Pancreatitis y cáncer pancreático David C Whitcomb MD Ph.D. MD Ph.D. Profesor de Medicina, Biología Profesor de Medicina, Biología Celular y Fisiología y Genética Celular y Fisiología y Genética Humana Humana Jefe, División de Gastroenterología, Jefe, División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Hepatología y Nutrición Director, Centro de Ciencias Director, Centro de Ciencias Genómicas Genómicas
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Pancreatitis y cáncer pancreático David C WhitcombDavid C Whitcomb MD Ph.D. David C Whitcomb Profesor de Medicina, Biología Celular y Fisiología y Genética.
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Pancreatitis y cáncer pancreáticoPancreatitis y cáncer pancreático
David C Whitcomb MD Ph.D. MD Ph.D.Profesor de Medicina, Biología Celular y Fisiología Profesor de Medicina, Biología Celular y Fisiología
y Genética Humanay Genética Humana
Jefe, División de Gastroenterología, Hepatología y Jefe, División de Gastroenterología, Hepatología y NutriciónNutrición
Director, Centro de Ciencias GenómicasDirector, Centro de Ciencias Genómicas
Universidad de PittsburghUniversidad de Pittsburgh
David C Whitcomb MD Ph.D. MD Ph.D.Profesor de Medicina, Biología Celular y Fisiología Profesor de Medicina, Biología Celular y Fisiología
y Genética Humanay Genética Humana
Jefe, División de Gastroenterología, Hepatología y Jefe, División de Gastroenterología, Hepatología y NutriciónNutrición
Director, Centro de Ciencias GenómicasDirector, Centro de Ciencias Genómicas
Universidad de PittsburghUniversidad de Pittsburgh
PanoramaPanorama
1.1. Origen de la pancreatitisOrigen de la pancreatitisActivación prematura del tripsinógenoActivación prematura del tripsinógeno
2. 2. Genética de pancreatitis aguda y crónicaGenética de pancreatitis aguda y crónicaTripsinógenoTripsinógeno
SPINK1SPINK1
CFTRCFTR
3.3. Cáncer pancreáticoCáncer pancreáticoLigado a pancreatitisLigado a pancreatitis
Anatomía del páncreasAnatomía del páncreas
HistologíaHistología
DuctoDucto
IsloteIslote
AcinisAcinisgrasagrasa
PancreatitisPancreatitis PáncreasPáncreas - - un órgano que elabora un órgano que elabora bicarbonatobicarbonato para neutralizar el ácido gástrico, para neutralizar el ácido gástrico, enzimasenzimas para digerir el contenido de los alimentos e para digerir el contenido de los alimentos e insulinainsulina para que el cuerpo para que el cuerpo almacene los nutrientes ingeridos.almacene los nutrientes ingeridos.
Pancreatitis agudaPancreatitis aguda - Un agudo y potencialmente mortal enfermedad; se presenta - Un agudo y potencialmente mortal enfermedad; se presenta con dolor abdominal severo en la que el páncreas parece digerirse a sí mismo. con dolor abdominal severo en la que el páncreas parece digerirse a sí mismo. Generalmente es causada por cálculos biliares, el alcohol o idiopática.Generalmente es causada por cálculos biliares, el alcohol o idiopática.
Pancreatitis crónica Pancreatitis crónica - una cicatrización irreversible del páncreas con la pérdida - una cicatrización irreversible del páncreas con la pérdida permanente de la función pancreática que suele causar incesante dolor abdominal.permanente de la función pancreática que suele causar incesante dolor abdominal.
Pancreatitis hereditaria Pancreatitis hereditaria – una forma no usual de pancreatitis aguda o crónica, que – una forma no usual de pancreatitis aguda o crónica, que se presenta en familias. El riesgo de Ca de páncreas en >50 veces de lo normal.se presenta en familias. El riesgo de Ca de páncreas en >50 veces de lo normal.
PánPáncreacreass
TC de necrosis pancreáticaTC de necrosis pancreática
TC de pancreatitis crónica severaTC de pancreatitis crónica severa
Orígenes de la Pancreatitis Orígenes de la Pancreatitis
Pre-1896Pre-1896:: Pancreatitis es una infecciónPancreatitis es una infección
1896:1896: Pancreatitis es auto digestión del páncreasPancreatitis es auto digestión del páncreas 1996:1996: Pancreatitis hereditaria es causada por Pancreatitis hereditaria es causada por
mutaciones en el gen del mutaciones en el gen del tripsinógeno catiónico tripsinógeno catiónico (PRSS1)(PRSS1)
Pancreatitis hereditariaPancreatitis hereditaria
Pancreatitis hereditaria Pancreatitis hereditaria (PH) es una forma no (PH) es una forma no común de pancreatitis aguda y crónica que se común de pancreatitis aguda y crónica que se presenta en familias. El riesgo de cáncer presenta en familias. El riesgo de cáncer pancreático es >50 veces lo normal.pancreático es >50 veces lo normal.
Aunque la PH es responsible de sólo el 2.3% de Aunque la PH es responsible de sólo el 2.3% de los casos de pancreatitis crónica, el estudio de los casos de pancreatitis crónica, el estudio de esta enfermedad ha revolucionado el esta enfermedad ha revolucionado el entendimiento de las enfermedades pancreáticas.entendimiento de las enfermedades pancreáticas.
PaPancrencreasas
E-mailE-mail
Estimado Dr.Whitcomb, Hola. Los médicos piensan que tengo pancreatitis
hereditaria debido a que mi papá la tuvo también. Yo no sé mucho, sólo que duele mucho la espalda, los costados y el área del estómago (hablo por experiencia). Estuve en el hospital una vez por eso y fue el pero ataque. Si puede enviarme mayor información, realmente lo aprevciaría. Tengo 12 años y mi padre 42.
Que tenga un agradable día Dr.Whitcomb
Parientes con PH sin enlace 7q35 Parientes con PH sin enlace 7q35
Una gran familia fue identificada por auto-referenciaUna gran familia fue identificada por auto-referencia
Dos mutaciones son comunes y causantes de enfermedad: Dos mutaciones son comunes y causantes de enfermedad: PRSS1 R122H y N29I (nuevos números)PRSS1 R122H y N29I (nuevos números)
Individuos con alguna de las dos mutuaciones tienen casi Individuos con alguna de las dos mutuaciones tienen casi 80% de probabilidad de desarrollar pancreatitis aguda.80% de probabilidad de desarrollar pancreatitis aguda.
De aquellos con pancreatitis aguda, la mitad desarrollan De aquellos con pancreatitis aguda, la mitad desarrollan pancreatitis crónicapancreatitis crónica
40% con pancreatitis crónica desarrollarán cáncer 40% con pancreatitis crónica desarrollarán cáncer pancreático a los 70 años de edad (fumadores duplican el pancreático a los 70 años de edad (fumadores duplican el riesgo).riesgo).
Alineamiento y mutaciones SPINK1/PSTI Alineamiento y mutaciones SPINK1/PSTI
Exon 1 Exon 2Codon # 1 10 18 24 29 obs var | | P | | | human MKVTGIFLLSALALLSLS * GNTGADSLGRE *Porcine TSPQRE rat MKVAIIFLLSALALLNLA GNTTAKVIGKK
| | Peptide # 1 6
Exon 3Codon # 30 34 40 50 55 60 65 obs var | S |* E S | |human AKCYNELNGCTKIYDPVCGTDGNTYPNECVLCFENR * *porcine ATCTSEVSGCPKIYNPVCGTDGITYSNECVLCSENKrat ANCPNTLIGCPRDYDPVCGTDGKTYANECILCFENR
Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000
Comparación de de SPINKI/PSTI de Comparación de de SPINKI/PSTI de hombre, cerdohombre, cerdo y y rata. rata. Obs var;Obs var;
variaciones observadas en la secuencia de variaciones observadas en la secuencia de la proteína humana deducida por la proteína humana deducida por polimorfismos de alelos. polimorfismos de alelos.
*;*; el “sebo” lisina (K) en hombre y cerdo, el “sebo” lisina (K) en hombre y cerdo,
y arginina (R ) en rata que proyecta en el y arginina (R ) en rata que proyecta en el paquete específico de tripsina durante la paquete específico de tripsina durante la inhibición de la tripsina. inhibición de la tripsina.
Homología entre humano y porcino de Homología entre humano y porcino de SPINK1 (PSTI) es 71%SPINK1 (PSTI) es 71%
Cambio de Cambio de humano a humano a porcinoporcino
Superposición de la Superposición de la estructura estructura porcinaporcina SPINK1 (azul) sobre SPINK1 (azul) sobre estructura SPINKI estructura SPINKI humanohumano (modificado (modificado para quimiotripsina) para quimiotripsina) (rojo). (rojo). Modelo por Andrew Modelo por Andrew Brunskil y William F. FureyBrunskil y William F. Furey
Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000
Genotipo-Fenotipo SPINK1Genotipo-Fenotipo SPINK1
656055504540353025201510500
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
SPINK1 N34S
Incidencia acumulada de pancrratitisIncidencia acumulada de pancrratitis
Edad d ataque de síntoma (años)Edad d ataque de síntoma (años)
AfectadosAfectados(% total)(% total)
SPINK1 N34S / N34SICP
SPINK1 N34S / P55S
Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000
Mutaciones SPINK1/PSTI son comunes en la población (~2%)Mutaciones SPINK1/PSTI son comunes en la población (~2%) SPINK1/PSTI están asociados con ICP (~25%). SPINK1/PSTI están asociados con ICP (~25%). El riesgo asociado a la mutación es bajo (<1%). El riesgo asociado a la mutación es bajo (<1%). Modelaje y grupo familiar sugiere que mutaciones SPINK1 Modelaje y grupo familiar sugiere que mutaciones SPINK1
modifican la enfermedad.modifican la enfermedad. Mutaciones SPINK1/PSTI puede disminuir el umbral para Mutaciones SPINK1/PSTI puede disminuir el umbral para
pancreatitis de otros factores ambientales o genéticos, pero no pancreatitis de otros factores ambientales o genéticos, pero no son causantes de enfermedad.son causantes de enfermedad.
La mutación N34S tiene distribución mundial-La mutación N34S tiene distribución mundial-
Tabaquismo y riesgo de cáncer en HPTabaquismo y riesgo de cáncer en HP
8080707060605050404030302020101000
Siempre Siempre fumófumó
Nunca Nunca fumófumó
Edad de dx de Edad de dx de Ca páncreasCa páncreas
GPGP HP HP HP + HP + FumadoresFumadores
150150
100100
5050
00
Rie
sgo
Rel
ativ
oR
iesg
o R
elat
ivo
Ed
ad (
Añ
os)
Ed
ad (
Añ
os)
Riesgo de Ca pancreáticoRiesgo de Ca pancreático
A.B. Lowenfels, P. Maisonneuve, D. C.Whitcomb, and A.B. Lowenfels, P. Maisonneuve, D. C.Whitcomb, and the International Hereditary Pancreatitis Study Groupthe International Hereditary Pancreatitis Study Group