Vírus hepatitisek kezelése vesebetegekben ceni Egyetem Belgyógyászati Intézet Gasztroenterológiai Tanszék, Deb Dr. Tornai István tanszékvezető egyetemi docens
Jan 02, 2016
Vírus hepatitisek kezelése vesebetegekben
Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet Gasztroenterológiai Tanszék, Debrecen
Dr. Tornai Istvántanszékvezető egyetemi docens
A krónikus C vírus hepatitis kezelése vesebetegekben
Dr. Tornai IstvánDebreceni Egyetem, Belgyógyászati Intézet
Gasztroenterológiai Tanszék
A krónikus C vírus hepatitis gyakorisága a dialysis centrumokban
• USA: 10.4% (1995) 7.8% (2005)• Belgium: 13.5% (1991) 6.8% (2000)• Spanyolo: 24.0% (1992) 9.2% (2002)• Olaszo:30.0% (1995) 15% (2003)
• Magyarország 3.7% (2005)
• Fejlődő országok: 40-80%
Baid-Agrawal et al. Rev Med Virol 2008.Tornai, Mátyus: Orv Hetil 2007.
A krónikus C vírus hepatitis természetes lefolyása vég-stádiumú vesebetegekben
• A krónikus HCV infekció enyhe lefolyású HD betegekben.• 10 publikált klinikai vizsgálat.• Kb. 40.000 HD beteg• HCV prevalenciája: 10.2-32.5%• Követés: 3-9 év• A HCV fertőzés hatása a túlélésre: 1.2-2x-es mortalitás
növekedés– Cirrhosis és HCC szignifikánsan gyakoribb volt.
• Vezető halálok: cardiovascularis betegségek
Fabrizi et al. Kidney Intern. 2013Baid-Agrawal et al. Rev Med Virol 2008
Szempontok a kezelés ill. tx előtt
• A kialakult cirrhosis esetén kezelés nélkül kontraindikáltnak tartható a vesetranszplantáció.– A betegek 10%-ában cirrhosis észlelhető– ISU alatt a hepatitis felgyorsul, cirrhosisban igy a túlélés jelentősen
lerövidül
• Tx jelöltek esetén: májbiopsia vagy fibroscan szükséges!
• A krónikus B vírus hepatitis teljes eradicatiója kérdéses.– VeseTx után az ISUkezelés alatt a HBV újra fellángolhat
• A krónikus C vírus hepatitis véglegesen meggyógyítható.– VeseTx után a HCV nem tér vissza
Martin P, Fabrizi F. J Hepatol 2008.
Antivirális kezelés
HCV RNS
Kezelési algoritmus anti-HCV pozitív, veseTx-re jelölt betegekben
Anti-HCV pozitív beteg
Májbiopsia vagy fibroscanTranszaminázés HCV RNS ismétlés: negatív Hepatitis chr. Cirrhosis
SVR igen! SVR nem!
pozitívnegatív
Újrakezelés?
Baid-Agrawal et al. 2008.
Vese transzplantáció Máj és vese tx
A korábbi HCV terápia az 1-es genotípusú betegek számára (2004-től)
40–52% érhet el SVR-t az első kezelés során
A terápia időtartama: 48 hét (24 és 72 hét is volt)
Ismételt kezelés esetén alacsony siker ráta (10–25%)
A naiv betegeket még most is ezzel kezdjük kezelni
1. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346–552. Fried MW, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975–82
3. Manns MP, et al. Lancet. 2001; 358: 958–654. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2009; 361: 580–93
5. Bacon BR, et al. Hepatology 2009; 49: 1838–466. Jensen DM, et al. Ann Intern Med 2009; 150: 528–40
7. Poynard T, et al. Gastroenterology 2009; 136: 1618–28
Peg-IFN
Ribavirin
+
A krónikus C vírus hepatitis kezelése kettős kombinációval
A Prophesys (pegIFN alfa-2a+RBV)magyar vizsgálat eredményei (n: 654)
Serie
s10%
20%
40%
60%
80%
100%
18%
52%
63%
46%
20%
55%
63%
46%
27%
HCV RNS<15 IU/mlHCV RNS<50 IU/ml
Vir
oló
gia
i vá
las
zok
cEVR EOT SVR RelapsusRVR
Serie
s10%
20%
40%
60%
80%
100%
12%
44%
55%
32%
22%
62%
74%
57%
cirrhosis, n=110nincs cirrhosis, n=235
Vir
oló
gia
i vá
las
zok
Virológiai válaszok a fibrosis foka szerintProphesys(n=345)
RVRs cEVR EOT SVR
Nemzetközi adatok dialyzált betegek kezeléséről
• 10 klinikai tanulmány, 151 beteg, kombinált kezelés (st. ill. pegIFN+ ribavirin), meta-analysis.
• Genotípus 1: 88 beteg (58%)• Interferon:
– 2 tanulmányban st. IFN– 8 tanulmányban pegIFN alfa-2a (135 µg/hét)
• Ribavirin dózis: – 4 tanulmányban heti 3x200 mg (85.7 mg/nap)– 6 tanulmányban 130-300 mg/nap
• SVR: 56%• Kiesési ráta: 25% (főleg anaemia miatt)
Fabrizi F et al. J Viral Hepat 2011.
PegIFN alfa-2a plusz ribavirin
• Szerző Beteg GT 1 SVR• Rendina et al. 35 46% 97%• Carriero et al. 15 80% 28.6%• vanLeusen et al. 7 71% 71%• Liu et al. 105 100% 64%
• A ribavirin dózisa napi, vagy másodnaponta 200 mg volt.• Szoros vérkép ellenőrzéssel, több EPO-val, esetleg ribavirin
vérszint méréssel (HPLC) adható a ribavirin is.
Saját betegeink adatai
• Betegszám: 13 (11 HD)• Életkor: 45 (21-62) év• Alapbetegség: 12 GN + 1 DM• Korábbi vese transzplantáció: 7• Induló átlagos hgb: 128±16 g/l• Kezdő GPT: 49 (22-132) U/l• PegIFN alfa-2a dózis: 135 µg/hét sc• Ribavirin dózis: 200 mg/nap (4 beteg)• 3x200 mg/hét (9 beteg)• SVR: 7/13 (54%)
A kezelés alatti hemoglobin szintek
0 4 8 12 24 48 7260708090
100110120130140150160
Hetek
Hem
og
lob
in g
/l
Az átlagos ribavirin szint és a napi dózisAz összes beteg öszesített átlaga
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 440
2500
5000
7500
Hetek
Rib
avir
in s
zin
t (n
g/m
l)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 480
100
200
HetekR
ibav
irin
nap
i d
ózi
s
A ribavirin szint alakulása 3 betegben a kezelés első 2 hónapjában
0 3 5 8 10 12 15 17 20 24 27 30 35 37 40 43 45 47 49 51 54 560
2500
5000
7500
10000
12500
Idő (napok)
Rib
avir
in s
zint
(ng/
ml)
1. beteg: testsúly: 53 kg, dózis: 200 mg/nap2. beteg: testsúly: 52 kg, dózis: 3x200 mg/hét, azaz 85.7 mg/nap3. beteg: testsúly: 71 kg, dózis: 200 mg/nap
1.
2.
3.
Vannak-e további lehetőségek?
A fejlesztés alatti DAA-k célpontjai
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007; 6: 991–1000
Receptor kötődésés endocytosis
Fúzió és szétbontás
Transportand release
(+) RNA
Transzláció éspolyprotein processing
RNS replikáció
Virionösszeszerelés
Membranousweb
ER lumen
LD
LDER lumen
LD
NS5B polymerase gátlók
* Szerepük nem teljesen tisztázott (vírus összeszerelés?)
NS5A* gátlók
NS3/4 protease gátlók
IFN-alapú jelenlegi és a közeljövőben várható lehetőségek GT1, naiv betegekben
Cross comparison of studies cannot be carried outq8h: every 8 hours; bid: twice dailySMV: simeprevir; FDV: faldaprevir; DCV: daclatasvir SOF: sofosbuvir
7974
66
80
73 72
65 64
90
47
20
60
100
40
80
SVR
(%)
0
295/327
OPTIMIZE2ADVANCE1 SPRINT-23 NEUTRINO7Pooled QUEST1 & 24
COMMAND 16STARTVerso1&25
285/363
274/369
242/366 9/19
419/521
382/521
378/524
95/147
QUANTUM8
94/146
1. Telaprevir EU SmPC; 2. Buti M, Gastroenterology 2014;146:744–533. Boceprevir SmPC; 4. Jacobson I, et al. AASLD 2013. Poster 1122
5. Jensen DM, et al. AASLD 2013. Abstract 1088 6. Hézode, et al. AASLD 2012: Abstract 755; 7. Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013;368:1878–87; 8. Lalezari J, et al. AASLD 2013
TVR/PR(q8h)
TVR/PR(bid)
BOC/PR SMV/PR FDV120mg/PR
FDV240mg/PR
DCV20mg/PR
DCV60mg/PR
SOF/PR SOF/RBV(24 hét)
AVIATOR: IFN-mentes kombinációk naiv és null-reszponder betegekben
12 vagy 24 hetes kezelés
VL: viral load Kowdley KV, et al. EASL 2013: Oral 3
Naiv betegek Null-reszponderek
100
80
60
40
20
0
Male
Fem
ale
1a 1b≥7
log V
L
F0–F
1
<7 lo
g VL
F2–F
3Non
-CC CC
SVR2
4 (%
)
92 91 8994 9594
9894 91 89
Male
Fem
ale 1a 1b≥7
log V
L
F0–F
1
<7 lo
g VL
F2–F
3Non
-CC CC
93 93 91 95 9497 97 96 93100100
80
60
40
20
0
SVR2
4 (%
)
78 81 108 50 35 124 113 42 115 44 55 33 55 33 22 66 41 45 85 3
COSMOS: simeprevir + sofosbuvir ± RBV F3/F4 betegekben IFN-mentes kombináció
ITT: intent to treat Jacobson IM, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3
Relapszus
SVR4 (SMV/SOF)SVR4 (SMV/SOF/RBV)
12 hetes kezelés100
80
60
40
20
0
SVR
arán
ya (%
)
Összes beteg Naiv betegek Null-reszponderek
100 100 100100 1/15
9396
1/27
14/157/712/127/726/2714/14
Összegzés
• A krónikus C vírus hepatitis gyógyszeres kezelése megoldott!• A korábbi negatív prediktorok (cirrhosis, kettős kezelésre nem
reagáló null-reszponder, stb.) jelentősége megszűnik.• De: beszűkült vesefunkcióval rendelkező betegekben még
nincsen adat!• Egyelőre marad a pegIFN és RBV kettős kombináció, redukált
dózissal.• De biztos, hogy lesz jobb!!• Magyarországon fontos további szempont a finanszírozás!
Köszönöm a figyelmet!