DEFINIŢIE
Schizofreniile sunt caracterizate prin distorsiuni fundamentale şi specifice ale gândirii, percepţiei şi ale afectelor care sunt neadecvate sau tocite. Câmpul de conştiinţă clar şi capacitatea intelectuală sunt de obicei menţinute, deşi unele deficite cognitive se pot instala în decursul timpului. Tulburarea implică funcţiile de bază, care dau unei persoane sentimentul unicităţii, identităţii şi autonomiei sale.
Date etiologice şi fiziopatologice
boală multifactorială similară din acest punct de vedere cu cancerul
Modelul stress-vulnerabilitate - o vulnerabilitate pentru schizofrenie prezentă din copilăria timpurie, are un efect patologic asupra dezvoltării până în adolescenţă şi se exprimă ca boală în jurul vârstei de 20 de ani
Dezvoltarea celulară :Anomalii multiple, subtile la
nivel sinaptic
Sistem nervos:
Anomalii circuitale
GeneAlele ce conferă
suscebilitate, fiecare cu
efecte reduse
Programarea genetică celulară şi expresia
proteinelorAdaptat după Manji and Weinberger, 2002, Freedman 2003
Patogenia schizofreniei
“Factori de mediu” (e.g. traume, toxine)
Factorii posibil implicaţi Genetici Anatomici circuite neuro-funcţionale Electrofiziologici neurochimici şi neurofarmacologici dezvoltarea neuronală Imunologici Endocrini socio-familiali etc
Factorii genetici
Studiile pe gemeni şi cele de adopţii izolarea unei “gene a schizofreniei ”
(sau mai multe gene) cromozomul 5, 6, 11, 18 şi
cromozomul X braţul scurt al cromozomului 6 a fost
cel mai studiat absenţa unor rezultate clare nu
infirmă ipoteza genetică ci demonstrează heterogenitatea genetică a schizofreniei
Prevalenţa schizofreniei în grupuri populaţionale
specifice
PopulaţiaPrevalenţa (%)
Populaţia generală 1,0Rude biologice (în afara gemenilor)
8,0Copil cu un părinte schizofren
12,0Geamăn dizigot al unui schizofren
12,0Copil cu ambii părinţi schizofreni
40,0Geamăn monozigot al unui schizofren
47,0
Cercetările genetice demonstrează o cauză
comună în schizofrenii? Genele implicate în
schizofrenii (NRG1, DTNBP1, G72) codifică o serie de proteine cu potenţial impact, direct sau indirect, în transmitia sinaptică Harrison and Owen, Lancet, 2003.
Atitudine rezervată! Proteinele implicate
sunt insuficient cunoscute
Există mai multe procese implicate în cazul NRG1 and DTNBP1
Factorii neuroanatomici şi neuroimagistica structurală CT
lărgirea ventriculilor cerebrali atrofie cerebeloasă sau îngroşarea
corpului calos RMN
reducere de volum a cortexului frontal reducere a dimensiunilor regiunilor
temporale reducerea de volum a talamusului
Factorii neurofiziologici (circuitele funcţionale) şi
neuroimagistica funcţională
Tomografia prin emisie de pozitroni cortexul frontal (orbital, dorsolateral,
medial) girusul cingular anterior talamusul unele subregiuni temporale cerebelul
PET – a măsurat nivelul consumului de glucoză şi debitele sangvine cerebrale
Ipotezele neuropatologice
tulburări care apar în fazele de maturare cerebrală, de la procesul de migraţie neuronală până la cel de apoptoză
dislocări selective ale neuronilor cortexului frontal
o reducere a densităţii celulelor substanţei albe superficiale
o creştere a densităţii în profunzimea substanţei albe
consecinţa migrării defectuoase a neuronilor subiacenţi sau anomaliilor programului de moarte celulară
Alte modificări neuropatologice
anomalii în regiuni cheie cum ar fi talamusul şi cortexul prefrontal
o scădere a densităţii celulare în nucleul dorsal medial din talamus, nucleu cu importanţă crucială în proiecţia prefrontală a impulsurilor
o creştere a densităţii neuronilor la nivelul cortexului prefrontal, cu o scădere a neuropil-ului din jur şi o reducere consecutivă a spaţiului interneuronal
o convergenţă a datelor studiilor rezultată din analiza şi compararea aspectelor imagistice structurale şi funcţionale cu cele oferite de neuropatologie
Studiile electrofiziologice
Traseele EEG relevă variate modificări: vârfuri după deprivarea la somn activitate alfa scăzută activitate theta şi delta crescută
Asemănarea schizofreniei cu tabloul clinic al epilepsiei de lob temporal a condus la ipoteza localizării unei leziuni posibile la acest nivel
Neurodezvoltarea prematuritatea hipoxia travaliul de lungă durată infecţie virală incompatibilitate Rh factorii nutriţionali
o creştere de volum a ventriculilor cerebrali la 7 din 8 pacienţi cu istoric de complicaţii obstetricale sau traumatisme craniene perinatale
Factorii neurochimici şi neurofarmacologici
hiperactivitatea sistemului dopaminergic – neuroleptice vs amfetamine
D1 sunt localizaţi în cortex şi ganglionii bazali D2 predomină în striat D3 şi D4 au o densitate mare în regiunile limbice postmortem - o creştere a receptorilor D2 la nivel caudat şi
în nucleul accumbens a dopaminei şi acidului homovanilic în aceste regiuni precum şi în amigdala stângă la pacienţii schizofreni
serotonina - cercetărilor efectuate cu neurolepticele atipice care au demonstrat o potentă activitate antiserotoninergică
noradrenalina, prin intermediul receptorilor alfa1 şi alfa2, modulează sistemul dopaminergic.
pierderea neuronilor GABA-ergici cu efect inhibitor poate duce la o hiperactivitate dopaminergică şi noradrenergică.
Teoriile imunologice
scăderea producerii interleukinei 2 de către limfocitele T
reducerea numărului şi reactivităţii limfocitelor periferice
existenţa anticorpilor anti-ţesut cerebral
sunt considerate expresia unei infecţii cu un virus neurotrop sau o afecţiune autoimună
nu au valoare diagnostică şi nu pot explica toate cazurile.
Teoriile endocrine testul de supresie cu dexametazonă este
anormal la subgrupuri de schizofreni. o scădere a concentraţiei hormonilor
luteinizant şi stimulant folicular (LH şi FSH)
scăderea secreţiei de prolactină şi a hormonului de creştere în paralel cu stimularea hormonului eliberator de gonadotrofine (GnRH) şi a hormonului eliberator de tirotropină (TRH)
scăderea eliberării hormonului de creştere în paralel cu stimularea apomorfinei, substanţă asociată cu simptomele negative
Factorii socio-familiali şi individuali
mediul socio-familial stresant, dezorganizat, economic defavorizat
S. Freud - defect al ego-ului cu o regresie într-un stadiu inferior al dezvoltării, ceea ce duce la un conflict intrapsihic, consecinţa fiind o slabire a legăturii cu obiectele exterioare
sciziune între părinţi familii “schizofrenogene”
Estimări epidemiologice
o rată de aproximativ 1% a prevalenţei schizofreniei indiferent de zona geografică sau cultură
în prezent criteriile studiului mai sus citat sunt criticate
o prevalenţă a schizofreniei la un anumit moment de 3,2 la 1000
Incidenţa anuală este de 0,2 la 1000 (numărul de cazuri noi diagnosticate într-un an). Se acceptă o proporţie relativ egală a tulburării la ambele sexe.
bărbaţii - 15 şi 24 de ani Femei - 24 şi 34 de ani
Estimări epidemiologice
Debutul mai tardiv şi evoluţia mai bună raportată la sexul feminin
numărul pacienţilor sub tratament este maximum între 35 şi 44 de ani, aspect ce reflectă cronicizarea bolii
Majoritatea schizofrenilor care depăşesc vârsta de 60 de ani nu mai au nevoie de tratament activ deoarece boala se atenuează cu vârsta
Estimări epidemiologice
Pacienţii cu schizofrenie au, în general, o situaţie socio-economică defavorabilă, situaţie similară indiferent de populaţia studiată.
Rata mortalităţii este ridicată printre pacienţii schizofreni Deshidratării Tuberculozei infecţiilor intercurente sau malnutriţiei suicidul şi accidentele
Estimări epidemiologiceSuicidul
mortalitatea - de 3 ori mai mare în comparaţie cu restul populaţiei
Riscul cel mai mare - pacienţii cu vârsta sub 40 de ani şi cei aflaţi în primii ani de evoluţie.
Riscul suicidar este foarte crescut în schizofrenie Aproximativ o treime dintre pacienţi prezintă o tentativă
autolitică în antecedente, iar 10% reuşesc suicidul Factorii de risc suicidar sunt:
sexul masculin vârsta sub 30 de ani celibatar care locuieşte singur, fără ocupaţie evoluţie cu frecvente recăderi dispoziţie depresivă pe parcursul ultimului episod Toxicomanie externarea recentă din spital
Estimări epidemiologice pacienţii cu schizofrenie paranoidă şi cei cu nivel
educaţional ridicat au un risc crescut de comportament suicidar
schizofrenii prezintă o rată înaltă a infracţionalităţii şi comportamentului violent.
manifestările violente – de 5 ori mai frecvent întâlnite la schizofreni faţă de persoanele fără tulburări psihice
Pacienţii cu schizofrenie - 40% din cazurile spitalizate în unităţi psihiatrice
Datorită cronicizării şi profundei invalidări a pacientului, schizofrenia este considerată cea mai severă şi invalidantă tulburare psihică, oriunde în lume (mania are un tablou clinic la fel de sever, dar evoluţie episodică, iar demenţa debutează, de obicei, la o vârstă înaintată)
Afectarea unor procese psihice:
Perceptie – halucinaţii Ideaţie şi ancorare în realitate – delir Judecata – eronată Procesele gândirii – pierderea asociaţiilor Afect – aplatizare, inversiune Comportament – catatonie, dezorganizare,
manierisme, stereotipii, bizarerii Atenţie – lipsa concentrării Motivaţie – abulie, scăderea intenţionalităţii, lipsa
planificării
Asociată cu:
Afectarea funcţionalităţii sociale şi ocupaţionale până la deteriorare
Exemplu: învăţarea, autoîngrijirea, activitatea lucrativă, relaţii interpersonale, activităţi cotidiene
Creşterea incidenţei bolilor somatice (comorbidităţi) Scăderea expectanţei de viaţă Suicidalitate în creştere Patologia indusă de terapia cu neuroleptice
Schizofrenia
! Nici un simptom nu este patognomonic pentru
schizofrenie
Un grad înalt de heterogenitate individuală
Categorii simptomatice(cel mai frecvent concept)
Simptome pozitive – halucinaţii, delir Simptome negative – aplatizare afectivă, scăderea
productivităţii gândirii şi a limbajului (alogie), anhedonie, abulie
Dezorganizarea – fluxul şi conţinutul gândirii, comportamentul şi atenţia
DSM IV
Subtipurile de schizofrenie sunt definite de predominanţa unei categorii de simptome în momen-tul examinării, deoarece acestea se pot modifica pe parcursul evoluţiei bolii.
Schizofrenie paranoidă Schizofrenie dezorganizată (hebefrenică) Schizofrenie catatonică Schizofrenie nediferenţiată Schizofrenie reziduală
Evoluţia schizofreniei:
Debut – adolescenţă şi adultul tânăr Alternanţă între episoade psihotice acute şi faze de
stabilizare cu remisie parţială sau completă
Simptome reziduale interepisodice Evoluţie cronică cu derularea fazelor acute şi de
stabilizare, fără decelarea unor delimitări clare şi absolute între ele.
3 Faze evolutive – Ţinte terapeutice
Faza acută Intervenţie de urgenţă
Simptome psihiatrice severe Controlul agitaţiei şi secu- rizarea comportamentului
Dezorganizarea severă a Scăderea productivităţii
gândirii psihotice
Accentuarea simptomatolo- Stabilirea unei relaţii
giei negative terapeutice, a
funcţionalităţii si a retragerii în sine
3 Faze evolutive – Ţinte terapeutice
Faza de stabilizare
Scăderea severităţii simptomelor psihotice
Durează cel puţin 6 luni de la debut sau episodul acut
Terapie pe termen mediu
Stabilizarea simptomatologiei pozitive şi negative
Controlul asupra simptomato-logiei depresive
Stabilirea dozei terapeutice a medicaţiei instaurate
Măsuri de suport psiho-social
Menţinerea complianţei la tratament
3 Faze evolutive – Ţinte terapeutice
Faza de stabilitate
Simptome de severitate scăzută
Simptome reziduale
Asimptomatic
Simptome nonpsihotice
Deficit simptomatic
Terapie pe termen lung
Prevenirea recăderilor
Reintegrarea socială, ocupa-ţională, în viaţa cotidiană
Optimizarea calităţii vieţii
Debutul schizofreniei
Abrupt sau Insidios
– polimorfism clinic lipsit de specificitate – Bufeu delirant halucinator – delir polimorf, afect violent, stări
confuziv-oniroide, depersonalizare, derealizare, automatism mental, perplexitate anxioasă
Stări distimice – alternanţe de aspect mixt excitomotor şi depresiv
Scăderea interesului şi activităţii, indiferentism afectiv, comportament imprevizibil, mutism şi izolare progresivă, fixare în preocupări abstracte
Debut medico-legal, pseudonevrotic (obsesivo-fobică, hipocondriacă, conversivă)
Discordanţă ideo-afectivă
Faza prodromală
Apariţia unui simptom caracteristic fazei acute, dar atenuat
Simptome disforice nonpsihotice Comportament idiosincretic
Câteva zile Câteva săptămâni Câteva luni (debut)
Diagnosticul diferenţial
Tulburările afective de intensitate psihotică
Tulburarea schizoafectivă
Reacţiile psihotice de scurtă durată
Tulburarea schizofreniformă
Tulburarea delirantă Tulburarea delirantă
indusă Tulburarea de panică Depersonalizarea
Tulburarea obsesiv-compulsivă
Tulburările de personalitate – schizotipală, schizoidă, paranoidă, borderline
Tulburările de conduită din adolescenţă
Autismul copilăriei Tulburarea factice Simularea
Tulburări psihiatrice
Diagnosticul diferenţial
epilepsia de lob temporal, tumori
traumatisme accidente
vasculare cerebrale
boli metabolice - porfiria acută intermitentă, boala Wilson
boli endocrine
carenţe vitaminice – B12, PP
neuroinfecţii – neurosifilis, encefalita herpetică, SIDA
boli autoimune – lupus eritematos sistemic
intoxicaţii cu metale grele sau alte substanţe
Afecţiuni organice
Diagnosticul diferenţial
stimulante (amfetamine, cocaină etc.) halucinogene (PCP) Anticolinergice delirium tremens sevraj barbituric cu delirium
Abuzul de droguri
PrognosticFactorul de prognostic Prognostic
bunPrognostic
rezervat
Debut acut insidios
Sexul feminin masculin
Durata episodului scurt cronic
Istoric psihiatric absent prezent
Simptome afective prezent absent
Starea de conştienţă obnubilată clară
Obsesii/compulsii absent prezent
Agresivitate absent prezent
Nivel de adaptare socială premorbidă
bună slabă
Starea civilă căsătorit necăsătorit
Activitatea sexuală bună slabă
Examenul neurologic normal semne minore
Rezultatele testelor psihologice normal anormale
Anomalii structurale ale creierului
absente prezente
Nivel social ridicat scăzut
Istoric familial de schizofrenie negativ pozitiv
Evoluţie
10 20 30 40 50 60
Bună
Funcţionare
Modestă
Vârsta (ani)
Premorbid
Prodromal
Progresie
Decompensări
Elementele specifice ale managementului psihiatric
1. Stabilirea şi menţinerea unei alianţe terapeutice (încredere; complianţă)
2. Monitorizarea status-ului psihiatric al pacientului (colaborare cu familia sau îngrijitorii; identificarea semnelor prodromale)
3. Educarea pacienţilor şi a familiei privind boala, prognosticul şi tratamentul
4. Evaluarea permanentă a necesităţilor terapeutice, incluzând medicaţia psihotropă, intervenţiile psihosociale şi tratamentele specifice (monitorizarea efectelor secundare)
Elementele specifice ale managementului psihiatric
5. Asigurarea aderenţei la planul terapeutic (negarea bolii, efecte secundare, ameliorarea stării psihice)
6. Înţelegerea şi adaptarea la efectele psihosociale ale bolii (probleme emoţionale, sociale, familiale, academice, ocupaţionale şi financiare; demoralizare; stigmatizare)
7. Facilitarea accesului la serviciile medicale psihiatrice, medicale în general, reabilitative şi sociale (medicii de familie, agenţii de servicii sociale; obţinerea pensiei medicale)
Principii terapeutice Planul individual terapeutic se realizează pe două coordonate:
- orizontală – status-ul clinic curent
- longitudinală – frecvenţa, severitatea, tratamentul şi consecinţele episoadelor trecute
Abordare integrată: farmacologic, psihoterapeutică, psihosocială şi de reabilitare
Evaluare periodică în funcţie de răspunsul şi progresul pacientului Obiectivul principal
– scăderea frecvenţei, severităţii şi consecinţelor psihosociale ale episoadelor evolutive
– scăderea morbidităţii şi mortalităţii asociate
– maximizarea funcţionării psihosociale interepisodice Specificitatea terapeutică depinde de faza de evoluţie a bolii şi de
caracteristicile pacientului
Principii terapeutice
Administrarea strategiei terapeutice este facilitată de înţelegerea nevoilor, intereselor, conflictului intrapsihic şi mecanismelor de apărare ale pacientului
Factori biologici, interpersonali, sociali şi culturali Psihiatrul trebuie să se implice în educaţia
pacientului şi a familiei şi să ajute la rezolvarea problemelor practice prin sfaturi şi orientarea unor acţiuni legale
Facilitarea accesului către serviciile sistemului de sănătate
Metode terapeutice
I. Terapie farmacologică
A. Medicaţie antipsihotică
B. Altă medicaţie psihotropă
C. Medicaţie generală
II. Terapie electroconvulsivantă
III. Intervenţii psihosociale specifice (beneficii adiţionale)
A. Psihoterapie individuală şi de grup
B. Intervenţii la nivelul familiei
C. Programe specifice pentru intervenţia de debut
IV. Alte intervenţii comunitare şi sociale
A. Intervenţii comunitare suportive
B. Reabilitare – socială; – vocaţională; – cognitivă
C. Grupuri “self-help”
Amplasament socio-terapeutic
Spital – monoprofilat sau secţie în spitalul general Spital pentru bolnavi cronici Ambulator, spitalizare de zi
Pacienţii pot fi mutaţi de la un amplasament la altul pe baza următorilor factori:
a. Protecţia pacientului sau a celor din jur
b. Capacitatea pacientului de a coopera
c. Necesitatea iniţierii sau schimbării terapiei, ori tratamente specifice (comorbidităţi)
d. Necesitatea unei structuri externe corelată cu disponibilitatea unui suport psihosocial şi/sau familial
e. Preferinţele pacientului sau familiei
30s ‘40s ‘50s ‘60s ‘70s ‘80s ‘90s ‘0030s ‘40s ‘50s ‘60s ‘70s ‘80s ‘90s ‘00
ECT
Chlorpromazine
Haloperidol FluphenazineThioridazine
LoxapinePerphenazine
Prima generaţieAntipsihotice
tipice
A treia generaţie de antipsihotice
AripiprazoleBifuprenox
ZiprasidoneA doua generaţieAntipsihotice
atipice
Clozapine
AmisulprideRisperidone Olanzapine Quetiapine
Reserpine
Evoluţia antipsihoticelor
Fenotiazinele
Antagonişti D2 Chlorpromazina – primul neuroleptic
ChlorpromazinePromethazine Trifluoperazine
Haloperidol
Butyrophenone Aproape folosit exclusiv în anii 70 Fără efect anticolinergic semnificativ
– recomandat şi în delirium Potenţial convulsivant redus
Antipsihotice atipice
Nu induc de obicei EPSE Blochează receptorii D2 şi 5-HT Afinitatea pentru receptorii D2 este
mai redusă comparativ cu antipsihoticele clasice
Receptorii serotoninergici
Afinitatea pentru receptorii 5-HT reduce simptomele negative şi EPSE Mecanismul nu este cunoscut în totalitate Seratonina inhibă eliberarea dopaminei Simptomele pozitive asociate cu modelul
hiperdopaminergic limbic lobe – more D2 receptors here, so D2 blocking prevails
Simptomele negative asociate cu modelul hipodopaminergic din lobul frontal – există mai mulţi receptori 5-HT la acest nivel, aşadar seratonina inhibă eliberarea dopaminei– stabilizează nivelul dopaminei
Clozapina
Primul atipic (1990) risc de agranulocitoză Cel mai eficace în reducerea EPSE,
precum şi asupra simptomatologiei negative Există studii care afirmă un efect direct
asupra populaţiei neuronale prefronatale, cu modificări structurale, efectul fiind reducerea simptomelor negative
Risperidona
6 mg/zi Blochează în special D2, faţă de 5-
HT Capacitate multireceptorială redusă
Fără efecte anticolinergice – bine tolerat atât de tineri cât şi de vârstnici
Atenţie – creşte nivelul prolactinei (nu se va administra la paciente cu cancer de sân)
Olanzapina
A fost mult timp în topul vânzărilor de antipsihotice
Acţiune multireceptorială Control bun asupra simptomelor
afective Atenţie: sedare şi creştere
ponderală, risc de sdr. metabolic
Amisulprid
Situat la graniţa dintre antipsihotice clasice şi atipice
Eficacitate bună pe simptome pozitive şi negative
Atenţie: amenoree, galactoree
Quetiapina
Singurul atipic cu eficacitate mai modestă decât haloperidolul
Numărul 1 în vânzările din USA Atenţie: costuri mari
Ziprasidona
Riscul cel mai mic de creştere în greutate şi de sdr. metabolic
Eficacitate pe simptome pozitive şi negative
Atenţie: doza eficace = 120 – 160 mg/zi, administrată în timpul meselor principale
Aripiprazole (Abilify)
Aripiprazol este un antipsihotic recomandat în:
tratamentul schizofreniei tratamentul tulburării afective bipolare Efecte secundare posibile: cefalee,
anxietate, insomnie, greţuri, vărsături, constipaţie, ameţeli, dispepsie, senzaţie de tensiune
Mecanism de acţiune
Se pare că efectul antipsihotic se datorează agonismului la nivelul receptorilor D2
Este în acelaşi timp un antagonist serotoninergic
Niveluri crescute de dopamină în anumite regiuni cauzează simptome cum ar fi halucinaţiile şi delirul
O cantitate redusă de dopamină în alte regiuni este responsabilă de simptomele negative
Schizofrenia
Nu blochează receptorii dopaminergici Nu blochează receptorii serotoninergici Modulează eliberarea de dopamină şi
serotonină – restabileşte activitatea sinaptică în parametrii normali Adaptează funcţionalitatea receptorilor –
moleculă inteligentă
ABILIFY – mecanism de acţiune
Condiţionare
Comprimate - 2mg 5mg 10mg 15m 20mg 30mg
Soluţie orală
- 1mg/ml Forma injectabilă (intramuscular)
- 9.75mg/1.3ml
Farmacocinetică
Peste 99% din substanţă şi metaboliţii activi sunt legaţi de proteinele serice
Metabolizarea primară implică: Dehidrogenare Hidroxilare N-dealkilare
Excreţie urinară şi fecală
Farmacocinetică comparativă
Produs terapeutic
Timp de înjumătăţ
ire (h)
Metabolism
Cale de administra
reClozapina 4-12 Hepatic Oral
Olanzapina 21-54 Hepatic Oral
Abilify(aripiprazole)
75-94 Hepatic Oral, IM
Informaţii utile
Interferă cu performanţele cognitive şi motorii
Soluţia orală conţine zahăr Este obligatorie informarea
medicului curant privind sarcina sau intenţia de a avea o sarcină (grad C)
Nu este indicată alăptarea