BAB II TINJAUAN PUSTAKA - UMPrepository.ump.ac.id/8304/3/Nanda Puspita Himawanti BAB II.pdf · Metode granulasi basah adalah metode granulasi yang paling banyak digunakan di industri

4

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Hasil Penelitian Terdahulu

Pembuatan fast disintegrating tablet (FDT) sebelumnya telah

dilakukan, misalnya pada penelitian Mannur et.al., (2010) mengenai formulasi

dan karakterisasi fast disintegrating tablet ranitidin hidroklorida. Penelitian

tersebut menggunakan ranitidin hidroklorida sebagai zat aktif dan

menggunakan superdisintegran sodium carboxy methyl cellulose dan sodium

starch glycolate (SSG) untuk membandingkan kemampuan kedua bahan

tersebut sebagai superdisintegran. Konsentrasi superdisintegran yang

digunakan pada penelitian tersebut antara 4-16% untuk masing-masing

superdisintegran. Konsentrasi kedua superdisintegran tersebut dapat

menghasilkan waktu hancur yang baik secara in vitro maupun in vivo. Namun

formulasi yang mengandung sodium carboxy methyl cellulose menunjukkan

hasil organoleptis dan pelepasan obat secara in vitro yang lebih baik.

Penelitian lain yang telah dilakukan oleh Shah et.al., (2012) adalah

mengenai formulasi dan pengembangan FDT menggunakan simetidin. Pada

penelitian tersebut peneliti membandingkan beberapa superdisintegran baik itu

digunakan secara tunggal maupun dikombinasi antar dua superdisintegran.

Superdisintegran yang digunakan pada penelitian tersebut adalah

crospovidone XL 10, ac-di-sol, dan SSG. Hasil dari penelitian tersebut dapat

disimpulkan bahwa semua superdisintegran dapat digunakan pada formulasi

FDT simetidin yang dibuat, kombinasi antara dua superdisintegran yang

berbeda juga dapat digunakan untuk mendapatkan pelepasan obat dan waktu

hancur yang baik. Namun konsentrasi superdisintegran yang tinggi pada

beberapa formula tidak efektif digunakan pada pembuatan FDT simetidin ini.

Hasil terbaik yang ditunjukkan pada penelitian ini adalah pada penggunaan

superdisintegran kombinasi antara crospovidone XL 10 dengan ac-di-sol jika

dibandingkan superdisintegran lain.

Formulasi Fast Disintegrating…, Nanda Puspita Himawanti, Fakultas Farmasi UMP, 2018

5

B. Tinjauan Pustaka

1. Antasida

Antasida adalah senyawa yang mempunyai kemampuan

menetralkan asam klorida (lambung) atau mengikatnya. Dosis tunggal

yang dianjurkan saat ini untuk antasida adalah jumlah antasida yang dapat

menetralkan 50 mmol asam klorida. Pemakaian dilakukan satu dan tiga

jam setelah makan serta sebelum tidur (Estuningtyas dan Arif, 2007).

Efek samping alumunium hidroksida yang utama ialah konstipasi.

Ini dapat diatasi dengan memberikan antasid garam magnesium.

Pemberian kronik magnesium hidroksida akan menyebabkan diare akibat

efek katartiknya, sebab magnesium yang larut tidak diabsorpsi, tetap

berada dalam usus dan akan menarik air (Estuningtyas dan Arif, 2007).

Saat ini sediaan yang banyak beredar di pasaran antara lain

berbentuk suspensi, tablet kunyah, dan tablet dengan bermacam merek

dagang seperti Mylanta, Promag, Magasida, dll. Namun sediaan tersebut

dinilai kurang praktis karena untuk sediaan yang berbentuk suspensi

membutuhkan sendok untuk meminumnya sedangkan tablet kunyah perlu

dikunyah sebelum ditelan, dan kaplet membutuhkan air untuk menelan.

Sediaan-sediaan tersebut membutuhkan beberapa perlakuan sebelum

ditelan, sehingga dinilai kurang praktis dalam penggunaan dan kurang

efektif dalam menghasilkan efek sebagai antasida.

2. Fast Disintegrating Tablet (FDT)

FDT merupakan tablet yang didesain untuk cepat hancur di dalam

saliva tanpa perlu adanya air. Pada British Pharmacopoeia (2009)

dinyatakan waktu hancur untuk FDT yang baik adalah kurang dari 3 menit.

Formulasi ini diresepkan untuk pasien yang mengalami kesulitan dalam

menelan, seperti pada pasien pediatric, geriatric, dan gangguan mental.

Kriteria obat yang dapat dibuat FDT yaitu mampu menembus

mukosa mulut, bentuk obat tak terionkan, mampu berpartisi kedalam epitel

gastrointestinal atas, mempunyai berat molekul yang kecil, mempunyai

waktu paruh yang pendek, dan obat harus mempunyai kestabilan yang baik

dalam air liur (Makooi-Morehead et.al., 1999).


6

Obat-obatan yang solid dapat ditingkatkan waktu hancurnya di

dalam mulut dengan penambahan bahan yang disebut sebagai disintegran.

Disintegran adalah bahan atau campuran bahan tambah untuk formulasi

obat yang memfasilitasi kehancuran tablet atau isi kapsul menjadi partikel

yang lebih kecil dan larut lebih cepat dibandingkan tanpa disintegran

(Makooi-Morehead et.al., 1999).

Sekelompok disintegran disebut sebagai superdisintegran

umumnya digunakan di tingkat rendah dalam bentuk dosis padat, biasanya

satu sampai dengan 10% berat relatif terhadap total berat unit dosis.

Contoh superdisintegran adalah croscarmelose, crospovidone, dan sodium

starch glycolate. Superdisintegran ini sangat dianjurkan untuk

mengembangkan formulasi pada tablet atau kapsul disintegran untuk

mempercepat pelarutan bahan tambahan lain dalam tablet (Makooi-

Morehead et.al., 1999).

Kelebihan FDT dibanding sediaan lain adalah cocok untuk pasien

pediatric dan geriatric yang mengalami kesulitan menelan atau pasien lain

yang dalam keadaan tertentu misalnya tidak ada air, selain itu FDT sangat

mudah dalam pemakaiannya, cukup diletakkan di lidah dan beberapa detik

berikutnya sudah mulai larut dalam air liur.

a. Formula Fast Disintegrating Tablet

1) Superdisintegran

Superdisintegran merupakan bahan utama dalam formulasi

FDT. Superdisintegran ditambahkan untuk memudahkan pecahnya

atau hancurnya tablet saat kontak dengan air dimana akan

menaikkan luas permukaan dari fragmen-fragmen tablet yang akan

mempermudah lepasnya obat dari tablet. Daya mengembang

superdisintegran sangat tinggi dan cepat sehingga mampu

mendesak ke arah luar secara cepat yang akan menyebabkan tablet

cepat hancur. Penggunaan superdisintegran hanya dibutuhkan

dalam konsentrasi yang kecil. Adapun kekurangan dari

superdisintegran yaitu sangat higroskopis, sehingga tidak dapat

digunakan untuk obat-obat yang sensitif terhadap kelembaban.


7

Crosscarmellose, Ac-Di-Sol, Crosspovidone M, Sodium starch

glycolate, Alginic acid NF merupkan contoh beberapa jenis

superdisintegran (Sulaiman, 2007).

Beberapa aksi superdisintegran dalam mendisintegrasikan

tablet, antara lain:

a) Aksi kapiler (Capillary action)

Tablet yang merupakan hasil pengempaan dari granul,

memiliki pori-pori kapiler dan pada saat tablet bersinggungan

dengan medium air, maka air akan berpenetrasi masuk ke

dalam pori-pori tablet. Akibatnya ikatan antar partikel menjadi

lemah dan pada akhirnya tablet akan pecah (Sulaiman, 2007).

b) Pengembangan (Swelling)

Beberapa bahan penghancur apabila terkena air maka

akan mengembang, akibatnya partikel penyusun tablet akan

terdesak dan pecah. Hancurnya tablet dengan mekanisme ini

dipengaruhi oleh struktrur pori-pori tablet. Semakin kecil pori-

pori granul yang ada di dalam tablet, maka semakin besar

tenaga untuk menghancurkan tablet (Sulaiman, 2007).

c) Perubahan bentuk (Deformation)

Partikel yang mengalami penekanan pada proses

pengempaan akan berubah bentuknya. Apabila tablet terkena

air maka partikel yang membentuk tablet akan kembali ke

bentuk asalnya, maka partikel tablet akan berdesakan sehingga

tablet dapat hancur (Sulaiman, 2007).

2) Bahan pemberi rasa

Penambahan pemanis dan pemberi rasa biasanya hanya

untuk tablet-tablet kunyah, hisap, buccal, sublingual, effervescent

dan tablet lain yang dimaksudkan untuk hancur atau larut dalam

mulut. Bahan pemanis yang biasa digunakan dalam pembuatan

tablet dibagi dua yaitu, pemanis alami seperti mannitol, laktosa,

sukrosa, dekstrosa dan pemanis buatan seperti sakarin, siklamat,

dan aspartam (Sulaiman, 2007).


8

3) Bahan pengisi

Bahan pengisi adalah bahan yang ditambahkan pada

formula dengan jumlah zat aktif yang relatif kecil untuk menambah

besarnya tablet agar sesuai. Bahan pengisi menjamin suatu sediaan

tablet mempunyai ukuran/massa yang dibutuhkan (Voight, 1984).

4) Bahan pelicin

Bahan pelicin digunakan untuk memudahkan pendorongan

tablet ke atas ke luar ruang cetak melalui pengurangan gesekan

antara dinding dalam lubang cetak dengan permukaan sisi tablet.

bahan pelicin sebaiknya dapat mengurangi dan mencegah

penggesekan stempel bawah pada ruang cetak, jika tidak stempel

bawah akan melekat pada ruang die (Voight, 1984). Lubrikan

adalah bahan yang berfungsi untuk mengurangi friksi antara

permukaan dinding/tepi tablet dengan dinding die selama kompresi

dan ejeksi (Sulaiman, 2007). Glidan ditambahkan dalam formulasi

untuk menaikkan/meningkatkan fluiditas massa yang akan

dikempa, sehingga massa tersebut dapat mengisi die dalam jumlah

yang seragam (Sulaiman, 2007). Anti adherent adalah bahan yang

dapat mencegah melekatnya permukaan tablet pada punch atas dan

punch bawah (Sulaiman, 2007).

5) Bahan pengikat

Binders atau bahan pengikat berfungsi memberi daya

adhesi pada massa serbuk pada granulasi dan kempa langsung serta

untuk menambah daya kohesi yang telah ada pada bahan pengisi

(Sulaiman, 2007).

3. Metode Pembuatan FDT

Proses produksi sediaan padat seperti tablet merupakan tahapan

proses yang kompleks. Tahapan ini melibatkan semua sifat fisika-kimia

baik bahan aktif maupun eksipien serta interaksi yang terjadi antar semua

komponen yang terdapat dalam formula (Sulaiman, 2007). Metode

pembuatan FDT antara lain:


9

a. Freeze drying

Metode ini obat (zat aktif) diselimuti matrik yang larut air

bertujuan untuk meningkatkan waktu hancur tablet dalam beberapa

detik ketika dimasukkan ke dalam mulut. Kekurangan dari metode ini

membutuhkan biaya yang tinggi dan memiliki keterbatasan dalam

penyesuaian dosis. Metode ini dapat digunakan untuk zat aktif yang

secara kimia stabil, tidak larut air, dan memiliki ukuran partikel kurang

dari 50 μm. Dosis tablet dengan metode freeze drying hanya terbatas

hingga 60 mg, semakin besar ukuran partikel akan mengakibatkan

sedimentasi selama proses produksinya (Kundu dan Sahoo, 2008).

b. Moulding

Moulding dilakukan dengan dua cara, yaitu moulding dengan

pemberian tekanan dan moulding dengan pemberian pemanasan.

Moulding dengan pemberian tekanan dilakukan dengan cara campuran

bahan yang telah dicampur, dibasahkan dengan pelarut (biasanya air

atau etanol) di dalam plat sehingga membentuk massa lembab.

Moulding dengan pemanasan, obat dilarutkan dengan matrik yang

mudah meleleh. Produk yang dihasilkan dengan metode ini berupa

dispersi padat yang memiliki keuntungan mudah larut dalam waktu 5-

15 detik dan dapat dibuat dengan dosis tinggi. Kekurangan metode ini

yaitu memiliki kestabilan obat yang rendah, memiliki kekerasan tablet

yang rendah, dan membutuhkan banyak biaya (Kundu dan Sahoo,

2008).

c. Metode Kempa Langsung/Direct Compression

Metode ini digunakan untuk bahan aktif dengan sifat mudah

mengalir atau sifat kohesif tinggi sehingga memungkinkan untuk

langsung dikompresi dalam mesin tablet tanpa memerlukan granulasi

basah dan kering. Metode pembuatan tablet secara kempa langsung

merupakan metode yang sangat disenangi, hal ini karena kempa

langsung memberi beberapa keuntungan diantaranya: tahapan

produksinya sangat singkat (hanya pencampuran dan pengempaan),

peralatan yang dibutuhkan tidak banyak, ruangan yang dibutuhkan


10

kecil dan tidak banyak, tenaga yang dibutuhkan lebih sedikit karena

prosesnya singkat maka stabilitasnya tetap terjaga (dapat

meningkatkan stabilitas produk) (Sulaiman, 2007).

d. Metode Granulasi Basah/Wet Granulation

Metode granulasi basah didefinisikan sebagai proses

pembuatan tablet dengan adanya penambahan air atau cairan dalam

proses granulasinya (baik cairan bahan pengikat maupun cairan yang

hanya berfungsi sebagai pelarut/pembawa bahan pengikat). Metode

granulasi basah digunakan jika bahan aktif tahan terhadap air/pelarut

dan terhadap panas. Metode granulasi basah adalah metode granulasi

yang paling banyak digunakan di industri farmasi (Sulaiman, 2007).

e. Metode Granulasi Kering

Metode granulasi kering dilakukan bila zat aktif yang akan

digranul tidak tahan terhadap panas dan kelembaban dari

solvent/pelarut. Pada metode granulasi kering, bahan pengikat

ditambahkan dalam bentuk serbuk dan tanpa penambahan pelarut. Ada

dua prinsip dasar untuk proses granulasi kering yaitu: campuran serbuk

dikempa menjadi tablet (slugging dengan mesin tablet) atau campuran

serbuk ditekan menjadi lembaran. Tablet atau lembaran yang terbentuk

selanjutnya dihancurkan menjadi butiran granul dan diayak (Sulaiman,

2007).

4. Sifat Fisik FDT

a. Keseragaman bobot

Keseragaman bobot dapat menjadi indikator awal keseragaman

kadar/kandungan zat aktif. Dengan asumsi bahwa kita mempunyai

campuran massa yang akan dikempa yang tercampur homogen, maka

setelah dikempa menjadi tablet bila tablet yang dihasilkan memiliki

bobot yang seragam dapat dipastikan akan memiliki kadar yang

seragam pula (Sulaiman, 2007).

b. Kekerasan tablet

Uji kekerasan tablet didefinisikan sebagai uji kekuatan tablet

yang mencerminkan kekuatan tablet secara keseluruhan yang diukur


11

dengan memberi tekanan terhadap diameter tablet. kekuatan tablet

diberi skala dalam kilogram. Kekerasan merupakan parameter yang

menggambarkan ketahanan tablet dalam melawan tekanan mekanik

(Sulaiman, 2007).

c. Kerapuhan tablet

Kerapuhan merupakan parameter yang menggambarkan

kekuatan permukaan tablet dalam melawan berbagai perlakuan yang

menyebabkan abrasi pada permukaan tablet. Kerapuhan dapat

dievaluasi dengan menggunakan friabilator (Sulaiman, 2007)

d. Waktu hancur tablet

Waktu hancur tablet diuji dengan meletakkan tablet pada

sejumlah tertentu air dan kemudian dicatat waktu tablet terdisintegrasi.

Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap waktu hancur antara lain

bahan pengisi, jumlah, dan jenis bahan kompresi. Waktu untuk

penghancuran FDT umumnya kurang dari 3 menit dan penghancuran

yang dapat dialami pasien rentangnya 5-30 detik. Waktu hancur untuk

FDT perlu dimodifikasi karena penghancuran FDT dalam tubuh

disyaratkan tanpa air. British Pharmacopoeia (2009) mempersyaratkan

waktu disintegrasi FDT tidak lebih dari 3 menit.

e. Uji kapasitas penetralan asam

Efek terapi dari suatu sediaan antasida dapat diketahui dari

daya netralisasi asam lambung dan kapasitas penetralan asam. Uji

kapasitas penetralan asam dilakukan untuk mengetahui seberapa besar

antasida tersebut dapat menetralkan keasaman lambung dengan

menggunakan cairan lambung buatan. Untuk mengetahui efektivitas

sediaan antasida dilakukan uji kapasitas penetralan asam menurut

Farmakope Indonesia edisi V (2014).

Uji dilakukan untuk menilai sediaan antasida apakah layak

dipakai atau tidak. Jika pH sampel uji terukur mencapai 3,5 atau lebih,

maka dapat dipakai sebagai antasida, tetapi jika pH sampel uji yang

terukur kurang dari 3,5 maka tidak dapat dipakai sebagai sediaan

antasida (Depkes RI, 2014).


12

5. Uraian Bahan

a. Alumunium hidroksida

Gel alumunium hidroksida kering adalah bentuk amorf

alumunium hidroksida, sebagian hidroksida disubtitusikan dengan

karbonat. Mengandung setara tidak kurang dari 76% Al(OH)3 dan

dapat mengandung alumunium karbonat dan alumunium bikarbonat

basa dalam jumlah bervariasi. Pemerian, serbuk amorf, putih, tidak

berbau, tidak berasa, dan tidak larut dalam asam alkali hidroksida

(Depkes RI, 1995).

Alumunium hidroksida mempunyai mekanisme sebagai

adstringen, yakni menciutkan selaput lendir berdasarkan sifat ion-

alumunium yang membentuk kompleks dengan antara lain protein,

juga dapat menutupi tukak lambung dengan suatu lapisan pelindung

(Tjay dan Rahardja, 2007).

b. Magnesium hidroksida

Magnesium hidroksida yang telah dikeringkan pada suhu

105C selama dua jam mengandung tidak kurang dari 95,0% dan tidak

lebih dari 100,5% Mg(OH)2. Pemeriannya, serbuk putih, ruah.

Kelarutannya praktis tidak larut dalam air dan dalam etanol, larut

dalam asam encer (Depkes RI, 1995). Magnesium hidroksida praktis

tidak larut dan tidak efektif sebelum bereaksi dengan HCl membentuk

MgCl2. Magnesium hidroksida yang tidak bereaksi dengan HCl akan

tetap berada dalam lambung dan akan menetralkan HCl dari hasil

sekresi lanjutan sehingga masa kerjanya lama (Estuningtyas dan Arif,

2007).

c. Sodium starch glycolate (SSG)

Gambar 2.1. Struktur SSG (Rowe et.al., 2009)


13

Penelitian mengenai penggunaan SSG (Gambar 2.1) sebagai

superdisintegran telah banyak dilakukan dan membuktikan bahwa SSG

dapat digunakan sebagai superdisintegran yang baik pada formulasi

FDT. SSG merupakan salah satu dari superdisintegran yang efektif

digunakan dalam pembuatan tablet secara granulasi basah maupun

kempa langsung. Kemampuan superdisintegran ini sangat baik yaitu

memiliki daya pengembangan yang cukup besar dengan masih

menjaga keutuhan tabletnya, sehingga pengembangan tersebut

memberikan dorongan ke daerah sekelilingnya sehingga membantu

proses pecahnya tablet.

SSG merupakan derivat dari hasil modifikasi amilum kentang

dengan subtitusi karboksimetil sehingga memiliki struktur seperti

carboxymethyl cellulose, merupakan serbuk putih yang free flowing.

Kelebihan bahan penghancur ini adalah pada daya pengembangannya

yang sangat tinggi, dan konsentrasi yang dibutuhkan hanya

sedikit/kecil. Bila konsentrasi yang ditambahkan besar, akan terbentuk

suatu lapisan gel yang tebal akibat dari proses pengembangan (gelling)

dan akan menurunkan waktu hancur tablet serta disolusi (Sulaiman,

2007). SSG biasa digunakan sebagai superdisintegran dengan

konsentrasi antara 2%-8% dengan konsentrasi optimum sebesar 4%

namun dalam beberapa kasus, penggunaan sebesar 2% sudah cukup

(Rowe et.al., 2009).

d. Mannitol

Mannitol atau mannitolum mempunyai rumus molekul

C6H14O6 dengan berat molekul 186,17. Mannitol berbentuk serbuk

kristal atau granul berwarna putih dan tidak berbau. Pada suhu 20C

mannitol larut dalam basa (1:8), agak sukar larut dalam etanol 95%

(1:83) dan mudah larut dalam air (1:55) (Depkes RI, 1995).

Mannitol memiliki rasa manis dengan tingkat kemanisan kira-

kira sama dengan tingkat kemanisan sukrosa serta meninggalkan

sensasi dingin di mulut. Mannitol digunakan sebagai bahan tambahan

dalam formulasi tablet. Mannitol bersifat inert, dapat digunakan


14

sebagai bahan tambahan pada tablet kunyah karena memberi rasa enak,

manis yang ringan dan dingin, rasa lembut dan meleleh di mulut.

Adapun penggunaan mannitol dalam formulasi tablet yaitu 10-90%

w/w untuk kompresi langsung (Armstrong, 2006).

e. Laktosa

Laktosa berbentuk serbuk hablur putih, tidak berbau, dan

memiliki rasa agak manis. Larut dalam 6 bagian air, larut dalam 1

bagian air mendidih, sukar larut dalam etanol 95%, dan praktis tidak

larut dalam kloroform dan dalam eter (Depkes RI, 1979). Laktosa

digunakan sebagai zat tambahan dan dapat digunakan sebagai bahan

pengisi dalam pembuatan kapsul dan tablet.

f. Amilum Manihot

Amilum manihot atau pati singkong adalah pati yang diperoleh

dari umbi akar Manihot utilissima atau beberapa spesies Manihot lain.

Amilum manihot memiliki bentuk serbuk halus, kadang-kadang berupa

gumpalan kecil, berwarna putih, tidak berbau, dan tidak berasa

(Depkes RI, 1979). Amilum manihot biasa digunakan sebagai zat

tambahan dan dalam pembuatan tablet dapat digunakan sebagai bahan

pengikat.

g. Magnesium stearat

Magnesium stearat merupakan campuran magnesium dengan

asam organic solid yang mengandung magnesium stearat dan

magnesium palmitat. Magnesium stearat digunakan sebagai bahan

pelicin (lubrikan) dalam kapsul dan tablet. Memiliki serbuk halus, licin,

putih, dan mudah melekat pada kulit serta memiliki bau yang khas

(Depkes RI, 1979).


15

Antasida

Sediaan yang beredar di pasaran (suspensi, tablet kunyah, dan kaplet)

dinilai kurang praktis dalam penggunaannya.

FDT

Penggunaan FDT dianggap lebih praktis dan efektif dalam menghantarkan

efek antasida ke dalam tubuh dibanding sediaan yang telah beredar di

pasaran.

SSG sebagai superdisintegran memiliki keuntungan :

Aksi swelling yang cepat dan besar (Rowe et.al., 2009)

2-8% konsentrasi penggunaan (Rowe et.al., 2009)

Formulasi FDT antasida dengan variasi konsentrasi SSG

Evaluasi sediaan

Uji kapasitas penetralan asam

Konsentrasi SSG yang tinggi diduga menghasilkan FDT antasida dengan

sifat fisik dan kapasitas penetralan asam yang baik

C. Kerangka Konsep

Kerangka konsep penelitian dapat dilihat pada gambar 2.2

Gambar 2.2 Diagram alir kerangka konsep penelitian

Uji sifat fisik FDT antasida meliputi :

Uji keseragaman bobot

Uji kekerasan

Uji kerapuhan

Uji waktu hancur


16

D. Hipotesis

Hasil penelitian Mannur et.al., (2010) dan Shah et.al., (2012)

menyebutkan bahwa SSG merupakan superdisintegran yang baik untuk FDT

karena dapat mempercepat waktu hancur tablet menjadi kurang dari 3 menit,

sehingga SSG dapat digunakan sebagai superdisintegran yang baik juga pada

pembuatan FDT antasida.


BAB II TINJAUAN PUSTAKA - UMPrepository.ump.ac.id/8304/3/Nanda Puspita Himawanti BAB II.pdf · Metode granulasi basah adalah metode granulasi yang paling banyak digunakan di industri

Documents