1 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİMDALI DUCHENNE TİPİ MUSKÜLER DİSTROFİ OLGULARINDA PREDNİZOLON TEDAVİSİNİN KALP FONKSİYONLARI ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ DR. TÜLİN DEDE UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI DOÇ. DR. OSMAN KÜÇÜKOSMANOĞLU ADANA-2008
75
Embed
ÇUKUROVA ÜN VERS TES TIP FAKÜLTES ÇOCUK …library.cu.edu.tr/tezler/6917.pdf · 1 t.c. Çukurova Ünİversİtesİ tip fakÜltesİ Çocuk saĞliĞi ve hastaliklari anabİlİmdali
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
1
T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİMDALI
DUCHENNE TİPİ MUSKÜLER DİSTROFİ OLGULARINDA
PREDNİZOLON TEDAVİSİNİN KALP FONKSİYONLARI
ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ
DR. TÜLİN DEDE
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
DOÇ. DR. OSMAN KÜÇÜKOSMANOĞLU
ADANA-2008
2
T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİMDALI
DUCHENNE TİPİ MUSKÜLER DİSTROFİ OLGULARINDA
PREDNİZOLON TEDAVİSİNİN KALP FONKSİYONLARI
ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ
DR. TÜLİN DEDE
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
DOÇ. DR. OSMAN KÜÇÜKOSMANOĞLU
ADANA-2008
I
TEŞEKKÜR
Tezimin hazırlanmasında desteğini ve yardımını esirgemeyen tez hocam Doç. Dr.
Osman Küçükosmanoğlu’ na, uzmanlık eğitimim boyunca emeği geçen hocalarıma,
istatistiksel değerlendirmeleri yapan Arş. Gör. İlker Ünal’ a teşekkür ederim.
Dr. Tülin DEDE
II
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR I İÇİNDEKİLER II TABLO LİSTESİ IV ŞEKİL LİSTESİ V KISALTMA LİSTESİ VI ÖZET ve ANAHTAR SÖZCÜKLER VIII ABSTRACT – KEYWORDS XI 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1. Musküler distrofi 3 2.2. Distrofinopatiler 3 2.2.1.Tarihçe 3 2.2.2. Distrofinin işlevi ve yokluğu ya da anormal yapısının sonuçları 5 2.2.3.Duchenne musküler distrofi 5 2.2.3.1.Klinik belirti ve bulgular 5 2.2.3.2.Prognoz 8 2.2.3.3.Tanı 8 2.2.3.3.1.Aile öyküsü 8 2.2.3.3.2. Klinik belirti ve bulgular 9 2.2.3.3.3. Laboratuvar 9 2.2.4. Becker musküler distrofi 10 2.2.5. X’ e bağlı dilate kardiyomiyopati 11 2.2.6. Distrofinopatilerde taşıyıcılar 11 2.3. Kardiyak tutulum 12 2.3.1. Kalp kasının patolojik incelemesi 12 2.3.2. Ekzonlardaki mutasyonla kardiyomiyopati ilişkisi 13 2.3.3. Kardiyak tutulumda tanı 14 2.4. Kardiyak tutulum tanısında ekokardiyografik inceleme 15 2.4.1. İki boyutlu ekokardiyografi 15 2.4.2. Doppler ekokardiyografi 16 2.4.3. Doku Doppler ekokardiyografi 16 2.5.Duchenne musküler distrofi hastalarında yönetim 18 2.5.1. Kas gücü ve fonksiyonları 18 2.5.2. Spinal deformitenin önlenmesi ve yönetimi 19 2.5.3. Solunum sistemi komplikasyonlarının yönetimi 19 2.5.4. Kemik sağlığı yönetimi 19 2.5.5.Anestezi yönetimi 20 2.5.8.Aşılama 20 2.5.9. Duchenne musküler distrofilerde kardiyovasküler yönetim 20 2.6. Duchenne musküler distrofi hastalarında steroid tedavisi ve etkileri 21 2.6.1. Steroid başlama zamanı ve süresi 21
III
2.6.2. Steroidlerin etki mekanizması 21 2.6.3. Günümüzde Duchenne musküler distrofi tedavisinde kullanılan 22 steroidler 2.6.4. Steroidlerin sistemler üzerine etkileri 22 2.6.4.1. Kas gücü ve fonksiyonu üzerindeki etkileri 22 2.6.4.2. Pulmoner fonksiyonlar üzerindeki etkileri 22 2.6.4.3. Steroidlerin kardiyak fonksiyonlar üzerine etkisi 22 3. GEREÇ VE YÖNTEM 23
Tablo no Sayfa no Tablo 1. Kalp tutulumu olan müsküler distrofiler ve moleküler defekt 4 Tablo 2. Distrofinopatilerde kardiyak anormallikler 12 Tablo 3. DMD grubu ve kontrol grubu özelliklerinin karşılaştırılması 27 Tablo 4. DMD hastalarının laboratuvar bulguları 28 Tablo 5. DMD hastaları iki boyutlu ekokardiyografi bulguları. 30 Tablo 6. Kontrol grubu iki boyutlu ekokardiyografi bulguları 32 Tablo 7. DMD hastaları Doppler ekokardiyografi bulguları 32 Tablo 8. Kontrol grubu Doppler ekokardiyografi bulguları 34 Tablo 9. DMD hastaları doku Doppler ekokardiyografi bulguları 35 Tablo 10. Kontrol grubu doku Doppler ekokardiyografi bulguları 37 Tablo 11. DMD hasta grubunun ilk ekokardiyografi bulgularının kontrol grubu ile 38 karşılaştırılması Tablo 12. DMD hasta grubunun 1. ve 2. ekokardiyografi bulgularının karşılaştırılması 39 Tablo 13. DMD hastaları 1. ve 3. ekokardiyografi bulgularının karşılaştırılması 40 Tablo 14. DMD hastaları 1. ve 4. ekokardiyografi bulgularının karşılaştırılması 41 Tablo 15. DMD hastaları 2. ekokardiyografi bulguları ile kontrol grubu karşılaştırılması 42 Tablo 16. DMD hastaları 3. ekokardiyografi bulguları ve kontrol grubu karşılaştırılması 43 Tablo 17. DMD hastaları 4. ekokardiyografi bulguları ve kontrol grubu karşılaştırılması 44
V
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil no Sayfa no Şekil 1. Gower’s manevrası 7 Şekil 2. DMD hastamızda baldır kaslarında pseudohipertrofi 8 Şekil 3. Hastaların çalışmaya alınma aşamaları 23 Şekil 4. Hasta bilgileri föyü 24 Şekil 5. DMD hastalarının kontrollerdeki dağılımı 29
MRI: Manyetik rezonans inceleme Mitral A: Geç diyastolik velosite Mitral E: Erken diyastolik dolum, erken diyastolik velosite Mitral Lat A: Mitral kapak lateral yaprağında pik geç diyastolik velosite Mitral Lat E: Mitral kapak lateral yaprağında pik erken diyastolik velosite Mitral Lat S: Mitral kapak lateral yaprağında pik sistolik velosite MRS: Kardiyak fosfor manyetik rezonans spektroskopi Mitral Sep A: Mitral kapak septal yaprağında pik geç diyastolik velosite Mitral Sep E: Mitral kapak septal yaprağında pik erken diyastolik velosite Mitral Sep S: Mitral kapak septal yaprağında pik sistolik velosite Pcr: Fosfokreatin PET: Pozitron emisyon tomografi Post: Posterior SA: Sol atriyum çapı
VII
SÇ: Sol ventrikül sistolik çapı SVAD: Sol ventrikül arka duvarının diyastol sonu kalınlığı SVE: Supra ventriküler ekstrasistol XLDCM: X’ e bağlı dilate kardiyomiyopati VE: Ventriküler ekstrasistol
VIII
ÖZET
Duchenne Tipi Musküler Distrofi Olgularında Prednizolon Tedavisinin Kardiyak Fonksiyonlar Üzerine Etkileri
Duchenne musküler distrofi kalıtsal geçişli miyopatilerden olup ilerleyici iskelet kası güçsüzlüğü sonucunda ambulasyon kaybı, solunum ve kardiyak yetmezlik ile sonuçlanır.
Günümüzde Duchenne musküler distrofinin kür sağlayıcı tedavisi yoktur. Steroid tedavisi ile yarar sağlandığı 30 yıldır bilinmektedir. Kortikosteroidlerin iskelet kas fonksiyonuna klinik etkileri bilinse de kardiyak fonksiyonlara etki konusunda bilgiler sınırlıdır.
Amaç : Bu prospektif çalışma prednizolon tedavisinin Duchenne musküler distrofi olgularında kardiyak fonksiyonlar üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla Ağustos 2006- Haziran 2008 arasında yapıldı.
Gereç ve yöntem : Çalışma 26 Duchenne musküler distrofili hasta grubu ve 19 sağlıklı kontrol grubu ile yapıldı. Duchenne musküler distrofili hastaların tümüne en az altı ay süreyle prednizolon verildi. Hastalar düzenli olarak 3-6 ay aralıklarla izlendi. İki boyutlu ekokardiyografi ile sol atriyum boyutu, sol ventrikül sistol sonu ve diyastol sonu buyutu, sol ventrikül arka duvar kalınlığı, interventriküler septum diyastol sonu kalınlığı ölçüldü, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve kısalma fraksiyonu hesaplandı. Doppler ekokardiyografi ile mitral inflow velositeleri (Mitral E, Mitral A), Mitral E/Mitral A oranı ve zaman aralıkları ölçümleri yapıldı. Mitral kapağın lateral ve septal kısımlarından doku Doppler velositeleri ölçüldü.
Bulgular: Sonuçlar literatürdeki normal değerler ve kontrol grubu ile karşılaştırıldı, hasta grubunun sistolik (Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve kısalma fraksiyonu doku Doppler velositeleri) ve diyastolik (Mitral inflow velositeleri ve doku Doppler velositeleri) fonksiyonlarında bozulma olmadığı görüldü.
Sonuç: Hastalarımızın kardiyak fonksiyonlarının korunmuş olması yaşlarının küçük olması yanında çalışma sürecince steroid verilmesine de bağlı olabilir. Steroid tedavisi ventriküler disfonksiyon gelişimi için koruyucu görünmekle birlikte bu konuda daha uzun süreli çalışmalara ihtiyaç vardır.
Effects of Prednisolone Treatment on Cardiac Functions in Patients with Duchenne Type Muscular Dystrophy
Duchenne muscular dystrophy is an inherited myopathy characterized by progressive skeletal muscle weakness leading to loss of ambulation, respiratory and cardiac failure.
Currently, there is no cure for Duchenne muscular dystrophy. The benefits of steroid therapy have been advocated for more than 30 years. Although corticosteroids are a clinically effective pharmacologic therapy for skeletal muscle function, there is limited published data documenting the impact on cardiac functions.
Objective: This prospective study was performed to detect benefit from prednisolone treatment on cardiac functions in patients with Duchenne muscular dystrophy between August 2006- June 2008.
Materials and methods: This study consisted of 26 boys with Duchenne muscular dystrophy in the patient group and 19 healthy boys in control group. All patients with Duchenne muscular dystrophy have taken prednisolone at least six months. Patients were examined regularly 3 to 6 month interval. To evaluate cardiac functions all patients underwent 12-lead electrocardiography, holter monitorization, and two dimensional echocardiography, Doppler echocardiography, and tissue Doppler echocardiography. Two dimensional echocardiography, Doppler echocardiography, tissue Doppler echocardiography performed to the control group. Left atrial dimension, left ventricular end-diastolic and end-systolic dimensions, left ventricular posterior wall thickness, interventicular septal thickness at end-diastol, and left ventricular ejection fraction and fractional shortening were measured by two-dimensional echocardiography. By Doppler echocardiography mitral inflow velocities (Mitral E, Mitral A), Mitral E/Mitral A ratio, and time intervals were measured. Tissue Doppler velocities septal and lateral portions of the mitral annulus were measured by tissue Doppler echocardiography.
Results: The results compared with the normal values and control group and there was no impairment at systolic functions (Left ventricular ejection fraction and fractional shortening, tissue Doppler velocities) and diastolic functions (Mitral inflow velocities and tissue Doppler velocities).
Conclusion: Although, normal cardiac functions of patients’ were probably due to young age, steroid therapy may have some protective effects on cardiac functions. The steroid treatment seems to be preventive for development of ventricular dysfunction but the long term studies necessitate at this topic.
İmpuls üretiminde bozulma ve iletim gecikmeleri Miyokardial kalınlaşma *Sol ventriküler hipertrabekülasyon Kalp boşluklarında genişleme Mitral valv prolapsusunu (MVP) içeren sekonder kapak yetmezlikleri İntrakardiyak trombüs formasyonu Sistolik veya diyastolik disfonksiyona bağlı kalp yetmezliği (klinik tanı) Sistolik disfonksiyon EF’ nin normalden düşük olması
Diyastolik disfonksiyon E/A <1
*Sol ventriküler hipertrabekülasyon: Apikalden papiller kaslara, sol ventriküler kavite içine sarkan üçten fazla trabekülasyon olmasıdır.
2.3.1. Kalp kasının patolojik incelemesi
İskelet kaslarında olduğu gibi kalp kasında da distrofin eksikliği ya da anormal
yapısı söz konusudur. Bu durum transmembran kompleksinin bozulmasına,
sarkolemmanın bütünlüğünün kaybına ve kas dokusunda nekroza yol açar.7
Kardiyomiyozitlerin ve Purkinje sisteminin yerini bağ ve yağ dokusu alır.
Özellikle DMD için tipik olan sol ventrikül posterobazalden başlayan fibrozistir, sağ
ventrikül ve atrium daha az etkilenir.4,24
13
Kardiyak tutulum DMD’ de ve BMD’ de iskelet kas hastalığı derecesinden
bağımsız olarak gelişmektedir ve tipik olarak bulguları kas hastalığından sonra
gelişir.2,4,32
Becker musküler distrofide kardiyak etkilenme 2. dekatta iken DMD’ de daha
erken başlamaktadır. Yapılan çalışmalarda DMD’de altı yaş altındaki olgularda
preklinik kardiyak tutulum % 26, 6-10 yaş arasındakilerde % 62’ dir. Yirmili yaşlarda
ise tüm olgularda dilate kardiyomiyopati gelişir. Bu hastalar inaktif ve çoğunluğu
tekerlekli sandalye bağımlısı olduğundan kardiyak semptomlar fark edilmeyebilir.
Kardiyak etkilenim 2. dekattaki BMD olgularının % 70’ inde vardır.4,5,33
Adölesan dönemde preklinik iken erişkin dönemde klinik olarak belirgin KMP
şeklindedir.4,34 Duchenne musküler distrofide daha çok sol ventriküler tutulum belirgin,
sağ ventrikül ve atrium korunmuş iken BMD’de kardiyomiyopati erken sağ ventriküler
tutulum, ileride yaşa bağlı olarak sol ventrikül fonksiyonlarında azalma ve dilatasyon ile
karakterizedir. Duchenne musküler distrofide farklı olarak sol ventrikül sistolik
fonksiyonlarında azalma daha erken gelişir, fakat daha yavaş gidişlidir. Bu dilatasyon
hayatı tehdit eden aritmiler ile komplike olabilir ve ani kardiyak ölüm nedenidir.35,36
Kardiyak dilatasyona sekonder gelişen valvüler defektler çoğunlukla mitral
regürjitasyon şeklindedir.
Duchenne musküler distrofide aritmilerden en sık ve en erken görüleni sinüzal
taşikardidir, çocukluktan başlayıp ömür boyu sürebilir.4,37 Prematür ventriküler atımlar
erken dönemde az görülen aritmi tipidir, yaşla sıklığı artar (12-24 yaş grubundaki DMD
olgularının % 33’ünde en az iki, % 58’inde en az bir kez prematür ventriküler atım
görülmektedir).
Diğer aritmiler ise supraventriküler taşikardi (SVT), ventriküler taşikardi,
Tüm bu sonuçlara dayanarak; hastalarımızda sistolik fonksiyon bozukluğu yanı
sıra bundan daha önce ortaya çıkması beklenen diyastolik fonksiyon bozukluğu da
saptanamamıştır. Bunun önde gelen nedeninin hastalarımızın yaş grubunun küçük
olduğunu düşünmekle birlikte, hastaların steroid almasının kardiyak fonksiyonları
koruduğunu da söyleyebiliriz. Bu hipotezin desteklenmesi için daha fazla sayıda hastada
daha uzun süreli çalışmaların gerektiği açıktır.
52
6. SONUÇLAR
1.Telekardiyografi bulguları;
Kardiyomegali, pulmoner konjesyon ve plevral effüzyon gibi bulgular görülmedi.
2. EKG bulgularına bakıldığında;
-DMD grubumuzda bir hastada V1’ de T (+) idi ve bir hastada V1’ de R boyu normal
değerinden yüksekti, ancak bu iki olguda sağ ventrikül hipertrofisinin diğer bulgularını tespit
etmedik.
3. Holter incelemesi bulgularına bakıldığında;
-İncelemesi yapılan 17 hastanın beşinde ritm bozukluğu olduğu görüldü (Sırasıyla 4., 7.,
9., 12., 17. hastalar). Nadir supraventriküler ekstrasistol 2 hastada (4 ve 17 numaralı hastalar),
nadir ventriküler ekstrasistol bir hastada (7. hasta), sık ventriküler ekstrasistol (bigemine) bir
hastada (9. hasta), gezici atrial pacemaker bir hastada (12 numaralı hasta) tespit edildi.
4. İki boyutlu ekokardiyografi ile yapılan değerlendirmede;
-Bir hastanın (hasta no 16) 3. kez gelişindeki ölçümlerinde sol ventrikül sistolik çapı 29,5
mm(üst sınır 28 mm) idi, bu hastaya ait diğer ölçümler ve geri kalan hastaların tüm ölçümleri
normaldi.
5. Doppler ekokardiyografi bulgularında;
-IVRT değerinin 1.ölçümde 53,85±6,97 msn ve kontrol grubunun 58,16±3,80 msn
olduğu, aralarında istatistiksel farklılık olduğu görüldü (P=0,013).
-Hasta grubunda ilk ölçüm ve 2., 3. ve 4. ölçümlerdeki IVRT değerleri arasında
farklılık vardı. İlk ölçüme göre IVRT’ de artış olmuştu ve istatistiksel olarak anlamlıydı
(Sırasıyla p=0,006, p=0,007, p=0,026) (Tablo 18).
- Kontrol grubu ile hasta grubunun 2., 3. ve 4. ölçümlerdeki IVRT değerleri arasında
farklılık yoktu.
-Mitral E değeri kontrol grubunda 101,26±7,10 cm/sn iken 3. ölçüm 83,86±24,96 cm/sn idi
ve farklılık istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,001) (Tablo 16).
- Mitral E değerinin diğer ölçümleri gruplar arasında farklılık göstermedi.
-DT, Mitral A, Mitral E/Mitral A açısından gruplar arasında faklılık yoktu.
-IVRT değeri literatürdeki normal aralıkta olduğu, Mitral E değeri sadece bir ölçümde
kontrol grubu ile farklılık gösterdiği ve diğer ölçümlerde farklılık olmadığı için, ile yapılan diğer
53
ölçümler normal olduğundan Doppler ekokardiyografi bulgularının anlamlı olamayacağı
düşünüldü.
6. Doku Doppler ekokardiyografi ile değerlendirme;
-Mitral Lat A 1. ölçümde 7,04±2,06 m/sn iken 2. ölçümde 5,77±1,33 m/sn idi ve
istatistiksel olarak anlamlıydı (P=0,01) (Tablo 12).
- Mitral Lat A için diğer ölçümler arasında farklılık yoktu.
-Mitral Lat S kontrol grubu için 7,84±1,3 cm/sn iken 2. ölçüm 6,85±1,08 cm/sn idi ve
istatistiksel olarak anlamlıydı (P=0,025) (Tablo 15).
- Mitral Lat S için diğer ölçümler arasında farklılık yoktu.
-Mitral Lat E, Mitral Sep A, Mitral Sep E, Mitral Sep S değerleri hasta grubunun
ölçümleri kendi arasında ve kontrol grubu ile karşılastırılmasında farklılık olmadığı görüldü.
-Mitral Lat A ve Mitral Lat S bulguları diğer ölçümlerde de bozulma olduğu zaman
anlamlı olacağı için hastaların doku Doppler ekokardiyografi bulguları normal olarak
yorumlandı.
7. Sistolik fonksiyonları gösteren iki boyutlu ekokardiyografi ve doku Doppler
ekokardiyografi bulguları sonucunda hastalarımızın sistolik fonksiyonlarının korunduğu
görüldü.
8. Diyastolik fonksiyonları gösteren Doppler ekokardiyografi ve doku Doppler
ekokardiyografi bulguları sonucunda hastalarımızın diyastolik fonksiyonlarının korunduğu
görüldü.
9.Yaş ile Mitral E ve Mitral A arasında negatif korelasyon vardı (E için r = -0.305 ve
p=0,003, A için r = -0.271 ve p=0,009).
10.İlaç kullanım süresi ile değerler arasında bir ilişki bulunamadı.
54
KAYNAKLAR
1. Sarnat H.B. Muscular dystrophies. In Berhman RE, Kliegman RM, Jenson HB, Eds. Nelson Textbook of
Pediatrics, 17th ed. Philedelphia, Saunders; 2004; 2060-69. 2. Mc Nally EM, Towbin JA. Cardiomyopathy in Muscular Dysrophy Workshop (Workshop report).
Neuromuscular Disorders 2004; 14:442-48. 3. Muntoni F. Cardiac complications of Childhood Myopathies. J Child Neurol 2003; 18:191-202. 4. Finsterer J, Stöllberger C. The Heart in Human Dysrophinopathies. Cardiology 2003; 99:1-19. 5. Dellafave L.M, Mc Nally E.M. Cardiomyopathy in neuromuscular disorders. Progress in Pediatric
Cardiology 2007; 24:35-46. 6. English K.M, Gibbs J.L. Cardiac monitoring and treatment for children and adolescents with
neuromuscular disorders. Developmental Medicine & Child Neurology 2006; 48:231-35. 7. Muntoni F. Cardiomyopathy in muscular dystrophies. Current Opinion in Neurology 2003; 16:577-583. 8. Kılıç Z. Nöromusküler Hastalıklarda Kardiak Etkilenme. T Klin J Ped Sp Iss 2003; 1:263-67. 9. Emery A.E.H. The Muscular Dysrophies. Lancet 2002; 359:687-95. 10. Mavrogeni S. Cardiac complications in Duchenne and Becker muscular Dystrophies. Cardiology
Practice (Electronic journal), 2008; 6:27. 11. Bakker E, Van Ommen B.G.J. Duchenne and Becker Muscular Dystophy (DMD and BMD) In:
Emery A.E.H. Neuromuscular Disorders: Clinical and Molecular Genetics, 1th Ed. England ,John Wiley& Sons Ltd, 1998; 59-85.
12. Shiga N, Akita H, Yokoyoma M. Mutations of the dystrophin gene in dilated cardiomyopathy. Nippon
cardiomyopathy. Med Microbiol Immunol 2004; 193:121-126. 14. Zhang Z, Takeshima Y, Awano H, Nishiyama A, Okizuka Y, Yagi M, Matsuo M. Tandem
duplications of two saparate fragments of the dystrophin gene in a patient with Duchenne muscular dystrophy. J Hum Genet 2008; 53:215-219.
55
15. Hu XY, Ray PN, Murphy EG, Thompson MW, Worton RG. Duplicational mutation at the Duchenne muscular dystrophy locus: its frequency, distribution, origin, and phenotypegenotype correlation. Am J
Hum Genet 1990; 46:682–95. 16. White S, Kalf M, Liu Q, Villerius M, Engelsma D, Kriek M, Vollebregt E, Bakker B, van Ommen
GJ, Breuning MH, den Dunnen JT. Comprehensive detection of genomic duplications and deletions in the DMD gene, by use of multiplex amplifiable probe hybridization. Am J Hum Genet 2002; 71:365–374.
17. Bushby K, Bourke J, Bullock R, Eagle M, Gibson M, Quinby J. The multidisciplinary management
of Duchenne muscular dystrophy. Current Paediatrics 2005; 15:292-300. 18. Kinali M, Manzur A.Y, Muntoni F. Recent developments in the Duchenne Muscular dystrophy.
Paediatrics and Child Health 2008; 18:22-6. 19. Wallace G.B, Newton R.W. Gowers' sign revisited. Arch Dis Child 1989; 64:1317–1319. 20. Moxley RT, Ashwal S, Pandya S, Connolly A, Florence J, Mathews K, Baumbach L, McDonald C,
Susman M, Wade C. Practis Parameter: Corticosteroid treatment of Duchenne dystrophy(Report of the Quality Standards subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practise Committee of the Child Neurology Society). Neurology 2005; 64:13-20.
21. Simonds A.K, Muntoni F, Heather S, Fielding S. Impact of nasal ventilation on survival in
hypercapnic Duchenne muscular dystrophy. Thorax 1998; 53:949-952. 22. Van Ommen GJB, Scheuerbrandt G. Workshop report: neonatal screening for muscular dystophy.
Neuromuscular Disord 1993; 3:231-239. 23. Yoshida K, Ikeda S, Nakamura A, Kagoshima M, Takeda S, Shoji S, Yanagisawa N. Molecular
analysis of the Duchenne muscular dystrophy gene in patients with Becker muscular dystrophy presenting with dilative cardiomyopathy. Muscle Nerve 1993; 16:1161–1166.
24. Cox GF, Kunkel LM. Dystrophies and heart disease. Curr Opin Cardiol 1997; 12:329–343. 25. Ferlini A, Sewry C, Melis MA, Mateddu A, Muntoni F. X-linked dilative cardiomyopathy and the
dystrophin gene. Neuromuscul Disord 1999; 9:339–346. 26. Franz WM, Cremer M, Herrmann R, Grünig E, Fogel W, Scheffold T, Goebel HH, Kircheisen R,
Kübler W, Voit T, Katus HA. X linked dilative cardiomyopathy. Novel mutation of the dystrophin gene. Ann NY Acad Sci 1995; 752:470–491.
27. Towbin JA. The role of cytoskeletal proteins in cardiomyopathies. Curr Opin Cell Biol 1998; 10:131–
139.
56
28. Towbin JA, Hejtmancik JF, Brink P, Gelb B, Zhu XM, Chamberlain JS, McCabe ER, Swift M. X-linked dilated cardiomyopathy. Molecular genetic evidence of linkage to the Duchenne muscular dystrophy (dystrophin) gene at the Xp21 locus. Circulation 1993; 87:1854–1865.
29. Grain L, Cortina-Borja M, Forfar C, Hilton-Jones D, Hopkin J, Burch M. Cardiac abnormalities and
skeletal muscle weakness in carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophies and controls. Neuromuscul Disord 2001; 11: 186–191.
Cuniberti L, Salbert BA, Lipshultz SE. Characteristics and outcomes of cardiomyopathy in children with Duchenne or Becker muscular dystrophy: A comparative study from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Am Heart J 2008; 155:998-1005.
31. Rhodes J, Margossian R, Darras B.T, Colan S. D, Jenkins K. J, Geva T, Powell A. J. Safety and
Efficacy of Carvedilol Therapy for Patients with Dilated Cardiomyopathy Secondary to Muscular Dystrophy. Pediatr Cardiol 2008; 29:343–351.
32. Saito M, Kawai H, Akaike M, Adachi K, Nishida Y, Saito S. Cardiac dysfunction with Becker
muscular dystrophy. Am Heart J 1996; 132: 642–647. 33. Melacini P, Fanin M, Danieli GA, Fasoli G, Villanova C, Angelini C, Vitiello L, Miorelli M, Buja
GF, Mostacciuolo ML. Cardiac involvement in Becker muscular dystrophy. J Am Coll Cardiol 1993; 22:1927–1934.
Santangelo L, Nigro G, Iacono A. Autonomic nervous system imbalance and left ventricular systolic dysfunction as potential candidates for arrhythmogenesis in Becker muscular dystrophy. Int J Cardiol 1997; 59:275–279.
35. Angelini C, Fanin M, Freda MP, Martinello F, Miorin M, Melacini P, Siciliano G, Pegoraro E,
Rosa M, Danieli GA. Prognostic factor in mild dystrophinopathies. J Neurol Sci 1996; 142:70–78. 36. Angelini C, Fanin M, Pegoraro E, Freda MP, Cadaldini M, Martinello F. Clinical molecular
correlation in 104 mild X-linked muscular dystrophy patients: Characterization of subclinical phenotypes. Neuromuscul Disord 1994; 4:349–358.
37. Ishikawa K. Cardiac involvement in progressive muscular dystrophy of the Duchenne type. Jpn Heart J
1997; 38:163–180. 38. Jefferies, J. L., Eidem, B. W., Belmont, J. W., Craigen, W. J., Ware, S. M., Fernbach, S. D., Neish,
S. R., Smith, E. O., Towbin, J. A. Genetic Predictors and Remodeling of Dilated Cardiomyopathy in Muscular Dystrophy. Circulation 2005; 112:2799-2804.
39. Mohyuddin T.A, Jacobs I.B, Bahler R.C. B-type natriuretic peptide and cardiac dysfunction in
Duchenne muscular dystrophy( Letter to the Editor).International Journal of Cardiology 2007; 119: 389–391.
57
40. Mori K, Manabe T, Nii M, Hayabuchi Y, Kurodo Y, Tatara K. Plasma levels of Natriuretic Peptide
and Echocardiographic Parameters in Patients with Duchenne’ s Progressive Muscular Dystrophy. Pediatr Cardiol 2002; 23:160-166.
41. Nigro G, Comi LI, Politano L, Bain RJ. The incidence and evolution of cardiomyopathy in Duchenne
muscular dystrophy. Int J Cardiol 1990; 26:271–277. 42. Yotsukura M, Yamamoto A, Kajiwara T, Nishimura T, Sakata K, Ishihara T, Ishikawa K. QT
dispersion in patients with Duchenne type progressive muscular dystrophy. Am Heart J 1999; 137:672–677.
43. Bhattacharyya KB, Basu N, Ray TN, Maity B. Profile of electrocardiographic changes in Duchenne
muscular dystrophy. J Indian Med Assoc 1997; 95:40–42. 44. Chenard AA, Becane HM, Tertrain F, deKermadec JM, Weiss YA. Ventricular arrhythmia in
45. Kirchmann C, Kececioglu d, Korinthenberg R, Dittrich S. Echocardiographic and
Electrocardiographic Findings of Cardiomyopathy in Duchenne and Becker-Kiener Muscular Dysrophies. Pediatr Cardiol 2005; 26; 66-72.
46. Bahler RC, Mohyuddin T, Finkelhor R.S, Jacobs I.B. Contribution of Doppler Tissue Imaging and
Myocardial Performance Index to Assesment of Left Ventricular Function in Patients with Duchenne’s Muscular Dystrophy. American Societhy of Echocardiography 2005; 18:666-673.
Spata M, Santarone M. Prognostic value of electrocardiograms, ventricular late potentials, ventricular arrhythmias, and left ventricular systolic dysfunction in patients with Duchenne muscular dystrophy. Am
J Cardiol 2002; 89:838–841. 48. Giatrakos N, Kinali M, Stephens D, Dawson D, Muntoni F, Nihoyannopoulos P. Cardiac tissue
velocities and strain rate in the early detection of myocardial dysfunction of asymptomatic boys with Duchenne’s muscular dystrophy: relationship to clinical outcome. Heart 2006; 92:840–842.
49. Mavrogeni S ,Tzelepis G.E, Athanasopoulos G, Maounis T , Douskou M, Papavasiliou A, Cokkinos
D.V. Involvement in Duchenne Muscular Dystrophy: An MRI Study Cardiac and Sternocleidomastoid Muscle. Chest 2005; 127:143-148.
K. Magnetic resonance spectroscopy evidence of abnormal cardiac energetics in Xp21 muscular dystrophy. J Am Coll Cardiol 2000; 36:1953–1958.
51. Ceviz N, Alehan F, Alehan D, Özme Ş, Akçören Z, Kale G, Topaloğlu H. Assesment of left
ventricular systolic and diastolic functions in children with merosine- positive congenital muscular dystrophy. Int J Cardiol 2003; 87:129-133.
58
52. Nikitin N.P, Witte K.K. Application of Tissue Doppler İmaging in Cardiology. Cardiology 2004;
101:170-184. 53. De Backer J, Matthys D, Gillebert T.C, De Paepe A, De Sutter J. The use of Tissue Doppler Imaging
for the assessment of changes in myocardial structure and function in inherited cardiomyopathies. Eur J
Echocardiography 2005; 6:243-250. 54. Eagle M. Report on the Muscular Dystrophy Campaign workshop: exercise in neuromuscular
diseases(Newcastle). Neuromuscul Disord 2002; 12:975–983. 55. Rodillo EB, Fernandez-Bermejo E, Heckmatt JZ, Dubowitz V. Prevention ofrapidly progressive
scoliosis in Duchenne muscular dystrophy byprolongation of walking with orthoses. J Child Neurol 1988; 3:269–274.
56. Finder JD, Birnkrant D, Carl J, Farber HJ, Gozal D, Iannaccone ST, Kovesi T, Kravitz RM,
Panitch H, Schramm C, Schroth M, Sharma G, Sievers L, Silvestri JM, Sterni L. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement. Am J Respir Crit Care
Med 2004;170:456–465. 57. Eagle M, Baudouin SV, Chandler C, Giddings DR, Bullock R,Bushby K. Survival in Duchenne
muscular dystrophy:improvements in life expectancy since 1967 and the impactof home nocturnal ventilation. Neuromusc Disord 2002; 12:926–929.
58. Quinlivan R, Roper H, Davie M, Shaw NJ, McDonagh J, Bushby K. Osteoporosis in Duchenne
muscular dystrophy; its prevalence, treatment and prevention (Report of a Muscular Dystrophy Campaign funded workshop Birmingham, UK, January 16th 2004). Neuromuscul Disord 2005; 15:72-79.
59. Biggar LK, Bachrach RC, Henderson H, Kalkwarf H, Plotkin H, Wong BL. Bone health in
Duchenne muscular dystrophy: a workshop report from the meeting in Cincinnati, Ohio, 8 July 2004. Neuromuscul Disord 2005; 15:80-85.
60. Bachrach K. Taking steps towards reducing osteoporosis in Duchenne muscular dystrophy.
Neuromuscul Disord 2005; 15:86-87. 61. Klingler W, Lehmann-Horn F, Jurkat-Rott K. Complications of anaesthesia in neuromuscular
disorders. Neuromuscul Disord 2005; 15:195-206. 62. Gulati S, Saxena A, Kumar V, Karla V. Duchenne Muscular Dystrophy: Prevalence and Patterns of
Abnormalities of Diastolic Function Precede Dilated Cardiomyopathy Associated with Duchenne Muscular Dystrophy . J Am Soc Echocardiogr 2006; 19:865-871.
59
64. Duboc D, Meune C, Lerebours G, Devaux JY, Vaksmann G, Bécane HM. Effect of Perindopril on the Onset and Progression of Left Ventricular Dysfunction in Duchenne Muscular Dystrophy. Journal of
the American College of Cardiology 2005; 45:855-857. 65. Kajimoto H, Ishigaki K, Okumura K, Tomimatsu H, Nakazawa M, Saito K, Osawa M, Nakanishi
T. Beta-Blocker Therapy for Cardiac Dysfunction in Patients With Muscular Dystrophy. Circ J 2006; 70(8):991-994.
66. Drachman DB, Toyka KV, Myer E. Prednisone in Duchenne muscular dystrophy. Lancet 1974;
14:1409-1412.
67. Angelını C. The role of corticosteroids in muscular dystrophy: a critical appraisal. Muscle Nerve 2007;
36:424–435. 68. Angelini C, Pegoraro E, Turella E, Intino MT, Pini A, Costa C. Deflazacort in Duchenne dystrophy:
study of long-term effect. Muscle Nerve 1994; 17:386–391.
69. Fenichel GM, Florence JM, Pestronk A, Mendell JR, Moxley RT, Griggs RC, Brooke MH, Miller
JP, Robison J, King W, Signore L, Pandya S, Schierbecker J, Wilson B. Long-term benefit from prednisone therapy in Duchenne muscular dystrophy. Neurology 1991; 41:1874–1877.
70. Fenichel GM, Mendell JR, Moxley RT, Griggs RG, Brooke MH, Miller JP, Miller JP. Comparison
of daily and alternate-day prednisone therapy in the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Arch
Neurol 1991; 48:575–579. 71. Griggs RC, Moxley RT III, Mendell JR, Fenichel GM, Brooke MH, Pestronk A, Miller JP.
Prednisone in Duchenne dystrophy. A randomized, controlled trial defining the time course and dose response. Clinical Investigation of Duchenne Dystrophy Group. Arch Neurol 1991; 48:383–388.
72. Mendell JR, Moxley RT, Griggs RG, Brooke MH, Fenichel GM, Miller JP, King W, Signore L,
Pandya S, Florence J. Randomized, double blind six-month trial of prednisone in Duchenne’s muscular dystrophy. N Engl J Med 1989; 320:1592–1597.
73. De Silva S, Drachman DB, Mellits D, Kuncl RW. Prednisone treatment in Duchenne muscular
dystrophy. Long-term benefit. Arch Neurol 1987; 44:818–822. 74. Anderson JE, Weber M, Vargas C. Deflazacort increases laminin expression and myogenic repair, and
induces early persistent functional gain in mdx mouse muscular dystrophy. Cell Transplant 2000; 9:551–564.
75. Hardiman O, Sklar RM, Brown RH JR. Methylprednisolone selectively affects dystrophin expression
in human muscle cultures. Neurology 1993; 43:342–345. 76. Jacobs SC, Bootsma AL, Willems PW, Bär PR, Wokke JH. Prednisone can protect against exercise-
81. Sklar RM, Brown RH JR. Methylprednisolone increases dystrophin levels by inhibiting myotube death
during myogenesis of normal human muscle in vitro. J Neurol Sci 1991; 101:73–81. 82. Markham L.W, Spicer R.L, Khoury P.R, Wong B.L, Mathews K.D, Cripe1 L.H, Steroid Therapy
and Cardiac Function in Duchenne Muscular Dystrophy. Pediatr Cardiol 2005; 26:768–771. 83. Manzur A, Kuntzer T, Pike MG, Swan A. Glucorticoid corticosteroids for Duchenne muscular
Angelini C. A multicenter double-blind trial of deflazacort versus prednisone in Duchenne muscular dystrophy: analysis after 2 years. Basic Appl Myol 2000; 10:171–175.
85. Bushby K, Muntoni F, Urtizberea A, Hudges R, Griggs R. Report on the 124th ENMC International
Workshop. Treatment of Duchenne muscular dystrophy; defining the gold standards of management in the use of corticosteroids(Workshop report). Neuromuscular Disorders 2004; 14:526-534.
86. Pradhan S, Ghosh D, Srivastava N.K, Kumar A, Mittal B, Pandey C.M , Singh U. Prednisolone in
Duchenne muscular dystrophy with imminent loss of ambulation. J Neurol 2006; 253:1309–1316. 87. Yılmaz Ö, Karaduman A, Topaloğlu H. Prednisolone therapy in Duchenne muscular dystrophy
ambulation prolongs and prevent scoliosis. European Journal of Neurology 2004; 11:541- 544. 88. Silversides C.K, Webb G.D,Haris V.A, Biggar D.W. Effects of Deflazacort on Left Ventricular
Function in Patients With Duchenne Muscular Dystrophy. The American Journal of Cardiology 2003; 91:769-772.
89. Davignon A, Rautaharju P, Boisselle E, Soumis F, Mégélas M, Choquette A. Normal ECG standards
for infants and children. Pediatr Cardiol 1979; 1:123-152.
61
90. Roge C.L, Silverman N.H, Hart P.A, Ray R.M. Cardiac structure growth pattern determined by
echocardiography. Circulation 1978; 57:285-290. 91. Houde S, Filiatrault M, Fournier A, Dube J, D’Arcy S, Berube D, Brousseau Y, Lapierre G,
Vanasse M. Deflazacort use in Duchenne muscular dystrophy: An 8-year follow-up. Pediatr Neurol
2008; 38:200-206. 92. Cui W, Roberson D. A, Chen Z, Madronero L. F,Cuneo B.F. Systolic and Diastolic Time Intervals
Measured from Doppler Tissue Imaging: Normal Values and Z-score Tables, and Effects of Age, Heart Rate, and Body Surface Area. J Am Soc Echocardiogr 2008; 21:361-370.
93. Ogata H, Nakatani S, Ishikawa Y, Negishi A, Kobayashi M, Ishikawa Y, Minami R. Myokardial
strain changes in Duchenne muscular dystrophy without overt cardiomyopathy. Internal Journal of
Cardiology 2007; 115:190-195. 94. Markham L.W, Kinnett K, Wong B.L, Benson D. W ,Cripe L.H. Corticosteroid treatment retards
development of ventricular dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders 2008; 18:365–370.
62
Ç.Ü.T.F. ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI DUCHENNE TİPİ MÜSKÜLER DİSTROFİ HASTALARINDA PREDNİSOLONE TEDAVİSİNİN KARDİAK FONKSİYONLAR ÜZERİNE ETKİSİNİN İNCELENMESİ BİLGİLENDİRME VE RIZA FORMU Doç.Dr.Osman Küçükosmanoglu yönetiminde sürdürülen araştırmamızda amacımız Duchenne tipi müsküler distrofi hastalarında, prednisolone tedavisinin kardiak fonksiyonlara etkisinin belirlenmesidir. Ç.Ü.T.F Pediatrik Nöroloji Bilim Dalı ‘nda tanı alan ve tedavi için prednisolone başlanan hastalara EKG , holter incelemesi ve ekokardiografi Ç.Ü.T.F. Pediatrik Kardioloji Bilim Dalı ‘nda rutin olarak yapılmaktadır.Bizim çalışmamızda yapılan klinik ve laboratuar incelemelerin sonuçları değerlendirilecektir. Sonuçlar sadece bilimsel amaçlı kullanılacak, çocuğunuzun kişisel bilgileri gizli tutulacaktır.Bu işlemler için sizden ek ücret talep edilmeyecektir. YUKARIDAKİ KOŞULLAR ÇERÇEVESİNDE ÇOCUĞUMA AİT İNCELEME SONUÇLARININ ÇALIŞMDA KULLANILMASINI KABUL EDİYORUM. VELİSİNİN ADI-SOYADI TARİH VE İMZA TANIK ADI-SOYADI VE İMZA EK-1
63
ÖZGEÇMİŞ
Adı Soyadı : Tülin DEDE
Doğum Tarih ve Yeri : 1970 / Yıldızeli
Medeni Durumu : Bekar
Adres : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı