Patgen CA Mammae

Patogenesis dan Patofisiologi Carcinoma Mammae

Patogenesis dan Patofisiologi Carcinoma MammaeReproduc. Factors

Aging

Lifesyle Factors

Delayed pregnancy

Diet, obesitas, krg OR (fat)

after 24 y.o. /

Nullipara

oxidative DNA damage

Breast diff

free estrogen

(Lob 1)

level

Hormonal Factors

IGFs (IGF-1, IGF-1R)

-Lack of additional

metabolisme

progesterone + estro dan GF

mechanism u/

hormonal

hCG + over exp. Her-2/neu

DNA repair

- >> susceptible

prolong exposure proliferasi

Environmental Factors thd akum genetic

estrogen

Ionizing radiation damage

akum. genetic

estrogen metabolites

damage

acquired ChemicalGenomic instability

somatic carcinogens

4-hydroxy catechol

2-methoxyestrone

mutation

Genotoxicity

protective effects

Indirect direct- mediasi growth inhibition

- apoptosis

Oxidative DNA estrogen-quinone- antiangiogenesis

damage via redox DNA adducts- (antiestrogen)

cycling leads to

reactive O2 species

DNA alteration

induction phase(LOH, aneuploidy, epigenetic alteration)

Aktivasi protooncogen loss/mutasi tumor loss of loss of N cellularalteration cell-signaling(c-erb B2, c-myc, int-2, suppressor genes apoptosisinteraction, fc, &pathways

RAS)

(BRCA1,2, p53)

struktur jar

Stromal cellCancerous Transformation

abN fc myoepitel

Sekresi TGF-, PDGF

& stroma sel

Fibroblast GF

(Angiogenic factor)

Desmoplastic response

Produksi

Metalloprotease angiogenesisfasilitasi growth (clonal expansion) promotion phase Stromolysin 3dan migrasi sel

Loss of

basement allow tumor

membrane &

cell u/ penetrasi

Invasi dan Metastasis

progression phasetissue integrity

basement membrane,

pemb. drh/limfatik

Hereditary Breast Cancer1st degree relatives (25% familial cancer, 3% breast cancer)

Kemungkinan meningkat bila :

Multiple affected 1st degree relatives

Terjadi sebelum menopause, dan/atau multiple cancers

Adanya kasus male breast cancer

Anggota keluarga ada yang menderita kanker ovarium

Risiko untuk wanita carrier ( 60%-85% dengan median age saat D/ 20 tahun lebih cepat daripada wanita tanpa mutasi

BRCA1 dan 2 ( tumor supresor ( loss fc / mutasi ( risiko malignansi

Fungsi BRCA 1 dan 2 : ( protect genome dari kerusakan dgn stop siklus sel dan promote DNA damage repair Regulasi transkripsi

Kontrol cell-cycle

Ubiquitin-mediated degradation pathways

Chromatin remodeling Polygenic model ( byk weakly penetrant genes (dozens/hundreds) act in combination ( mayoritas familial breast cancer dan risiko pada populasi secara umum

Intermitten proliferasi epithelium mammae ( membuat > susceptible thd akumulasi kerusakan genetic (kurang mekanisme DNA repair)

Sporadic Breast Cancer

Factor risiko utama ( exposure hormones (gender, usia saat menarche dan menopause, riwayat reproduksi, breast-feeding, dan estrogen eksogen)

Mayoritas terjadi pada saat postmenopause dan adanya over expresi ER

Estrogen:

Metabolitnya ( mutasi/generate DNA-damaging free radical

Hormone action ( merangsang proliferasi pre-malignan lesion dan cancer

Mekanisme Carcinogenesis

Normal sel ( harus mendapatkan 7 kemampuan baru untuk menjadi keganasan :

Loss of apoptosis

Loss of growth inhibition

Self-sufficient growth

Limitless replication

Genomic instability ( later changes ( dlm bentuk LOH ( atypical hyperplasia dan CIS

Angiogenesis

Tissue invasion

Manifestasi Klinik

Massa tumor

Massa mammae tidak nyeri, sering ditemukan tidak sengaja.

Lokasi tersering di kuadran lateral atas

Umumnya lesi soliter, konsistensi agak keras, batas tidak tegas, permukaan tidak licin, mobilitas kurang (pada stadium lanjut dpt terfiksasi pada dinding toraks)

Massa cenderung membesar bertahap dalam bbrp bulan bertambah besar secara jelas

Perubahan Kulit

Tanda lesung :

Tumor mengenai ligament glandula mammae ( lig memendek ( kulit setempat menjadi cekung

Peau d orange :

Vasa limfatik subkutis tersumbat sel kanker ( hambatan drainage limfe ( oedem kulit, folikel rambut tenggelam ke bawah ( tampak seperti kulit jeruk

Nodul satelit kulit :

Sel kanker dalam vasa limfatik subkutis membentuk nodul metastasis, di sktr lesi primer dpt muncul byk nodul tersebar

Invasi/ulserasi kulit :

Tumor invasi kulit ( perubahan warna merah/merah gelap ( tumor ber (+) besar ( iskemik ( ulserasi bentuk bunga terbalik (kembang kol)

Perubahan inflamatorik :

Keseluruhan kulit mammae warna merah bengkak ( sering pada saat hamil/laktasi

Perubahan papilla mammae

Retraksi/distorsi ( akibat invasi tumor ke jaringan subpapilar

Sekret ( umumnya sanguineus ( karena tumor papilar dalam duktus besar / tumor mengenai duktus besar

Perubahan eksematoid ( spesifik dari Pagets ( areola tererosi, berkrusta, sekret, deskuamasi, sangat mirip eksim

Pembesaran KGB regional

KGB aksila ipsilateral ( dpt soliter / multiple ( awal : mobile, kmdn adhesi dgn jar sktr.

Perkembangan pnykt ( KBG supraklavikular

Limfadenopati aksilar tanpa teraba massa mammae ( Ca mammae tipe tersembunyi