Wrap Up Hemato Sk2

SKENARIO 2

PUCAT DAN PERUT MEMBUNCIT Seorang anak perempuan usia 4 tahun di bawa orangtuanya ke dokter praktek umum

dengan keluhan terlihat pucat dan perut agak membuncit. Penderita juga lekas lemah, lelah, dan sering mengeluh sesak nafas. Pertumbuhan badannya terlambat bila dibandingkan dengan teman sebayanya.

Pada pemeriksaan fisik didapatkan konjunctiva pucat, sclera, agak ikterik, kulit pucat, dan splenomegali Schufner II.

Dokter menganjurkan beberapa pemeriksaan laboratorium, hasilnya sebagai berikut:Pemeriksaan Kadar Nilai Normal

Hemoglobin (Hb) 9 g/dl 11,5 – 15,5 g/dlHematokrit( Ht) 47% 34-40%Eritrosit 6,75x106/µl 3,9-5,3 x 106/µlMCV 69fL 75 – 87 fLMCH 13pg 24 – 30 pgMCHC 19% 32 – 36%Leukosit 8000/ µl 5000 – 14.500/µlTrombosit 260.000/ µl 250.000 – 450.000/ µlRetikulosit 4% 0,5 – 1,5 %Sediaan Apus Darah Tepi eritrosit mikrositik hipokrom,

anisopoikilositosis, sel target (+), fragmentosit(+)

Pewarnaan Supravital inclusion bodies (-).

Selanjutnya dokter menganjurkan pemeriksaan elektroforesis Hb.

3

LI 1 Memahami dan Menjelaskan HemoglobinLO 1.1 Memahami dan Menjelaskan Biosintesis HemoglobinSintesis heme terjadi di mitokondria melalui suatu rangkaian reaksi biokimia yang

bermula dengan kondensasi glisin dan suksinil koenzim A oleh kerja enzim kunci yang bersifat membatasi kecepatan reaksi yaitu asam aminolevulinat sintase membentuk asam aminolevulinat/ALA. Dalam reaksi ini glisin mengalami dekarboksilasi. Piridoksal fosfat adalah koenzim untuk reaksi ini yang dirangsang oleh eritropoietin. Dalam reaksi kedua pada pembentukan hem yang dikatalisis oleh ALA dehidratase, 2 molekul ALA menyatu membentuk pirol porfobilinogen. Empat dari cincin-cincin pirol ini berkondensasi membentuk sebuah rantai linear dan mengandung gugus asetil (A) dan propionil (P). Gugus asetil mengalami dekarboksilasi untuk membentuk gugus metil. Kemudian dua rantai sisi propionil yang pertama mengalami dekarboksilasi dan teroksidasi ke gugus vinil, membentuk protoporfirinogen Akhirnya, Jembatan metilen mengalami oksidasi untuk membentuk protoporfirin IX. Protoporfirin bergabung dengan Fe2+ untuk membentuk heme. Masing- masing molekul heme bergabung dengan satu rantai globin yang dibuat pada poliribosom, lalu bergabunglah tetramer yang terdiri dari empat rantai globin dan heme nya membentuk hemoglobin. Pada saat sel darah merah tua dihancurkan, bagian globin dari hemoglobin akan dipisahkan, dan hemenya diubah menjadi biliverdin. Lalu sebagian besar biliverdin diubah menjadi bilirubin dan diekskresikan ke dalam empedu. Sedangkan besi dari heme digunakan kembali untuk sintesis hemoglobin. Pada langkah terakhir jalur ini, besi (sebagai Fe 2+) digabungkan ke dalam protoporfirin IX dalam reaksi yang dikatalisis oleh ferokelatase (dikenal sebagai heme sintase).

4

LO 1.2 Memahami dan Menjelaskan Struktur Hemoglobin Hemoglobin adalah molekul yang berbentuk bulat dan terdiri atas empat subunit.

Tiap-tiap subunit mengandung satu gugus heme yang terkonjugasi oleh suatu polipeptida. Heme adalah gabungan protoporfirin (derivate porfirin) dengan besi. Dan ada dua pasang polipeptida di setiap molekul hemoglobin, yaitu globin, yang terdiri atas 2 rantai alfa (masing-masing mengandung 141 residu asam amino) dan 2 rantai beta (masing-masing mengandung 146 residu asam amino). Sepasang rantai globin dikode oleh kromosom 11 (beta) dan kromosom 16 (alfa).

Pada hemoglobinopati struktural, salah satu asam amino yang lazim pada rantai globin digantikan oleh asam amino lainnya, sehingga menyebabkan produksi rantai globin tidak efektif yang mengakibatkan terjadinya anemia.

LO 1.3 Memahami dan Menjelaskan Klasifikasi HemoglobinPada orang dewasa:- HbA (96%), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan beta (α 2β2)- HbA2 (2,5%), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan delta (2δ 2)Pada fetus:- HbF (predominasi), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan gamma (2γ2)- Pada saat dilahirkan HbF terdiri atas rantai globin alfa dan Ggamma (2

Gγ2) dan alfa dan Agamma (2

Aγ2), dimana kedua rantai globin gamma berbeda pada asam amino di posisi 136 yaitu glisin pada Gγ dan alanin pada Aγ

Pada embrio:- Hb Gower 1, terdiri atas rantai globin zeta dan epsilon (ζ 2ε 2)- Hb Gower 2, terdiri atas rantai globin alfa dan epsilon (2ε 2)- Hb Portland, terdiri atas rantai globin zeta dan gamma (ζ 2γ2), sebelum minggu ke

8 intrauterinSemasa tahap fetus terdapat perubahan produksi rantai globin dari rantai zeta ke rantai alfa dan dari rantai epsilon ke rantai gamma, diikuti dengan produksi rantai beta dan rantai delta saat kelahiran

5

- Varian hemoglobin thalassemik: hemoglobin yang abnormal secara struktur (hemoglobin struktural), dikaitkan dengan fenotip thalassemia, yang diwariskan bersama-sama (coinherited)Varian rantai globin β yang dikaitkan dengan fenotip thalassemia-β+:a. HbC asam amino glutamate digantikan oleh asam amino lysine pada posisi

6 rantai globin β. Mutasi ini dijumpai di Afrika.b. HbD-Punjab asam amino glutamate digantikan oleh asam amino glisin

pada posisi 121 rantai globin β.c. HbE asam amino glutamate digantikan oleh asam amino lysine pada posisi

26 rantai globin β. Mutasi ini banyak dijumpai di Asia Tenggara.d. Hb Lepore (δβ)0 varian hemoglobin yang diproduksi oleh gen fusi aa,

akibat delesi bagian 3’ gen δ dan bagian 5’ gen β. Gen fusi ini mengkode rantai fusi δβ varian yang jauh lebih sedikit diproduksi dibandingkan dengan rantai β normal. Dijumpai dengan frekuensi rendah pada populasi Italia, Yunani dan Afro-amerikan dan Afro-Inggris.

Varian rantai globin yang dikaitkan dengan fenotip thalassemia-+:a. Hb Constant Spring disebabkan oleh mutasi pada codon stop gen 2 yang

selanjutnya menyebabkan penambahan 32 asam amino pada rantai 2. Frekuensi di Thailand 1-8%.

- Hemoglobin persisten herediter (Hereditary persistent of fetal hemoglobin = HPFH): kadar HbF tetap tinggi sampai dewasa

- Hemoglobinopati didapat (acquired): Methemoglobin akibat terpajan bahan toksik, sulfhemoglobin akibat terpajan bahan toksik, karboksihemoglobin, HbH pada eritroleukemia, HbF yang meningkat pada keadaan stress eritroid dan dysplasia sumsum tulang.

LI 2 Memahami dan Menjelaskan ThalasemiaLO 2.1 Memahami dan Menjelaskan Definisi Thalasemia

Thalasemia merupakan penyakit anemia hemolitik dimana terjadi kerusakan sel darah merah didalam pembuluh darah sehingga umur eritrosit menjadi pendek ( kurang dari 100 hari). Thalasemia merupakan penyakit anemia hemolitik herediter yang diturunkan secara resesif, secara molekuler dibedakan menjadi thalasemia alfa dan beta, sedangkan secara klinis dibedakan menjadi thalasemia mayor dan minor.

LO 2.2 Memahami dan Menjelaskan Etiologi Thalasemia

Penyebab anemia pada thalasemia bersifat primer dan sekunder. Primer adalah berkurangnya sintesis HbA dan eritropoesis yang tidak efektif disertai penghancuran sel-sel eritrosit intramedular. Sedangkan yang sekunder ialah karena defisiensi asam folat, bertambahnya volume plasma intravaskular yang mengakibatkan hemodilusi dan destruksi eritrosit oleh sistem retikuloendotelial dalam limpa dan hati. Penelitian biomolekular menunjukkan adanya mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai alfa atau beta dari hemoglobin berkurang. Thalassemia disebabkan oleh delesi (hilangnya)

6

satu gen penuh atau sebagian dari gen (ini terdapat terutama pada thalassemia α atau mutasi noktah pada gen (terutama pada talasemia β, kelainan itu menyebabkan menurunnya sintesis rantai polipeptida yang menyusun globin).LO 2.3 Memahami dan Menjelaskan Klasifikasi ThalasemiaBerdasarkan gangguan pada rantai globin yang terbentuk, talasemia dibagi menjadi :1. Thalasemia α

Thalasemia disebabkan karena adanya mutasi dari salah satu atau seluruh globin rantai α yang ada.Thalasemia α dibagi menjadi :

- Silent Carrier State • α thalassemia 2 terjadi delection 1 gen alfa (-α/ α α)• Pada keadaan ini mungkin tidak timbul gejala sama sekali pada penderita,

atau hanya terjadi sedikit kelainan berupa sel darah merah yang tampak lebih pucat (hipokrom).

- Alpha Thalassemia Trait• Terjadi delection 2 gen alfa (--/α α)• Dijumpai anemia ringan dengan mikrositis, MCV 60-75 fl.• HbH meningkat, tetapi tidak dapat dideteksi dengan eletroforesis hemoglobin.

- Hb H Disease • Terbentuk delection 3 gen (--/α -α)• Terbentuk HbH yang mudah mengalami prepitasi dalam eritosit membentuk

insculosion Bodies sehingga eritrosit mudah dihancurkan.• Penderita dapat tumbuh sampai dewasa dengan anemia sedang (Hb 8-10 g/dl),

anemia bersifat hipokromik mikrositer, MCV 60-70 fl, disertai basophilic stippling dan retikulosit. Perbesaran limpa (splenomegali).

• Pada pengecatan supravital(brilliant cressyl blue), tampak multiple insculosion bodies

- Alpha Thalassemia Major (Hb Barts Hydrops Fetalis Syndrome)

• Gangguan pada 4 rantai globin α• Pada kondisi ini tidak ada rantai globin yang dibentuk sehingga tidak ada HbA

atau HbF yang diproduksi.• Gejalanya Hydrops Fetalis karena inkomptabilitas rhesus dijumpai edema

anasarka, hepatosplenomegali, icterus berat dan janin yg sangat anemis.

2.Thalasemia βThalasemia β terjadi jika terdapat mutasi pada satu atau dua rantai globin yang ada. Thalasemia β dibagi menjadi :- Thalasemia Mayor (Cooley’s Anemia)

Thalasemia Mayor adalah bentuk homozigot dari thalassemia beta yang disertai anemia berat dengan segala konsekuensinya. Ditemukan pada anak jika orang tuanya pembawa thalassemia trait. Tidak ada berantai 0 atau sedikit rantai + yang disintesis.

7

- Thalassemia Intermedia.Intermedia adalah penderita thalassemia yang dapat mempertahankan HB minimum kurang lebih 7g % atau lebih tinggi tanpa mendapat transfusi. Pada kondisi ini kedua gen mengalami mutasi tetapi masih bisa memproduksi sedikit rantai beta globin. Penderita biasanya mengalami anemia yang derajatnya tergantung dari derajat mutasi gen yang terjadi.

- Beta Thalassemia TraitPada jenis ini penderita memiliki satu gen normal dan satu gen yang bermutasi. Penderita mungkin mengalami anemia ringan yang ditandai dengan sel darah merah yang mengecil (mikrositer).

LO 2.4 Memahami dan Menjelaskan Patogenesis Thalasemia

Ada 2 kelompok gen yang bertanggung jawab dalam proses pengaturannya, yaitu cluster gen globin-α yang terletak pada lengan pendek autosom 16 (16 p 13.3) dan cluster gen globin-β yang terletak pada lengan pendek autosom 11 (11 p 15.4). Cluster gen alfa secara berurutan dimulai dari 5’ sampai 3’ yaitu gen 5’-ζ2-ψζ1-αψ2-αψ1-α2-α1-θ1-3’ (Evans et.al, 1990). Sebaliknya, cluster gen globin-β terdiri dari gen 5’-ε-Gγ-Aγ-ψβ-δ-β-3’ (Collins et.al, 1984).

Thalassemia αSangat erat kaitannya dengan ketidakseimbangan sintesis rantai α dan rantai non α (β,

γ, δ). Rantai non α yang tidak memiliki pasangan akan membentuk agregat yang tidak stabil yang dapat merusak sel darah merah dan prekursornya (anemia). Thalassemia β

Dengan berkurangnya sintesis β-globin, sebagian rantai α yang diproduksi tidak dapat menemukan pasangannya rantai β untuk berikatan. Rantai α yang bebas membentuk agregat yang sangat tidak stabil, merusak membran sel, menyebabkakn perpindahan K+ ke ekstravakular, serta menimbulkan gangguan sintesis DNA. Perubahan ini menyebabkan presipitasi dalam prekursor eritrosit (berupa badan inklusi) di dalam sumsum tulang. Sel ini akan didestruksi di sumsum tulang sehingga terjadi eritropoesis inefektif. Eritrosit yang mengandung badan inklusi dan lolos ke sirkulasi akan dihancurkan lebih cepat dibandingkan dengan eritrosit normal, sehingga akan menimbulkan anemia. Penghancuran eritrosit ini terutama terjadi di limpa, sehingga pada penderita thalassemia sering dijumpai splenomegali, bahkan juga hipersplenisme.

8

(Robbins et.al, 1999; Harahap, 2002)PewarisanGen yang menjadi sintesis β-globin terdapat pada kromoson 11 dan bersifat resesif (atau dominan parsial). Sindrom thalassemia akan timbul pada individu homozigot (thalassemia major). Manifestasi thalassemia juga akan timbul apabila terjadi interaksi gen thalassemia dengan Hemoglobin E (penyakit thalassemia HbE atau βo/βE). Kedua keadaan ini disebut sindrom thalassemia. Individu heterozigot bertindak sebagai pembawa sifat (carrier atau trait) dan menunjukkan anemia ringan sekali (Globin-β 9-10%) atau tidak anemia sama sekali, hipokromik dan mikrositosis nyata (MCU <26; MCH <80) ada sepasang gen β dalam kromosom 11, karena itu pewarisan talasemia-β dapat digambarkan oleh gambar di bawah ini.

Thalassemia-β menurut Mendel*) Keterangan :

9

Orang tua keduanya traitAnak 25% normal50% trait

25% thalassemia

LO 2.5 Memahami dan Menjelaskan Patofisiologi Thalasemia1. Thalassemia-βPada thalassemia-β terdapat dua kemungkinan yang mungkin dapat terjadi, yaitu penurunan produksi rantai β, atau terjadi produksi berlebihan rantai α. Rantai α yang berlebihan, yang tidak dapat berikatan dengan rantai globin lainnya akan berpresipitasi pada prekursor sel darah merah dalam sumsum tulang dan dalam sel progenitor dalam darah tepi. Presipitasi ini akan menimbulkan gangguan pematangan prekursor eritroid dan eritropoiesis yang tidak efektif, sehingga umur eritrosit menjadi pendek. akibatnya timbul anemia. anemia ini lebih lanjut lagi akan menjadi pendorong (drive) proliferasi eritroid yang terus menerus (intens) dalam sumsum tulang yang inefektif, sehingga terjadi ekspansi sumsum tulang. Hal ini kemudian akan menyebabkan deformitas skeletal dan berbagai gangguan pertumbuhan dan metabolisme. Anemia kemudian akan ditimbulkan lagi (exacerbated) dengan adanya hemodilusi akibat adanya hubungan langsung (shunting) darah akibat sumsum tulang yang berekspansi dan juga oleh adanya splenomegali. Pada limpa yang membesar makin banyak, sel darah merah abnormal yang terjebak, untuk kemudian akan dihancurkan oleh sistem fagosit. Hiperplasia sumsum tulang kemudian akan meningkatkan absorpsi dan muatan besi. Transfusi yang diberikan secara teratur juga menambah muatan besi. Hal ini akan menyebabkan penimbunan besi yang progesif di jaringan berbagai organ, yang akan diikuti kerusakan organ dan diakhiri dengan kematian.2. Thalassemia-αPatofisiologi thalassemia-α umumnya sama dengan thalaseemia-β kecuali beberapa perbedaan utama akibat delesi (-) atau mutasi (T) rantai globin-α. Hilangnya gen globin-α tunggal tidak berdampak pada fenotip. Sedangkan thalassemia-2ᵃ-α homozigot (-α/α) atau thalassemia-1ᵃ-α heterozigot (αα/- -) memberi fenotip seperti thalassemia-β carrier. Kehilangan 3 dari 4 gen globin-α memberikan fenotip tingkat penyakit berat mencegah, yang dikatakan sebagai HbH disease. Sedangkan thalassemia α⁰ homozigot (- -/- -) tidak dapat bertahan hidup, disebut sebagai Hb-Bart’s hydrops syndrome.

LO 2.6 Memahami dan Menjelaskan Manifestasi Thalasemia Thalassemia α- Silent carrier thalassemia- α

10

Penderita sehat secara hematologis, hanya ditemukan adanya jumlah eritrosit (sel darah merah) yang rendah dalam beberapa pemeriksaan. Pada tipe ini, diagnosis tidak dapat dipastikan dengan pemeriksaan elektroforesis Hb. Bisa juga dicari akan adanya kelainan hematologi pada anggota keluarga (misalnya orangtua) untuk mendukung diagnosis. Pemeriksaan darah lengkap pada salah satu orangtua yang menunjukkan adanya hipokromia dan mikrositosis tanpa penyebab yang jelas merupakan bukti yang cukup kuat menuju diagnosis thalasemia. - Trait thalassemia-αTrait ini dikarakterisasi dengan anemia ringan dan jumlah sel darah merah yang rendah. Pada bayi baru lahir yang terkena, sejumlah kecil Hb Barts (γ4) dapat ditemukan pada elektroforesis Hb. Lewat umur satu bulan, Hb Barts tidak terlihat lagi, dan kadar Hb A2 dan HbF secara khas normal.

- Penyakit Hb H Terdapat anemia sedang sampai berat, splenomegali, ikterus, dan jumlah sel darah merah yang abnormal. Pada sediaan apus darah tepi yang diwarnai dengan pewarnaan supravital akan tampak sel-sel darah merah yang diinklusi oleh rantai tetramer β (Hb H) yang tidak stabil dan terpresipitasi di dalam eritrosit, sehingga menampilkan gambaran golf ball. Badan inklusi ini dinamakan sebagai Heinz bodies.

- Thalassemia-α mayor Kebanyakan dari bayi-bayi ini lahir mati, dan kebanyakan dari bayi yang lahir hidup meninggal dalam waktu beberapa jam. Bayi ini sangat hidropik, dengan gagal jantung kongestif dan edema anasarka berat.

Thalassemia β- Trait thalassemia-β

Penderita mengalami anemia ringan, nilai eritrosit abnormal, dan elektroforesis Hb abnormal dimana didapatkan peningkatan jumlah HbA2, HbF, atau keduanya.

- Thalassemia IntermediaGambaran klinis dan intensitasnya berada diantara bentuk mayor dan minor. Pasien-pasien thalassemia ini secara genetik bersifat heterogen.

- Thalassemia-β° homozigot (Anemia Cooley, Thalassemia Mayor) Kadar hemoglobinnya berkisar antara 3-6 gm/dL. MCV dan MCH rendah. Kadar

serum besi tinggi dengan saturasi kapasitas pengikat besi (iron binding capacity). Kadar HbF yang sangat tinggi dalam eritrosit.

Pada sediaan darah tepi memperlihatkan kelainan yang berat, seperti anisositosis yang nyata disertai dengan banyak sel darah merah yang mikrositik hipokromik, sel-sel target, sel darah merah yang berbintik-bintik (stippling), atau terfragmentasi.

11

Pembesaran hati dan limpa akibat destruksi eritrosit yang berlebihan, hemopoiesis ekstramedula dan penimbunan besi.

Pelebaran tulang. Hiperplasia sumsum tulangyang hebat menyebabkan terjadinya facies cooley dan penipisan korteks di banyak tulang dengan suatu kecenderungan terjadinya fraktur dan penonjolan tengkorak dengan gambaran hair on end pada foto rontgen.

Absorpsi besi meningkat, mengakibatkan eritropoiesis inefektif, kerusakan hati, organ endokrin (kegagalan pertumbuhan, pubertas terlambat atau tidak terjadi, DM, hipotiroidisme), gagal jantung.

LO 2.7 Memahami dan Menjelaskan Pemeriksaan Fisik dan Penunjang Thalasemia1. Pemeriksaan fisik

a. Facies Thalassemia (Facies Cooley)

Gambar Facies Cooley

b. Pucat

c. Ikterik +/-

d. Hepatosplenomegali sedang-berat

e. Gangguan pertumbuhan tulang

2. Pemeriksaan penunjang

a. Pemeriksaan Laboratorium

Hitung sel darah lengkap (CBC) dan pemeriksaan sediaan hapus darah tepi

Evaluasi hemoglobin (Hb) dengan elekroforesis Hb

Pemeriksaan kadar besi

12

Fenotipe RBC lengkap, pemantauan hepatitis, kadar asam folat, dan HLA

(antigen leukosit manusia) Typing disarankan sebelum memulai terapi

transfusi darah.

b. Pemeriksaan Radiologi

Perubahan klasik dari tulang yang biasanya ditemui pada pasien yang tidak

teratur menerima transfusi.

Foto Ro tulang kepala: gambaran hair on end, korteks menipis, diploe

melebar dengan trabekula tegak lurus pada korteks.

Adanya "hair on end" pada radiografi tulang pipih pada

pasien dengan thalassemia β mayor

Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang : perluasan sumsum tulang

sehingga trabekula tampak jelas

13

Radiografi Anteroposterior tulang Hematopoiesis Extramedular

belakang lumbal terlihat osteopenia

Radiologi tidak terlalu berfungsi untuk pemeriksaan thalassemia-α

c. Pemeriksaan lain:

EKG dan ekokardiografi dilakukan untuk memantau fungsi jantung

HLA typing dilakukan untuk pasien yang kemungkinan memerlukan

transplantasi sumsum tulang.

Pemeriksaan mata, tes pendengaran, tes fungsi ginjal, dan hitung darah

sering diminta untuk memonitor efek dari deferoxamine (DFO) terapi dan

administrasi chelating agent lainnya.

d. Elektroforesis hemoglobin

pengujian yang mengukur berbagai jenis protein pembawa oksigen (hemoglobin)

dalam darah. Pada orang dewasa, molekul molekul hemoglobin membentuk

persentase hemoglobin total seperti berikut :

HbA : 95% sampai 98%

HbA2 : 2% hingga 3%

HbF : 0,8% sampai 2%

HbS : 0%

HbC : 0%

Elektroforesis hemoglobin selulo asetat pada pH 8.3 memperlihatkan:(a) Hb A

dan HbS (sickle sel trait); (b) HbA dan HbH (hemoglobin Hdisease); (c) HbA dan

HbH (hemoglobin H disease); (d) HbA dan HbS(sickle sel trait); (e) Hb A, F dan

S (Sickle sel trait pada bayi); (f) HbA dan HbF (bayi normal); AFSC, sampel

control yang mengandungHb A, HbF, HbF dan HbC

Pada kasus thalasemia beta intermedia, HbF dan HbA2 meningkat.

Pemeriksaan pedigree: kedua orangtua pasien thalassemia mayor merupakan trait

(carrier) dengan HbA2 meningkat (> 3,5% dari Hb total)

Catatan: rentang nilai normal mungkin sedikit berbeda antara laboratorium yang

satu dengan laboratorium lainnya.

14

Pemeriksaan laboratorium

Silent carrier thalassemia β

Kadar Hb dan Hb A2 normal,dan dimungkinkan adanya gambaran mikrositosis

ringan.

Thalassemia β minor /trait

Hb 10-13 g %

Eritrosit dapat normal atau meningkat

Mikrositik hipokrom

Poikilositosis adanya sel target dan elipstoit

Sumsum tulang hiperplasi eritroid

Eritropoesis sedikit tidak efektif

Hb A2 3,5 -8 %

Hb F 1-5 %

Thalassemia β mayor

Pada radiologi tulang panjang menjadi tipis akibat ekspansi sumsum tulang.

Menonjolnya dahi, pipi, dan dagu atas (Facies Cooley).

Hb 3-4 g %

Hipokrom

Poikilositosis adanya sel target,tear drops,dan elipstoit

Gambaran darah Tepi Thalassemia β mayor

15

Fragmen eritrosit dan mikro sferosit

Banyaknya sel ertrosit bernukleus

MCV 50-60 fl

Eritrosit besar dan tipis

Retikulosit 1- 8 %

Eritropoesis inefektif

HbA dapat tidak ada sama sekali atau menurun

Hb F > 90% dan Hb A2 meningkat

Serum iron meningkat

TIBC normal atau meningkat

Serum feritin meningkat

Saturasi transferin lebih atau sama dengan 80 %

Thalassemia β intermedia

Elektroforesis Hb F 2-100 %

Hb A2 sampai dengan 7 %

Hb A 0-80 %

Silent carier thalassemia α (-α/αα)

Hb bart 1-2 % saat dilahirkan

Kadar hemoglobin dalam rentang normal

Hitung retikulosit normal.

Mean corpuscular volume (MCV) berkisar antara 75 dan 85 fL.

Mean Corpuscular Hemoglobin (MCH) sekitar 26 pg.

Thalassemia α trait

Anemia ringan dengan mikrositik hipokrom

Hitung retikulosit normal.

MCV 65-75 fL

MCH sekitar 22 pg.

Hb barts (γ4):

16

o Baru lahir: 5-10 %

o Anak-anak/Dewasa: Normal

HbH disease

Hb 7- 10 g %

Retikulosit 5-10 %

MCV 55-65 fL.

MCH sekitar 20 pg. 

Eritrosit mikrositik hipokrom

Poikilositosis adanys gambaran sel target dll

Hb Barts (γ4) pada bayi baru lahir: 20-30 %

HbH (β4) pada anak-anak / dewasa: 4-20%

Ekspresi klinis menunjukkan thalassemia intermedia

Pewarnaan brilliant cresyl blue menunjukkan badan inklusi hemoglobin H.

Hb H menjadi heinz lika bodies dari globin yang terdenaturasi

Gambaran Heinz bodies (golf ball appearance)

Hydrops fetalis

Hb didominasi Hb Barts (γ4) 80-90%

Tidak ada HbA atau HbF

Hb portland 5-20 %

Hb H sedikit

Anemia mikrositik hipokrom

Hemoglobin 4-10 g / dL.

MCV 110-120 fL.

17

Apusan darah tepi menunjukkan anisopoikilositosis berat, hipokromia berat, dan

eritosit bernukleus

Rongga sumsum tulang melebar dengan hiperplasia eritroid nyata

LO 2.8 Memahami dan Menjelaskan Diagnosis dan Diagnosis Banding ThalasemiaUntuk Thalassemia di diagnosis berdasarkan :1. Gejala Klinis        a. Thalassemia β major                Anemia berat                Anemia Cooley

- Mulai umur 3-6 bulan : pucat, anemis, kurus, hepatosplenomegali, ikterus ringan- Tulang : Thalassemia face, Tengkorak : hair on hend appearance- Gangguan pertumbuhan (kerdil)- Gejala "iron oveload" : pigmentasi kulit, Diabetes Melitus, sirosis hati, gonadal

failure

        b. Thalassemia β intenmediao Mirip Thalassemia β major + deformitas tulango Hepatosplenomegali

                Gejala "iron overload" (saat dewasa)

        c. Thalassemia α minor (trait)                Anemia ringan mikrositosis        d. Penyakit HbH (HbH disease)

• Pengecatan supravital (brilliant cressyl blue) : multiple inclusion bodies (eritrosit mudah hancur)

• Anemia sedang, mikrositik hipokrom, basophylic stippling, retikulositosis        e. Hb Barts Hydrops Fetalis Syndrome

Sangat hipoksik (penyebab mati) Hydrops fetalis : inkomptabilitas hipoksik, edema anasarka,

hepatosplenomegali, ikterus berat, janin anemis Janin mati intrauterin minggu 36 -40

Diagnosis Banding Thalasemia

1. Anemia kurang besi

2. Anemia karena infeksi kronik

3. Anemia sideroblastika

4. Anemia pada keracunan timah hitam (Pb)

5. Anemia hemolitik kronik seperti sferositosis, ovalositosis

6. Eritroleukemia (gambaran sumsum tulang hampir serupa dengan talasemia, dimana

system eritropoetik hiperaktif).

18

Thalassemia sering kali didiagnosis salah sebagai anemia defisiensi Fe, hal ini disebabkan

oleh karena kemiripan gejala yang ditimbulkan, dan gambaran eritrosit mikrositik hipokrom.

Namun kedua penyakit ini dapat dibedakan, karena pada anemia defisiensi Fe didapatkan : (10)

- Pucat tanpa organomegali- SI rendah- IBC meningkat- Tidak tedapat besi dalam sumsum tulang- Bereaksi baik dengan pengobatan dengan preparat besi

Gambar. Apusan darah tepi defisiensi besiAnemia sideroblastik dimana didaptkan pula gambaran apusan darah tepi mikrositik

hipokrom dan gejala-gejala anemia, yang membedakan dengan thalassemia adalah kadar besi dalam darah tinggi, kadar TIBC (Total Iron Binding Capacity) normal atau meningkat sedangkan pada thalassemia kadar besi dan TIBC normal.

Dapat juga dibandingkan dengan anemia defisiensi G6PD, dimana enzim ini bekerja untuk mencegah kerusakan eritrosit akibat oksidasi. Merupakan salah satu anemia hemolitik juga. Dapat dibedakan dengan thalassemia dengan gambaran apusan darah tepi dimana pada defisiensi G6PD nomositik-normokrom dan pemeriksaan enzim G6PD.

Thalassemia juga didiagnosis banding dengan jenis thalassemia lainnya, yang memberi gambaran klinis yang sama. Namun pada pemeriksaan elektroforesis hemoglobin dapat diketahui jenis thalassemia α atau thalassemia β. Pada thalassemia α dengan HbH ditemukan jaundice dan splenomegali.

LO 2.9 Memahami dan Menjelaskan Penatalaksanaan ThalasemiaTransfusi Darah

Transfusi ialah proses pemindahan darah atau komponen darah dari seseorang (donor) ke orang lain (resipien). Bahan bahan yang dapat di transfusikan adalah:1. Darah (whole blood), 1 unit darah (250-450 ml) dengan antikoagulan

sebanyak 15 ml/100 ml darah. Dilihat dari masa penyimpanannya maka whole blood dapat dibagi menjadi dua, yaitu; a. Darah segar (fresh blood) adalah darah yang disimpan kurang dari 6 jam,

masih lengkap mengandung trombosit dan faktor pembentuk.b. Darah yang disimpan (stored blood) adalah darah yang di simpan lebih

dari 6 jam

19

Darah dapat di simpan sampai dengan 35 hari. Darah simpan kandungan trombosit dan sebagian faktor pembeku sudah menurun jumlahnya.

Tujuan transfusi darah1. Meningkatkan oksigenasi jaringan 2. Memperbaiki hemostasis3. Mengkoreksi hipovolemia4. Pada kasus-kasus tertentu terutama untuk meningkatkan fungsi leukosit.Indikasi transfusi darah Tranfusi darah merupakan pedang bermata dua, yang jika diberikan dengan tepat akan menyelamatkan penderita, tetapi jika salah diberikan dapat menimbulkan efek samping yang disebut reaksi transfusi bahkan dapat menimbulkan kematian. Oleh karena itu, indikasi transfusi darah harus diketahui dengan baik. 1. Defisiensi faktor pembekuan;2. DIC;3. Mengatasi efek warfarin berlebih;4. Koagulasi dilusional;5. Perdarahan pada penyakit hati;6. TTP.Prosedur transfusi darah Transfusi darah harus melalui prosedur yang ketat untuk mencegah efek samping (reaksi transfusi) yang dapat timbul. Prosedur itu adalah:1. Penentuan golongan darah ABO dan Rh. Baik donor maupun resipien harus

mempunyai golongan darah yang sama.2. Pemeriksaan unuk donor terdiri atas:

a. Penapisan (screening) terhadap antibody dalam serum donor dengan tes antiglobulin indirek (tes Coombs indirek)\

b. Tes serologic untuk hepatitis (B&C), HIV, sifilis, (VDRL) dan CMV 3. Pemeriksaan untuk resipien:

a. “major side cross match” adalah serum resipien diinkubasikan dengan RBC donor untuk mencari antibody dalam serum resipien

b. “ minor side cross match “ adalah mencari antibody dalam serum donor. 4. Pemeriksaan klerikal (identifikasi)

Memeriksa dengan teliti dan mencocokan label darah resipien dan donor. Reaksi transfusi berat sebagian besar timbul akibat kesalahan identifikasi (klerikal).

5. Prosedur pemberian darah, yaitu:a. hangatkan darah perlahan-lahanb. catat nadi, tensi, suhu dan respirasi sebelum tranfusic. pasang infus dengan infus set darah (memakai alat penyaring)d. pertama diberi larutan NaCl fisiologike. pada 5 menit pertama pemberian darah di beri tetesan pelan pelan awasi

adanya urtikaria, bronkhospasme, rasa tidak enak, menggigil. Selanjutnya awasi tensi, nadi, suhu, dan respirasi

6. Kecepatan transfusi, yaitu:

20

a. untuk syok hipovolemik beri tetesan cepat b. normovolemi beri 500 ml/6 jam c. pada anemia kronik, penyakit jantung dan paru beri tetesan perlahan lahan

500 ml/24 jam atau diberi diuretika (furosemide) sebelum transfusi Komplikasi transfusi darah Komplikasi yang dapat timbul akibat transfusi darah disebut sebagai reaksi transfusi. Reaksi transfusi dapat berupa:1. Reaksi segera, yaitu:

a. reaksi hemolitik akibat lisis eritrosit donor oleh antibody dalam serum resipien

b. reaksi febril karena antibody terhadap leukosit atau trombosit c. reaksi sensitivitas paru dan bronkhospasme karena antibody terhadap

leukosit d. reaksi alergi anafilaktoid terhadap suatu antigen protein dalam plasma e. endotoksinemia akibat transfusi memakai darah yang terkontaminasi

kuman gram negativef. edema paru g. reaksi keracunan sitrash. reaksi akibat transfusi masif

2. Reaksi lambat a. reaksi hemolitik lambat b. penularan infeksi hepatitis B dan C, cytomegalovirus (CMV) malaria dan

sifilis c. graft versus host disease

Terapi Khelasi Kata khelasi berasal dari bahasa inggris “chelation” yang diturunkan dari kata dalam bahasa yunani “chele” yang berarti menjepit (seperti yang dilakukan kepiting). Terapi khelasi adalah pengobatan secara intravena dengan menggunakan cairan yang terdiri dari mineral-mineral, vitamin-vitamin dan asam amino khusus buatan. Melalui reaksi biokimia, cairan ini dapat pula melarutkan ion kalsium (Ca+ +) yang salah tempat dan mengeluarkan ion tersebut melalui air seni / urine. Pengobatan ini untuk menghilangkan dampak pengerasan dinding pembuluh darah nadi yang disebabkan oleh beberapa faktor, termasuk penumpukan kalsium yang salah tempat tadi, arteriosklerosis dan atherosklerosis, dan dapat menyebabkan timbulnya berbagai gangguan kesehatan antara lain: serangan jantung (coroner), stroke (kelumpuhan sebagian anggota tubuh), gangguan pembuluh darah otak dan pembusukan jaringan (ganggren) pada anggota tubuh. Beberapa laporan ilmiah menyatakan bahwa pengobatan ini dapat pula digunakan untuk penyakit Diabetes Melitus, Arteritis, tekanan darah tinggi (hipertensi), rhematik/kaku sendi (arthritis), daya ingat menurun, fungsi

21

penglihatan dan pendengaran menurun, extremitas dingin, kesemutan, paresthesia (morning stiffness), impotensi, penuaan dini, dan lain lain.

a) Deferoxamine Deferoxamine adalah obat cair yang diberikan melalui bawah kulit secara perlahan-lahan dan biasanya dengan bantuan pompa kecil yang digunakan dalam kurun waktu semalam. Terapi ini memakan waktu lama dan sedikit memberikan rasa sakit. Efek samping dari pengobatan ini dapat menyebabkan kehilangan penglihatan dan pendengaran.b) DeferasiroxDeferasirox adalah pil yang dikonsumsi sekali sehari. Efek sampingnya adalah sakit kepala, mual, muntah, diare, sakit sendi, dan kelelahan (kelelahan). 

Transplantasi sumsum tulang belakang  (Bone Marrow Transplantation(BMT)) Darah dan sumsum transplantasi sel induk normal akan menggantikan sel-sel induk yang rusak. Sel-sel induk adalah sel-sel di dalam sumsum tulang yang membuat sel-sel darah merah. Transplantasi sel induk adalah satu-satunya pengobatan yang dapat menyembuhkan thalassemia. Namun, memiliki kendala karena hanya sejumlah kecil orang yang dapat menemukan pasangan yang baik antara donor dan resipiennya.

Splenektomi Splenektomi adalah operasi pengangkatan limpa. Limpa adalah organ tubuh yang terletak di rongga perut kiri atas. Bagian atas limpa menempel pada tulang iga kiri bagian paling bawah. Apabila limpa membesar, bagian bawahnya dapat teraba. Limpa berfungsi sebagai tempat berkembangnya sel – sel darah putih yang berfungsi untuk daya tahan tubuh, selain itu limpa juga berfungsi menghancurkan sel darah merah dan trombosit. Pada pasien thalassemia, kelebihan zat besi akibat transfusi juga di timbun di limpa, hal ini menguntungkan organ lain supaya terhindar dari timbunan besi yang berbahaya. Pada pasien thalassemia, pembesaran limpa terjadi akibat penghancuran sel darah merah yang berlebihan. Apabila limpa semakin besar, fungsi limpa tidak terkontrol dan menimbulkan serangkaian gejala yang dinamakan dengan hipersplenisme. Gejala hipersplenisme yaitu limpa yang sangat besar, rasa penuh pada perut dan tidak mampu makan banyak karena desakan limpa terhadap saluran cerna, rendahnya jumlah sel darah putih, darah merah dan trombosit. Pada keadaan hipersplenisme, pengangkatan limpa (splenektomi) dapat di pertimbangkan.Beberapa indikasi untuk dilakukan splenektomi pada thalassemia yaitu;1. meningkatkan kebutuhan transfusi. Kebutuhan transfusi yang tnggi yaitu

apabila pasien mendapatkan 200-220 ml/kg/tahun untuk mempertahankan hemoglobin >10g/dl

2. Leukopenia (rendahnya jumlah sel darah putih) dan trombositopenia (rendahnya jumlah tombosit) akibat hipersplenisme. Leukopenia

22

menyebabkan infeksi bakteri berulang dengan trombositopenia menyebabkan perdarahan.

Komplikasi tersering dari splenoktomi adalah infeksi. Pemberian vaksinasi dan antibiotic dapat menurunkan resiko ini.

LO 2.10 Memahami dan Menjelaskan Pencegahan ThalasemiaSecara garis besar bentuk pencegahan thalassemia dapat berupa edukasi tentang

penyakit thalassemia pada masyarakat, skrining (carrier testing), konseling genetika pranikah, dan diagnosis pranatal.1. EdukasiEdukasi masyarakat tentang penyakit thalassemia memegang peranan yang sangat penting dalam program pencegahan. Masyarakat harus diberi pengetahuan tentang penyakit yang bersifat genetik dan diturunkan, terutama tentang thalassemia dengan frekuensi kariernya yang cukup tinggi di masyarakat. Pendidikan genetika harus diajarkan di sekolah, demikian pula pengetahuan tentang gejala awal thalassemia. Media massa harus dapat berperan lebih aktif dalam menyebarluaskan informasi tentang thalassemia, meliputi gejala awal, cara penyakit diturunkan dan cara pencegahannya. Program pencegahan thalassemia harus melibatkan banyak pihak terkait. Sekitar 10% dari total anggaran program harus dialokasikan untuk penyediaan materi edukasi dan pelatihan tenaga kesehatan.

2. Skrining KarierSkrining massal dan konseling genetika telah berhasil di Italia, Yunani dan tempat yang memiliki fekuensi gen thalassemia tinggi. Skrining pada populasi (skrining prospektif) dikombinasikan dengan diagnostik prenatal telah menurunkan insidens thalassemia secara dramatis. Skrining thalassemia ditujukan untuk menjaring individu karier thalassemia pada suatu populasi, idealnya dilakukan sebelum memiliki anak. Skrinning ini bertujuan untuk mengidentifikasi individu dan pasangan karier, dan menginformasikan kemungkinan mendapat anak dengan thalassemia dan pilihan yang dapat dilakukan untuk menghindarinya.Target utama skrining adalah penemuan β dan αo thalassemia, serta Hb S, C, D, E.15 Skrining dapat dilakukan di sekolah, klinik dokter keluarga, klinik keluarga berencana, klinik antenatal, saat pranikah, atau pada saat bayi baru lahir. Pada daerah dengan risiko tinggi dapat dilakukan program skrining khusus pranikah atau sebelum memiliki anak. Pendekatan genetik klasik dalam mendeteksi karier berdasarkan penelusuran silsilah keluarga dianggap kurang efektif dibanding dengan skrining populasi. Bila ada individu yang teridentifikasi sebagai karier, maka skrining pada anggota keluarga yang lain dapat dilakukan. Skrining silsilah genetik khususnya efektif pada daerah yang sering terjadi perkawinan antar kerabat dekat. Metode pemeriksaan thalassemia yang definitif dan akurat meliputi pemeriksaan kualitatif HbA2, HbF, rasio sintesis rantai globin dan analisis DNA untuk mengetahui mutasi spesifik. Namun, semua pemeriksaan ini mahal. Pasien thalassemia selalu

23

mengalami anemia hipokrom (MCH < 26 pg) dan mikrositik (MCV < 75 fl), karenanya kedua kelainan ini tepat digunakan untuk pemeriksaan awal karier thalassemia. Kemungkinan anemia mikrositik akibat defisiensi besi harus disingkirkan melalui pemeriksaan porfirin bebas eritrosit, feritin serum atau kadar besi serum, dengan total iron-binding capacity

3. Konseling genetikaInformasi dan konseling genetika harus tersedia ditempat skrining karier dilakukan. Tenaga kesehatan tidak boleh memaksa orang untuk menjalani skrining dan harus mampu menginformasikan pada peserta skirining bila mereka teridentifikasi karier dan implikasinya. Prinsip dasar dalam konseling adalah bahwa masing-masing individu atau pasangan memiliki hak otonomi untuk menentukan pilihan, hak untuk mendapat informasi akurat secara utuh, dan kerahasiaan mereka terjamin penuh. Hal yang harus diinformasikan berhubungan dengan kelainan genetik secara detil, prosedur obstetri yang mungkin dijalani dan kemungkinan kesalahan diagnosis pranatal. Informasi tertulis harus tersedia, dan catatan medis untuk pilihan konseling harus tersimpan. Pemberian informasi pada pasangan ini sangat penting karena memiliki implikasi moral dan psikologi ketika pasangan karier dihadapkan pada pilihan setelah dilakukan diagnosis pranatal. Pilihan yang tersedia tidak mudah, dan mungkin tiap pasangan memiliki pilihan yang berbeda-beda. Tanggung jawab utama seorang konselor adalah memberikan informasi yang akurat dan komprehensif yang memungkinkan pasangan karier menentukan pilihan yang paling mungkin mereka jalani sesuai kondisi masing-masing.

4. Diagnosis PranatalDiagnosis pranatal meliputi skrining karier thalassemia saat kunjungan pranatal pada wanita hamil, yang dilanjutkan dengan skrining karier pada suaminya bila wanita hamil tersebut teridentifikasi karier. Bila keduanya adalah karier, maka ditawarkan diagnosis pranatal pada janin serta pengakhiran kehamilan bila ada risiko gen thalassemia homozigot. Saat ini program ini hanya ditujukan pada thalassemia β+ dan βO yang tergantung transfusi dan sindroma Hb Bart’s hydrops. Diagnosis pranatal dapat dilakukan antara usia 8-18 minggu kehamilan.1,3Metode yang digunakan adalah identifkasi gen abnormal pada analisis DNA janin. Pengambilan sampel janin dilakukan melalui amniosentesis atau biopsi vili korialis (VCS/ villi chorealis sampling).

LO 2.11 Memahami dan Menjelaskan Prognosis Thalasemia

Pada umumnya kasus penyakit HbH mempunyai prognosis baik, jarang memerlukan transfusi darah/splenektomi dan dapat hidup biasa. Thalassemia alfa 1 dan thalassemia alfa 2 dengan fenotip yang normal pada umumnya juga mempunyai prognosis baik dan tidak memerlukan pengobatan khusus. Transplantasi sumsum tulang alogenik adalah salah satu pengobatan alternative tetapi hingga saat ini belum mendapatkan penyesuaian

24

hasil atau bermanfaat yang sama di antara berbagai penyelidik secara global. Thalassemia β homozigot umumnya meninggal pada usia muda dan jarang mencapai usia decade ke 3, walaupun digunakan antibiotic untuk mencegah infeksi dan pemberian chelating agents (desferal) untuk mengurangihemosiderosis (harga umumnya tidak terjangkau oleh penduduk Negaraberkembang). Di Negara maju dengan fasilitas transfusi yang cukup danperawatan dengan chelating agents yang baik, usia dapat mencapai decade ke 5dan kualitas hidup juga lebih baik.

DAFTAR PUSTAKA

Atmakusuma, Djumhana, dkk. 2009. DASAR-DASAR TALASEMIA: SALAH SATU JENIS HEMOGLOBINOPATI dalam Buku Ajar IPD Jilid II Edisi V. Jakarta : Interna Publishing.

Bakta, I Made, dkk. 2009. Hematologi Ringkas. Jakarta : EGC.

Kosasih E. N sindrom talasemia dalam : Soeparman. Waspadji. S. 1990. Ilmu penyakit dalam jilid 2 Jakarta : Balai penerbit FKUI

Mansjoer, A. 2000. Kapita Selekta Kedokteran. Edisi III. Jakarta: Media Aesculapius.

Permono, Bambang, dkk. 2010. HEMOGLOBIN ABNORMAL dalam Buku Ajar HEMATOLOGI – ONKOLOGI ANAK. Jakarta : ________

Staf Pengajar Ilmu kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2002, Buku Kuliah Ilmu Kesehatan Anak, Vol 1. Jakarta, Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

http://yayanakhyar.wordpress.com/2008/05/12/thalasemia/(Julianti, Riri (2008). Thalassemia. Diunduh November 2012

25

26