mTOR en clinique
SRL pour KS
SRL pour ATCD de cancer: 4/6 pts récidive d un carcinome urothélial malgré SRLWang S et al. Transplant Proc. 2008
CONVERT Alberu J et al. Transplantation 2011
All pts ITT
Sans ATCD
TUMORAPA Euvrard S et al. N Engl j Med. 2012
Evaluation de la place des inhibiteurs mTOR en clinique
Variables Groupe SRLN=64
Groupe CNI N=56
P-value
Au moins un nouveau SCC en ITT
A un anA 2 ans
2 (4.1%)14 (20.6%)
20 (36.4%)22 (38.6%)
< 0,0010.027
Au moins un nouveau SCC en PP
A 2 ans8 (19,1%) 22 (42,3%) 0,016
Délai d apparition (moyenne)
15,3 ± 6,8 8,3 ± 4,9 0,013
Délai d apparition (médiane) 15,3 (3,2 24) 6,8 (1,6 22,5)
Au moins un nouveau SCCUn SCC à l inclusion> 1 SCC à l inclusion
08 (44,4%)
9 (31%)13 (56,5%)
0,0030,443
En conclusionReceveurs de transplantation d organe présentent une incidence plus importante de cancers viro induits mais aussi d autres types de cancers que la population générale
Phase de latence piège rare mais aux conséquences dramatiques pour l évaluation du donneur et des receveurs
Evolution des cancers semble plus rapide
Suivi des patients à adapter en fonction des facteurs de risque connus (pop. générale et des transplantés)
Le type de traitement immunosuppresseur peut influencer le processus néoplasique par différents mécanismes
Impact sur les infections viralesImpact sur la production de cytokines/facteurs de croissance
Modulation du traitement immunosuppresseur à envisager (mTORi) mais