Kádas István, Szántó Gábor , Simon András és Tóth Gábor

3,4-Dihidro-izokinolin és 3,4-3,4-Dihidro-izokinolin és 3,4-dihidro-karbolin-ilidek 1,3-dihidro-karbolin-ilidek 1,3-dipoláris cikloaddícióinak dipoláris cikloaddícióinak

sztereokémiájasztereokémiájaKádas István, Szántó Gábor, Simon András és

Tóth Gábor

IV. Doktoráns konferencia

2007. február 7.

Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi EgyetemSzerves Kémia és Technológia Tanszék

N NCH2 Z

Y

kvaterner só

Y = halogénZ = elektronszívó szubsztituens (EWG)

Y CH2 Z

NCH2 Z

Y

kvaterner só

bázis

-HY NCH Z

NCH Z

1,3-dipólus: azometin-ilid

N Z

PQ S

R

R

S

P

Q

dipolarofil

cikloaddukt

P, Q, R, S = H, ill. részben elektronvonzó szubsztituens

IV. Doktoráns Konferencia 2007. február 7.

N

6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin

MeO

MeO

3,4-dihidro-ß-karbolin

NH

N


N

Crispine B

ClH3CO

H3CO

Kínai kutatók bodros bogáncsból izoláltak:

csak a Crispine B mutatott citosztatikus aktivitást

Q. Zhang, G. Tu, Y. Zhao, T. Cheng: Tetrahedron, 58, 6795 (2002)

N

H3CO

H3CO

R2

R1

R1 és R2: H, ill. alkil-guanidinek

N

ClH3CO

H3COés

Bodros bogáncs


Malájziai kutatók Kopsia Griffiti-ből izolálták:

Toh-Seok Kam, Kooi-Mow Sim: Phytochemistry, 47, 145 (1998) Kopsia nemzetség

egy képviselőjeNH

N

H

NH

N

COO

„harmicin”

(anti-leishmániás hatású)

Javakarbolin

(leukémia-ellenes)

Koike et al. (1994-)


NH

N

N

N

R2R3

HR1

R1: H v. MeR2 és R3: -CN v. -CH2-NH2

Poissonet et al. (1996-2002)

2-metil-indolizino[8,7-b]indol

Nikaido et al. (1999-)

a fenti vegyületek szintén leukémia-ellenesek


N

R-CO-CH2BrCHCl3, 20 0C

Et3N-HBr

Br

cikloaddíciók

NR

O

NR

O

NR

O

R=OMe, Ph

2-karbometoximetil-1,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin

absz. DMFPd-korom

110 0C -H2

N

NH

OMe

O

cikloaddíciókN

NH

OMe

O

N

NH

OMe

O

Kivéve:


NCOR

CNNC

H3CO

H3CO

NCOR

CNNC

H3CO

H3CONH

N COR

CNNC

NH

N COR

CNNC

NC

CN

NC

CN

NC CNNC CN

R= OMe, Ph

N COR N COR


R dipolarofil Izomerek száma

OMe fumárnitril 2

maleinnitril 3

Ph fumárnitril 2

maleinnitril 3

Reakciókörülmények: R=OMe: absz. DMF, Pd-korom, 110 0C, 48 óra R=Ph: CHCl3, Et3N, 20 0C, 24 óraFeldolgozás: oszlopkromatográfiávalÁtlagos termelés: 71-87 %

ahol R=OMe, Ph

CNNC

CN

NCvagy

N R

O

NH

N

CNNC

R

O

NH


transz

cisz1

cisz2


NH

NOMe

O

H H

H

HNC

CN H-10b H-1 H-2 H-3

10b

1 23

2

1: maleinsav-dinitrillel képződött major cikloaddukt izomer2: fumársav-dinitrillel képződött major cikloaddukt izomer

NH

N

O

HH

H

H

NC CN

H-10b H-1 H-2 H-3

10b

1 23

1

Cisz-2

Cisz-1

16,5

21,4

transz:

10b 1

10b1


R dipolarofil termék jellegeTérállások

KonformációH-1 H-2 H-3

Phfumárnitril

major β β cisz-2 + transz

minor β β cisz-2

maleinnitril - β β cisz-2

OMefumárnitril - β cisz-2 + transz

maleinnitril - β β cisz-2 + transz

N R

O

H HHH

NC CN

10b

1 23

MeO

MeO


NH

N

RO

HH

H

H

NC CN

10b

1 23

R dipolarofil termék jellegeTérállások

KonformációH-1 H-2 H-3

Ph

fumárnitrilmajor β β cisz-2

minor β cisz-2

maleinnitril

kiválás cisz-2

major β cisz-2

minor β β β cisz-2

OMe

fumárnitrilmajor β β cisz-1 + transz

minor β β cisz-1

maleinnitril

major β β β cisz-1

minor 1 cisz-1

minor 2 β cisz-1


[1]: Eisner et al.; J. Chem. Soc., 1951, 1501[2]: Krohn et al.; Liebigs Ann. Chem., 789-98 (1992)[3]: Drescher et al.; Monatsh. Chem. 128, 713-23 (1997)[4]: Domencik Papa et al.; J. Am. Chem. Soc., 3356-60, (1948)

O

O

O

+

C

COOHAlCl3

[4]

C

COOEt

EtOH

toluolH2SO4

O

PhO

Ph

COOEt

HOOC

COOEt

C

SOCl2

1,5 óra[1]

COOEt

C

NH3

benzol[2]POCl3

piridin-H2O[3]

COOEt

NC

O OCl H2N


Maximális termelés: 78-81 %

N COOMe

NCCOOEt

H H

HH

N COOMe

EtOOCCN

H H

HH

H3CO

H3CO

H3CO

H3CO

+

COOEt

NCN COOMe

H3CO

H3CO

3:2

20 0C

COOEt

NC

NPh

O

NCCOOEt

H H

HH

NPh

O

EtOOCCN

H H

HH

H3CO

H3CO

H3CO

H3CO+N

Ph

O

H3CO

H3CO

2:1

20 0C

A hidrogének térállásai a három kötésen keresztüli H-H csatolási állandók alapján lettek feltüntetve.


+

+

Maximális termelés: 57 %

47 %10 %

32 %11 %

NH

N COOMe

NC COOEt

H

H

HH

NH

N COOMe

NC COOEt

H

H

HH

NH

N COOMe

EtOOC CN

H

H

HH

NH

N COOMe

EtOOC CN

H

H

HH

COOEt

NCN

COOMe

NH

110 0C, Pd-korom


COOEt

NCN Ph

O

NH

H-10b H-1 H-2 H-3

H-10b H-1 H-2 H-3

H-10b H-1 H-2 H-3

H-10b H-1 H-2 H-3

NH

N Ph

O

NC COOEt

H

H

HH

NH

N Ph

O

NC COOEt

H

H

HH

NH

N Ph

O

EtOOC CN

H

H

HH

NH

N Ph

O

EtOOC CN

H

H

HH

+

+

Maximális termelés: 79 %

44 %11 %

36 %9 %


Maximális termelés: 74-77 %

2-(metoxikarbonilmetil)-ß-karbolinium-metilid esetén az izomerek száma: 8, arányuk: 4:4:3:2:2:1:1:1

COOEt

PhOCN COOMe

H3CO

H3CO

2:1

N COOMe

PhOCCOOEt

H H

HH

N COOMe

PhOCCOOEt

H H

HH

H3CO

H3CO

H3CO

H3CO

+

COOEt

PhOCN

Ph

O

H3CO

H3CO

4:1

NPh

O

PhOCCOOEt

H H

HH

NPh

O

PhOCCOOEt

H H

HH

H3CO

H3CO

H3CO

H3CO+

COOEt

PhOCN Ph

O

NH

NH

N Ph

O

PhOC COOEt

H

H

HH

NH

N Ph

O

PhOC COOEt

H

H

HH

+

1:1

20 0C

20 0C

20 0C


COOEt

O+

COOMe

CN

CH3CNMolekulaszita

, 8 óra-H2O[5] CN

COOMe

EtOOC

COOEt

O+

CN

CN

CH3CNMolekulaszita

, 3 óra-H2O[5] CN

CN

EtOOC

[5]: Srisiri et al.; J. Org. Chem, 59, 5424 (1994)[6]: Evans et al.: J. Org. Chem. 54, 2848 (1989)

COOEt

O+

COOEt

COOEt, 22 óra-H2O[6] COOEt

COOEt

EtOOC

Ac2O


Ilid Dipolarofil Izomerek száma Izomerarány

1a3 3 4:1:1

4 3 7:1:1

5 feldolgozás alatt

1b3 3 7:4:2

4 2 6:1

5 3 5:1:1

2a3 7 10:6:2:2:2:2:1

4 6 5:4:1:1:1:1

5 feldolgozás alatt

2b3 3 10:5:3

4 3 8:1:1

5 3 8:1:1

N

NH

COOMe

N

NH

COPh

N COOMe

N COPh

H3CO

H3CO

H3CO

H3CO

1a

1b

2a

2b

CN

COOMe

EtOOC

CN

CN

EtOOC

COOEt

COOEt

EtOOC

3

4

5

Termelések: 75-87 % közöttAz izomerek elválasztása preparatív VRK-val történt.

N EWG

R R

R: H, CN, COO-alkilEWG: COOMe v. COPh

R

10b1 2

3

H


N

NR2

O

NCCN

N

NR2

O

H2NH2CCH2NH2

szelektív red.

NH

N R

O

NCCN

N

N R

O

NCCN

R1

R

R1= H ill. Me

Me

N

N

H2NH2CCH2NH2

R

red. R2

Tervezett folytatás


Köszönöm Köszönöm megtisztelő megtisztelő

figyelmüket!figyelmüket!Köszönjük az OTKA-nak kutatási témánk támogatását (T 034772 és T 046127)Köszönjük az OTKA-nak kutatási témánk támogatását (T 034772 és T 046127)

Kádas István, Szántó Gábor , Simon András és Tóth Gábor

Documents