Mikrobiologi Pertemuan 6(Antibiotik)

OBAT ANTIMIKROBA

Pokok Bahasan

Istilah yang biasa digunakan

Berbagai jenis agen antimikroba berdasarkan

mekanisme aksi

Resistensi

Istilah yang umum digunakan

Kemoterapetik : Penggunaan substansi kimia yang digunakan untuk pengobatan penyakit

Agen kemoterapetik : substansi kimia yang digunakan untuk pengobatan penyakit

Antibiotik : Substansi kimia yang dikeluarkan oleh suatu mikroorganisme yang memiliki kapasitas untuk menghambat pertumbuhan atau membunuh mikroorganisme lainnya

Obat antimikroba/agen antimikroba : Substansi kimia yang memiliki aktivitas dalam menghambat pertumbuhan atau membunuh mikroorganisme baik merupakan suatu antibiotik ataupun senyawa sintesis.

Obat antibakteri/agen antibakteri: Senyawa antimikrobial yang memiliki kemampuan untuk membunuh bakteri

Obat antiviral/ agen antiviral : Substansi kimia yang menghambat replikasi virus. Semua antiviral merupakan senyawa sintesis

Penemuan Antibiotik

Sebagian besar antibiotik berasal dari spesies mikroorganisme yang hidup di tanah

Penicilium notatum = penicilin, Streptomycetes orientalis = vancomycin, Bacillus licheniformis = bacitracin,

Tahapan produksi antibiotik : 1. Seleksi strain dan menumbuhkan strain terpilih

dalam kultur cair 2. Saat konsentrasi antibiotik mencapai maksimum

dalam media, dilakukan ekstraksi 3. Purifikasi/pemurnian

Toksisitas selektif

Suatu agen kemoterapi diharapkan dapat

memberikan efek toksisitas yang besar

terhadap mikroorganisme dan bukan inangnya

Chemotherapeutic index/indeks kemoterapi:

Features of obat antimikroba:

Spectrum of Activity

Pengobatan antimikroba bervariasi efeknya tergantung dari jenis mikroorganisme yang bisa dibunuh atau dihambat

Agen antimikroba yang hanya mampu membunuh satu jenis mikroorganisme : Spektrum sempit

Sedangkan yang bisa membunuh beberapa jenis mikroorganisme : Spektrum luas

Bakteriostatik : kemampuan suatu agen antibakteri dalam menghambat pertumbuhan bakteri

Baterisidal : kemampuan suatu agen antibakteri dalam membunuh bakteri

R plasmid : Plasmid yang berisi gen yang menyebabkan resistensi terhadap agen antimikroba

Efek samping

1. Reaksi alergi : Beberapa orang memiliki

hipersensitivitas terhadap agen antimikroba

2. Efek toksik : beberapa agen antimikroba

bersifat toksik pada konsentrasi yang tinggi

3. Penekanan pertumbuhan flora normal :

ketika flora normal ikut dihambat atau

dibunuh maka patogen lain justru akan dapat

tumbuh dalam jumlah yang lebih besar,

disebut juga superinfeksi

Resistensi bakteri

Beberapa mikroorganisme dapat resisten

terhadap efek dari obat tertentu

Mikroorganisme yang awalnya dapat dibunuh

(sensitif) dapat mengembangkan sistem

pertahanan diri berupa resistensi melalui

mutasi spontan yang terjadi pada plasmid atau

pemasukan gen resistensi dari sel bakteri lain.

Kriteria dari agen antimikroba:

Toksisitas selektif hanya pada mikroba patogen akan tetapi non toksik terhadap host

Larut dalam cairan tubuh sehingga mudah terdistribusi

Dapat bertahan lama didalam tubuh sehingga lebih efektif

Tidak menimbulkan resistensi

Hipoalergenik

Memiliki kapasitas untuk membunuh bukan hanya menghambat pertumbuhan

Agen antimikroba meliputi :

Antibakteri

Antiviral

Antiprotozoa

Antihelmintes

Mekanisme aksi obat antibakteri

1. Menghambat sintesis dinding sel

2. Menghambat sintesis protein

3. Menghambat sintesis asam nukleat

4. Melukai membran plasma

5. Menghambat sintesis metabolit esensial

Figure 20.2

1. Penghambatan sintesis dinding sel oleh obat b-Lactam Menghambat secara ireversibel enzim yang

berperan dalam tahapan akhir sintesis dinding sel

Enzim ini berperan dalam pembentukan jembatan peptida, pengikat peptidoglikan

cincin b-lactam serupa dengan struktur substrat pada enzim

Obat berikatan dengan enzim, dan secara kompetitif menghambat aktivitas enzim

b-Lactam

Beberapa bakteri memproduksi b-lactamase

Beta laktamase : enzim yang memutus ikatan pada cincin b-lactam

b-lactam : penicillins dan cephalosporins

Penicillins (Benzylpenicillin)

Labil terhadap asam

Aktif menghambat bakteri Gram positif

Penetrasi terhadap sawar darah otak rendah

Penisilin spektrum luas : amoxicilin dan

ampicilin, lebih hidrofil dan dapat aktif

membunuh bakteri Gram negatif.

Penisilin spektrum luas

Ampicilin dan amoksisilin : aktif untuk membunuh bakteri

Gram positif yang belum termutasi (non beta laktamase

)

Karena dapat berdifusi ke dalam bakteri Gram negatif,

maka dapat aktif pada beberapa strain bakteri Gram

negatif :E. coli, H. influenzae, dan Salmonella

typhimurium.

Dapat diabsorbsi secara baik dalam lambung sehingga

dapat diberikan secara per oral

Untuk bakteri yang memproduksi -lactamase maka amoksisilin perlu dikopling dengan asam klavulanat (co-

amoksiklav) asam klavulanat berfungsi untuk melindungi

struktur cincin beta laktamase sehingga tidak mudah di

degradasi oleh enzim beta-laktamase.

Co-amoxiclav digunakan untuk pengobatan infeksi

saluran pernafasan dan saluran kencing yang

disebabkan oleh bakteri yang telah resisten

Cephalosporins

Digunakan untuk pengobatan meningitis dan pneumonia

Merupakan antibiotik spektrum luas

Cedadroxil untuk ISK yang disebabkan oleh bakteri yang

resisten

Cefuroxime untuk pencegahan pra operasi

Ceftazidine untuk infeksi pada otak (meningitis yang

disebabkan oleh bakteri Gram negatif)aktivitasnya luas

dapat membunuh bakteri Gram negatif seperti

Pseudomonas aeruginosa, tetapi kurang aktif dibanding

cefurozime dalam membunuh bakteri Gram positif S.

aureus.

Vancomycin

Tidak diabsorbsi dengan baik dalam saluran pencernaan

Menghambat pembentukan peptidoglikan

Aktif terhadap sebagian besar bakteri Gram positif

Dapat diberikan secara IV untuk infeksi septikemia dan endocarditis yang disebabkan oleh bakteri Gram positif yang resisten (MRSA)

Digunakan untuk mendegradasi pseudomembran colitis (superinfeksi oleh Clostridium difficile ,yang merusak mukosa pada colon)

Antibacterial Drugs

that Inhibit

Cell Wall Synthesis

2. Antibakteri yang menghambat

melalui sintesis protein

Target : ribosom bakteri

Aminoglikosida: mengikat subunit 30S dan

menyebabkan inisiasi transalasi tidak dapat

berjalan

Tetracyclines: mengikat subunit 30S sehingga

pengikatan terhadap tRNA tidak dapat terjadi

Macrolides: mengikat subunit 50S dan

menghambat proses sintesis protein

(perpanjangan pembentukan peptida)

Aminoglycosides

Menghambat beberapa bakteri Gram positif

dan bakteri Gram negatif

TI rendah sehingga berpotensi toksik

Efek samping : kerusakan ginjal dan saraf

Resistensi oleh bakteri : inaktivasi obat melalui

asetilasi, fosforilasi atau adenilasi dan

melakukan pelipatan sehingga mencegah

akses obat untuk dapat berikatan dengan

subunit 30S (streptomisin)

Aminoglycosides

Gentamicin digunakan untuk infeksi akut yang disebabkan oleh bakteri Gram negatif. Dapat digunakan

bersama dengan penisilin untuk meningkatkan aksinya

Amikacin digunakan untuk mengatasi infeksi oleh bakteri yang resisten terhadap gentamisin

Neomycin toksik untuk parenteral maka hanya digunakan secara topikal(infeksi pada kulit)

Streptomycin digunakan untuk pengobatan TB :Mycobacterium tuberculosis. Akan tetapi karena

toksisistasnya tinggi maka dapat digantikan dengan

rifampisin

Rifampicin Resistensi dapat terjadi dengan cepat jika diberikan secara tunggal maka biasanya rifampisin

dikombinasikan dengan isoniazid atau etambutol.

Macrolides

Obat yang aman

Bisa diberikan secara peroral

Contohnya : eritromisin, clarithomycin, azithromycin

Efektif menghambat bakteri Gram negatif dan digunakan

untuk pasien yang sensitif terhadap penisilin terutama

untuk pasien yang terkena infeksi yang disebabkan oleh

:streptococci, staphylococci, pneumococci, dan clostridia

Tidak bisa menembus sawar darah otak sehingga tidak

bisa efektif untuk meningitis

Efek samping : eritromisin pada dosis yang tinggi

menyebabkan mual dan muntah (nausea dan vomiting)

Tetracyclines

Spektrum luas

Penetrasi terhadap mikroorganisme baik. Dapat

berpenetrasi melalui difusi pasif maupun transpor aktif

Resistensi : dapat terjadi effluks (akibat dibentuknya

pompa efluks) sehingga obat tidak dapat masuk ke

dalam sel. Disandi oleh gen yang terdapat dalam

plasmid

Tetrasiklin dapat berikatan dengan Ca pada tulang dan

gigi sehingga dapat menyebabkan gigi dapat

kekurangan kalsium/goyah. Sehingga tidak boleh

diberikan pada anak dengan usia dibawah 8 tahun

Chloramphenicol

Spektrum luas

Efek samping : supresi pembentukan sel darah merah dan sel darah putih

Sehingga secara periodik sel darah harus dihitung terutama ketika obat diberikan dalam dosis tinggi

Penetrasi baik, dapat menembus sawar darah otak

Dapat berinteraksi dengan obat lain : menghambat aktivitas obat lain dan meningkatkan aktivitas dari warfarin dan fenitoin.

Neonatus yang terpapar oleh obat ini dapat mengalami apa yang disebut sebagai grey baby syndrome = dimana terjadi penurunan sel darah merah yang menyebabkan kekurangan oksigen.

Antibacterial

Drugs that Inhibit

Protein Synthesis

3. Penghambatan terhadap sintesis

asam nukleat :

Target : enzim yang memeperantarai

pembentukan asam nukleat serta enzim yang

memperantarai proses replikasi DNA

Fluoroquinolones: menghambat enzim yang

berperan untuk mempertahankan struktur

supercoiling dari DNA sirkuler

Rifamycins: menghambat DNA polimerase

yang berperan dalam menginisiasi transkripsi

pada sel prokariot

Sulphonamides

Sulfadiazine dapat diabsorbsi dengan baik

secara peroral. Digunakan untuk ISK

Tetapi beberapa strain E.coli sudah resisten

Efek samping : alergi, demam, skin rash

Trimethoprin untuk ISK dan ISPA

Co-trimoxazole (trimethoprin +

sulfamethoxazole) untuk pneumonia, neocarditis, toxoplasmosis

Sulfonamides (Sulfa drugs)

Penghambatan enzim secara kompetitif

Menghambat sintesis asam folat

Spektrum luas

Figure 5.7

Figure 20.13

Quinolones (GABA antagonists)

Menghambat DNA girase

Nalidixic acid untuk ISK

Ciprofloxin efektif pada Gram negatif maupun positif.

Dipergunakan secara peroral dan IV

Efek samping : nyeri pada kepala, vomiting, nausea

5-Nitroimidazoles

Spektrum luas

Metronidazole menghambat bakteri anaerob dan protozoa

Tinidazole lama berada dalam tubuh

Menghambat sintesis/replikasi DNA dan mampu merusak DNA

Antibacteri yang menghambat pembentukan

asam nukleat

4. Antibakteri yang memiliki aksi pada

membran plasma:

Polymyxin B: berikatan dengan membran dari

bakteri Gram negatif dan meningkatkan

permeabilitas membran sehingga terjadi

kebocoran pada sel dan mengakibatkan

kematian sel

Obat ini juga berikatan dengan sel eukariotik

sehingga penggunaannya dibatasi hanya untuk

penggunaan topikal

5. Antibakteri yang menghambat

sintesis dari metabolit esensial

Inhibisi kompetitif pada susbtrat dari enzim

Contohnya : Isoniazid

Dapat berikatan dan menginaktivasi enzim

yang mengkonversi vitamin

Efektif untuk mycobacterium

Bersifat bakteriostatik

Obat sulfa juga dapat digolongkan dalam

mekanisme ini.

Figure 21.10

Mekanisme resistensi antibiotik :

1. Aktivasi enzim yang dapat mendegradasi obat (e.g., -lactamases).

2. Menurunkan akumulasi obat (efluks obat keluar dari sel) dengan pembentukan pori pada membran

3. Mengubah struktur target obat (tempat ikatan obat) (e.g., aminoglycosides dan erythromycin).

4. Mengembangkan jalur metabolit alternatif (sulphonamides ( dihydropteroate synthease) dan trimethoprim (dihydrofolate reductase) yaitu dengan mengambil asam folat yang tersedia di lingkungan dan bukan dari PABA

Resistensi bakteri

Resistensi dapat terjadi disebabkan oleh:

1. Spontaneous Mutation/mutasi spontan: Terjadi

saat sel bereplikasi, akan terdapat beberapa

bakteri yang memiliki kemampuan untuk resisten

terhadap obat tertentu. Sebagian bakteri yang

sensitif akan mati atau terhambat sedangkan

sebagian yang mengalami mutasi akan bertahan

hidup dan tetap membelah diri.

2. Transfer gen: pada umumnya terjadi melalui

transfer konjugatif melalui pili (yang di transfer

adalah R plasmid =plasmid yang berisi gen

resistensi)

Menurunkan resiko resistensi :

1. Pemilihan antibiotik yang tepat untuk

pengobatan penyakit infeksi

2. Penggunaan antibiotik yang tepat oleh

pasien (harus diminum sampai habis)

3. Pembatasan penggunaan antibiotik (tidak

menggunakan antibiotik untuk pengobatan

virus)

Bagaimana cara kita mengatasi

resistensi bakteri ?

Pencarian target aksi obat yang lain dalam sel

bakteri patogen/ mekanisme aksi yang

berbeda

Penemuan antibiotik yang unik dan baru