BAB I PENDAHULUAN Dislipidemia disebabkan oleh terganggunya metabolisme lipid akibat interaksi faktor genetik dan faktor lingkungan. Walau terdapat bukti hubungan antara kolesterol total dengan kejadian kardiovaskular, hubungan ini dapat menyebabkan kesalahan interpretasi di tingkat individu seperti pada wanita yang sering mempunyai konsentrasi kolesterol HDL yang tinggi. Kejadian serupa juga dapat ditemukan pada subjek dengan DM atau sindrom metabolik di mana konsentrasi kolesterol HDL sering ditemukan rendah. Pada keadaan ini, penilaian risiko hendaknya mengikutsertakan analisis berdasarkan konsentrasi kolesterol HDL dan LDL. Terdapat bukti kuat hubungan antara kolesterol LDL dengan kejadian kardiovaskular berdasarkan studi luaran klinis sehingga kolesterol LDL merupakan target utama dalam tatalaksana dislipidemia. Kolesterol HDL dapat memprediksi kejadian kardiovaskular bahkan pada pasien yang telah diterapi dengan statin tetapi studi klinis tentang hubungan peningkatan konsentrasi kolesterol HDL dengan proteksi kardiovaskular tidak meyakinkan. Bila target kolesterol LDL sudah tercapai, peningkatan kolesterol HDL tidak menurunkan risiko kardiovaskular berdasarkan studi klinis yang ada. Peran peningkatan konsentrasi TG sebagai prediktor terhadap penyakit 1
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
BAB I
PENDAHULUAN
Dislipidemia disebabkan oleh terganggunya metabolisme lipid akibat
interaksi faktor genetik dan faktor lingkungan. Walau terdapat bukti hubungan
antara kolesterol total dengan kejadian kardiovaskular, hubungan ini dapat
menyebabkan kesalahan interpretasi di tingkat individu seperti pada wanita yang
sering mempunyai konsentrasi kolesterol HDL yang tinggi. Kejadian serupa juga
dapat ditemukan pada subjek dengan DM atau sindrom metabolik di mana
konsentrasi kolesterol HDL sering ditemukan rendah. Pada keadaan ini, penilaian
risiko hendaknya mengikutsertakan analisis berdasarkan konsentrasi kolesterol
HDL dan LDL.
Terdapat bukti kuat hubungan antara kolesterol LDL dengan kejadian
kardiovaskular berdasarkan studi luaran klinis sehingga kolesterol LDL
merupakan target utama dalam tatalaksana dislipidemia. Kolesterol HDL dapat
memprediksi kejadian kardiovaskular bahkan pada pasien yang telah diterapi
dengan statin tetapi studi klinis tentang hubungan peningkatan konsentrasi
kolesterol HDL dengan proteksi kardiovaskular tidak meyakinkan. Bila target
kolesterol LDL sudah tercapai, peningkatan kolesterol HDL tidak menurunkan
risiko kardiovaskular berdasarkan studi klinis yang ada. Peran peningkatan
konsentrasi TG sebagai prediktor terhadap penyakit kardiovaskular masih menjadi
perdebatan. Hubungan antara TG puasa dengan risiko kardiovaskular yang
didapat berdasarkan analisis univariat melemah setelah dilakukan penyesuaian
terhadap faktor lain terutama kolesterol HDL. Konsentrasi TG yang tinggi
1.1 Pengertian
Dislipidemia adalah kalainan metabolisme lipid yang ditandai dengan
peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid
yang utama adalah kenaikan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida,
serta penurunan kolesterol HDL.
1.2 Etiologi dan Faktor Resiko
1
Kadar lipoprotein, terutama LDL meningkat sejalan dengan bertambahnya
usia. Pada keadaan normal pria memiliki kadar LDL yang lebih tinggi, tetapi
setelah menopause kadarnya pada wanita lebih banyak. Faktor lain yang
menyebabkan tingginya kadar lemak tertentu (VLDL dan LDL) adalah:
1. Riwayat keluarga dengan hiperlipidemia
2. Obesitas
3. Diet kaya lemak
4. Kurang melakukan olah raga
5. Penyalahgunaan alkohol
6. Merokok sigaret
7. Diabetes yang tidak terkontrol dengan baik
8. Hipotiroidisme
9. Sirosis
1.3 Patofisiologi
Lipid dalam plasma terdiri dari kolesterol, trigliserida, fosfolipid, dan
asam lemak bebas. Normalnya lemak ditranspor dalam darah berikatan dengan
lipid yang berbentuk globuler. Ikatan protein dan lipid tersebut menghasilkan 4
kelas utama lipoprotein : kilomikron, VLDL, LDL, dan HDL. Peningkatan lipid
dalam darah akan mempengaruhi kolesterol, trigliserida dan keduanya
(hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia atau kombinasinya yaitu
hiperlipidemia). Hiperlipoproteinemia biasanya juga terganggu.
Pasien dengan hiperkolesterolemia (> 200 – 220 mg/dl serum) merupakan
gangguan yang bersifat familial, berhubungan dengan kelebihan berat badan dan
diet. Makanan berlemak meningkatkan sintesis kolesterol di hepar yang
menyebabkan penurunan densitas reseptor LDL di serum (> 135 mg/dl). Ikatan
LDL mudah melepaskan lemak dan kemudian membentuk plak pada dinding
pembuluh darah yang selanjutnya akan menyebabkan terjadinya arterosklerosis
dan penyakit jantung koroner.
2
Gambar 1. Lipoprotein Metabolisme (Silbernagl, 2000)
3
Gambar 2. Metabolisme Lipoprotein Lanjutan (Silbernagl, 2000)
Jalur transport lipid dan tempat kerja obat
1. Jalur eksogen
Trigliserida dan kolesterol dari usus akan dibentuk menjadi kiomikron yang
kemudian akan diangkut ke saluran limfe dan masuk ke duktus torasikus. Di
dalam jaringan lemak, trigliserida dari kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh
lipoprotein lipase yang terdapat pada permukaan endotel sehingga akan
membentuk asam lemak dan kilomikron remnan (kilomikron yang kehilangan
4
trigliseridanya tetapi masih memiliki ester kolesterol). Kemudian asam lemak
masuk ke dalam endotel ke dalam jaringan lemak dan sel otot yang selanjutnya
akan diubah kembali menjadi trigliserida atau dioksidasi untuk menghasilkan
energi.
Kilomikron remnan akan dibersihkan oleh hepar dengan mekanisme
endositosis dan lisosom sehingga terbentuk kolesterol bebas yang berfungsi
sintesis membran plasma, mielin dan steroid. Kolesterol dalam hepar akan
membentuk kolesterol ester atau diekskresikan dalam empedu atau diubah
menjadi lipoprotein endogen yang masuk ke dalam plasma. Jika tubuh
kekurangan kolesterol, HMG-CoA reduktase akan aktif dan terjadi sintesis
kolesterol dari asetat.
2. Jalur endogen
Trigliserida dan kolesterol dari hepar diangkut dengan bentuk VLDL ke
jaringan kemudian mengalami hidrolisis sehingga terbentuk lipoprotein yang lebih
kecil IDL dan LDL. LDL merupakan lipoprotein dengan kadar kolesterol
terbanyak (60-70%). Peningkatan katabolisme LDL di plasma dan hepar yang
akan meningkatkan kadar kolesterol plasma. Peningkatan kadar kolesterol
tersebut akan membentuk foam cell di dalam makrofag yang berperan pada
arterosklerosis prematur.
Jenis lipoprotein
1. Kilomikron
Lipoprotein dengan komponen 80% trigliserida dan 5% kolesterol ester.
Kilomikron membawa makanan ke jaringan lemak dan otot rangka serta
membawa kolesterol kembali ke hepar. Kilomikron yang dihidrolisis akan
mengecil membentuk kilomikron remnan yang kemudian masuk ke hepatosit.
Kilomikronemia post pandrial mereda setelah 8 – 10 jam.
2. VLDL
Lipoprotein terdiri dari 60% trigliserida dan 10 – 15 % kolesterol. VLDL
digunakan untuk mengangkut trigliserida ke jaringan. VLDL reman sebagian akan
5
diubah menjadi LDLyang mengikuti penurunan hipertrigliserida sedangkan
sintesis karbohidrat yang berasal dari asam lemak bebas dan gliserol akan
meningkatkan VLDL.
3. IDL
Lipoprotein yang mengandung 30% trigliserida, dan 20% kolesterol. IDL
merupakan zat perantara sewaktu VLDL dikatabolisme menjadi IDL.
4. LDL
Lipoprotein pengangkut kolesterol terbesar (70%). Katabolisme LDL melalui
receptor-mediated endocytosis di hepar. Hidrolisis LDL menghasilkan kolesterol
bebas yang berfungsi untuk sintesis sel membran dan hormone steroid. Kolesterol
juga dapat disintesis dari enzim HMG-CoA reduktase berdasarkan tinggi
rendahnya kolesterol di dalam sel.
5. HDL
HDL diklasifikasikan lagi berdasarkan Apoprotein yang dikandungnya. Apo
A-I merupakan apoprotein utama HDL yang merupakan inverse predictor untuk
resiko penyakit jantung koroner. Kadar HDL menurun pada kegemukan, perokok,
pasien diabetes yang tidak terkontrol dan pemakai kombinasi estrogen-progestin.
HDL memiliki efek protektif yaitu mengangkut kolesterol dari perifer untuk di
metabolisme di hepar dan menghambat modifikasi oksidatif LDL melalui
paraoksonase (protein antioksidan yang bersosiasi dengan HDL).
6. Lipoprotein (a)
Terdiri atas partikel LDL dan apoprotein sekunder selain apoB-100.
Lipoprotein jenis ini menghambat fibrinolisis atau bersifat aterogenik.
6
1.4 Klasifikasi
1. Klasifikasi Fenotipik
a. Klasifikasi EAS (European Atheroselerosis Society).
Tabel 1. Klasifikasi Berdasarkan EAS (European Atheroselerosis
Society).
b. Klasifikasi NECP (National Cholesterol Education Program).
Tabel 2. Klasifikasi Berdasarkan NECP (National Cholesterol Education
Program).
c. Klasifikasi WHO (World Health Organization).
Tabel 3. Klasifikasi Berdasarkan WHO (World Health Organization).
7
2. Klasifikasi Patogenik
Klasifikasi dislipidemia berdasarkan atas ada atau tidaknya penyakit dasar
yaitu primer dan sekunder. Dislipidmia primer memiliki penyebab yang tidak
jelas sedangkan dislipidemia sekunder memiliki penyakit dasar seperti
sindroma nefrotik, diabetes melitus, hipotiroidisme. Contoh dari dislipidemia
primer adalah hiperkolesterolemia poligenik, hiperkolesterolemia familial,
hiperlipidemia kombinasi familial, dan lain-lain.
1.5 Gejala Klinis
Kebanyakan pasien adalah asimptomatik selama bertahun-tahun sebelum
penyakit jelas secara klinis. Gejala-gejala yang bisa tampak diantaranya
berkeringat, jantung berdebar, nafas pendek dan cemas.
1.6 Diagnosis
1. Pada anamnesis biasanya didapatkan pasien dengan faktor resiko seperti
kegemukan, diabetes mellitus, konsumsi tinggi lemak, merokok dan faktor
resiko lainnya.
2. Pada pemeriksaan fisik sukar ditemukan kelainan yang spesifik kecuali
jika didaptkan riwayat penyakit yang menjadi faktor resiko dislipidemia.
Selain itu, kelainan mungkin didaptkan bila sudah terjadi komplikasi lebih
lanjut seperti penyakit jantung koroner.
3. Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium memegang peranan penting dalam menegakkan
diagnosa. Pemeriksaan yang dilakukan adalah pemeriksaan kadar kolesterol
total, kolesterol LDL, kolesterol HDL dan trigliserid.
a. Persiapan
Pasien sebaiknya berada dalam keadaan metabolik yang stabi tanpa
adanya perubahan berat badan, pola makan, kebiasaan merokok, olahraga,
tidak sakit berat ataupun tidak ada operasi dalam 2 bulan terakhir. Selain
itu, sebaiknya pasien tidak mendapatkan pengobatan yang mempengaruhi
kadar lipid dalam 2 minggu terakhir. Apabila keadaan ini tidak
memungkinkan, pemeriksaan tetap dilakukan dan disertai dengan catatan.
8
b. Pengambilan Bahan Pemeriksaan
Pengambilan bahan dilakukan dengan melakukan bendungan vena
seminimal mungkin dan bahan yang diambil adalah serum. Pengambilan
bahan ini dilakukan setelah pasien puasa selama 12-16 jam.
c. Analisis
Analisis kadar kolesterol dan trigliserid dilakukan dengan metode
ensimatik sedangkan analisis kadar kolesterol HDL dan kolesterol LDL
dilakukan dengan metode presipitasi dan ensimatik. Kadar kolesterol LDL
dapat dilakukan secara langsung atau menggunakan rumus Friedewaid jika
didapatkan kadar trigliserida < 400mg/d menggunakan rumus sebagai
berikut:
1.7 Penatalaksanaan
Penatalaksanaan dalam dislipidemia dimulai dengan melakukan penilaian
jumlah faktor resiko koroner pada pasien untuk menentukan kolesterol-LDL yang
harus dicapai. Berikut ini adalah tabel faktor resiko (selain kolesterol LDL) yang
menentukan sasaran kolesterol LDL yang ingin dicapai berdasarkan NCEP-ATP
III :
Tabel 4. Faktor Resiko (Selain Kolesterol LDL) yang Menentukan Sasaran
Kolesterol LDL yang Ingin Dicapai
Faktor Resiko (Selain Kolesterol LDL) yang Menentukan Sasaran Kolesterol LDL yang Ingin Dicapai
- Umur pria ≥ 45 tahun dan wanita ≥ 55 tahun.- Riwayat keluarga PAK (Penyakit Arteri Koroner) dini yaitu ayah
usia < 55 tahun dan ibu < 65 tahun.- Kebiasaan merokok- Hipertensi (≥140/90 mmHg atau sedang mendapat obat
atihipertensi)- Kolesterol HDL rendah ( <40 mg/dl). Jika didapatkan kolesterol
HDL ≥60mg/dl maka mengurangi satu faktor resiko
9
Setelah menemukan banyaknya faktor resiko pada seorang pasien, maka
pasien dibagi kedalam tiga kelompok resiko penyakit arteri koroner yaitu resiko
tinggi, resiko sedang dan resiko tinggi. Hal ini digambarkan pada tabel berikut ini:
Tabel 5. Tiga Kategori Resiko yang Menentukan Sasaran Kolesterol LDL yang Ingin Dicapai berdasarkan NCEP
Kategori Resiko Sasaran Kolesterol LDL (mg/dl)
1. Resiko Tinggia. Mempunyai Riwayat PAK danb. Mereka yang disamakan dengan PAK- Diabetes Melitus- Bentuk lain penyakit arterosklerotik yaitu strok,
penyakit arteri perifer, aneurisma aorta abdominalis
- Faktor resiko multipel (> resiko) yang diperkirakan dalam kurun waktu 10 tahun mempunyai resiko PAK > 20 %
Farmakodinamik:Menghambat sintesis kolesterol di hati sehingga menurunkan kadar LDL plasma. Selain itu, juga menurunkan kadar trigliserida, kadar kolesterol total dalam serum, serta meningkatkan kadar HDL.
Farmakokinetik:Diabsorbsi sebanyak kira-kira 30%, ikatan protein 95%, metabolisme sebagian besar di hepar, diekskresi melalui feses dan kurang dari 10% dalam urin.
Hati-hati penggunaan pada pasien dengan penyakit hatikronik seperti hepattis B dan C atau kholestasis.
++
Efek samping:Gangguan GIT, sakit kepala, rash, peningkatan serum transaminase asimtomatik, peningkatan kadar kreatinin fosfokinase pada plasma asimtomatik, lelah, gangguan tidur, nyeri otot, kejang otot.
+++
Kontraindikasi:Wanita hamil dan menyusui, miopati, penyakit hati, kolestasis.
Farmakodinamik:Statin menghambat HMG CoA reduktase, mengganggu konversi HMG CoA reduktase menjadi mevalonat, tahap yang menentukan dalam biosintesis de novo.Pengurangan sintesis LDL dan peningkatan katabolisme LDL di mediasi melalui reseptor LDL menjadi prinsip kerja untuk penurunan lipidAgen penurun kolesterol dan LDL yang paling poten dengan toleransi paling baik.
Farmakokinetik:A: absorbsi oral (25%)D: protein binding 95%M: di heparE: melalui cairan empedu (sebagian besar) dan ginjalT ½ 1,9 jam
+
Efek Samping:Nyeri abdomen, konstipasi, kembung, asthenia, sakit kepala, miopati, rabdomiolisis, edema angioneurotik. Gangguan fungsi saraf cranial, tremor, pusing, vertigo, kehilangan daya ingat parestesia, neuropati perifer.Anafilaksis, angioedema, trombositopenia, leucopenia, anemia hemolitik. Anoreksia, muntah.Alopesia, pruritus.Ginekomastia, kehilangan libido, disfungsi ereksi.Mempercepat proses katarak, oftalmoplegia.
+++
Kontraindikasi:Penyakit hati aktif, peningkatan persisten idiopatik dari kadar transaminase serum.Hamil dan laktasi
Farmakodinamik:Statin menghambat HMG CoA reduktase, mengganggu konversi HMG CoA reduktase menjadi mevalonat, tahap yang menentukan dalam biosintesis de novo.Pengurangan sintesis LDL dan peningkatan katabolisme LDL di mediasi melalui reseptor LDL menjadi prinsip kerja untuk penurunan lipidAgen penurun kolesterol dan LDL yang paling poten dengan toleransi paling baik.Penurunan kolesterol bergantung pada dosis.
Farmakokinetik:A: absorbsi oral (25%)D: protein binding 95%M: di heparE: melalui cairan empedu (sebagian besar) dan ginjalT ½ 1 ½ jam
Farmakodinamik:Statin menghambat HMG CoA reduktase, mengganggu konversi HMG CoA reduktase menjadi mevalonat, tahap yang menentukan dalam biosintesis de novo.Pengurangan sintesis LDL dan peningkatan katabolisme LDL di mediasi melalui reseptor LDL menjadi prinsip kerja untuk penurunan lipidAgen penurun kolesterol dan LDL yang paling poten dengan toleransi paling baik.Penurunan kolesterol bergantung pada dosis.
Farmakokinetik:A: absorbsi oral (25%)D: protein binding 95%M: di heparE: melalui cairan empedu (sebagian besar) dan ginjalT ½ 1 ½ - 2 jam
Kontraindikasi:Penyakit hati aktif atau peningkatan persisten tes fungsi hati yang tidak diketahui sebabnya. Hamil dan laktasi
++
Rp.6.500-11.000 /tablet
Fluvastatin (Lescol)Efficacy
SafetySuitability Cost
+++
Farmakodinamik:Statin menghambat HMG CoA reduktase, mengganggu konversi HMG CoA reduktase menjadi mevalonat, tahap yang menentukan dalam biosintesis de novo.Pengurangan sintesis LDL dan peningkatan katabolisme LDL di mediasi melalui reseptor LDL menjadi prinsip kerja untuk penurunan lipidAgen penurun kolesterol dan LDL yang paling poten dengan toleransi paling baik.Penurunan kolesterol bergantung pada dosis.
Farmakokinetik:A: absorbsi oral (25%)D: protein binding 95%M: di heparE: melalui cairan empedu (sebagian besar) dan ginjalT ½ 1 ½ - 2 jam
Kontraindikasi:Penyakit hati aktif atau peningkatan persisten tes fungsi hati yang tidak diketahui sebabnya. Hamil dan laktasi
++
Rp. 11.000/tablet
19
Atorvastatin (Truvaz, Stator, Lipitor)Efficacy
SafetySuitability Cost
+++
Farmakodinamik:Statin menghambat HMG CoA reduktase, mengganggu konversi HMG CoA reduktase menjadi mevalonat, tahap yang menentukan dalam biosintesis de novo.Pengurangan sintesis LDL dan peningkatan katabolisme LDL di mediasi melalui reseptor LDL menjadi prinsip kerja untuk penurunan lipidAgen penurun kolesterol dan LDL yang paling poten dengan toleransi paling baik.Penurunan kolesterol bergantung pada dosis.
Farmakokinetik:A: absorbsi oral (25%)D: protein binding 95%M: di heparE: melalui cairan empedu (sebagian besar) dan ginjalT ½ 1 ½ - 2 jam
Kontraindikasi:Penyakit hati aktif atau peningkatan persisten tes fungsi hati yang tidak diketahui sebabnya. Hamil dan laktasi
++
Rp. 11.000 – 14.000/tablet
.
GOLONGAN SEKUESTRAN ASAM EMPEDU
Efficacy Safety Suitability Cost
++
Farmakodinamik:Mengikat asam empedu dalam lumen saluran cerna, dengan gangguan stimulasi terhadap siklus enterohepatik asam empedu, yang menurunkan penyimpanan asam empedu dan merangsang hepatic sintesis asam empedu dari kolesterol.
Farmakokinetik:Tidak diabsorbsi, eliminasinya melalui feses.
++
Efek samping:Awalnya kenaikan konsentrasi alkali fosfatase dan transaminase, gangguan absorbsi vitamin larut lemak (ADEK), hipernatremi dan hiperkloremi, gangguan GIT, reduksi bioavabilitas obat jenis asam.
+++
Kontraindikasi:Penyumbatan saluran empedu.
20
Pemilihan obat derivat sekuestran asam empedu:
KolestiraminEfficacy
SafetySuitability Cost
+++
Farmakodinamik:Mengikat asam empedu dalam lumen saluran cerna, dengan gangguan stimulasi terhadap sirkulasi enterohepatik asam empedu yang menurunkan penyimpanan asam empedu dan merangsang hepatic sintesis asam empedu dari kolesterol.
Farmakokinetik:A: tidak absorbsiD: -M: -E: melalui fekal
+++
Efek Samping:Gangguan GI, meningkatkan resiko perdarahan akibat vitamin K. penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan asidosis hiperkloremik.
+++
Kontraindikasi:Penyumbatan saluran empedu, gangguan fungsi hati, kehamilan dan menyusui.
++
Rp. 19.350 – 50.000/tablet
GOLONGAN OBAT ASAM NIKOTINAT
Efficacy Safety Suitability Cost
++
Farmakodinamik:Mengurangi sintesis hepatic VLDL yang akan mengarah pada pengurangan sintesis LDL, meningkatkan HDL dengan mengurangi katabolismenya.
Gunakan hati-hati pada penderita penyakit hati, perdarahan arteri, riwayat ulkus pepetikum, gout, glaukoma dan DM.
+
Efek samping:Gatal dan kemerahan kulit terutama wajah, gangguan fungsi hati, gangguan GIT, hiperurisemia, hiperglikemia dan pandangan kabur pada pemakaian jangka lama.
+++
Kontraindikasi:Hipersensitivitas niasin.
21
Pemilihan obat derivat asam nikotinat:
Acipimox (Olbetam)Efficacy
SafetySuitability Cost
++
Farmakodinamik:Mengurangi sintesis hepatik VLDL yang akan mengurangi sintesis LDL. Niasin juga meningkatkan HDL dengan mengurangi katabolismenya.
Farmakokinetik:A: GITD: -M: -E: melalui urineT1/2 : 2 jam
+
Efek Samping:Vasodilatasi, flushing, gatal, eritema, mual, nyeri epigastrium, diare, sakit kepala, mata kering, malaise, urtikaria, angioedema, bronkospasme dan anafilaktik.