9. PROSES PRODUKSI

PRODUKSI

Peralatan MaterialMaterial

Personil

Bangunan & fasilitas

Metodeanalisis

Proses Produksi

• Tata letak• AHU / HVAC• Kualifikasi• Sanitasi

• Organisasi• Uraian tugas• Kualifikasi• Kesehatan • Pelatihan

• Spesifikasi• Pemasok• Stabilitas• Penanganan

• Validasi

• Kalibrasi• Kualifikasi• Verifikasi• Sanitasi• Pemeliharaan

PROSES PRODUKSIPROSES PRODUKSI

• Validasi

PRINSIP

PRODUKSI

JAMINANMUTU

PROSEDURTETAP

JELAS

CPOB

IZIN EDAR

MUTU

UMUM

PRODUKSI

SUPERVISI

PERSONILKOMPETEN

KERUSAKAN

INVESTIGASILAPORAN,CATATAN

BAHAN &PRODUK

PROTAP,CATATAN

BAHANDATANG

PENANGAN-AN

KESESUAIANDGN ORDER

PMBRSIHANWADAH

UMUM

PRODUKSI

BAHAN DARIPESANAN

BAHANAWAL

HASIL

REKONSILIASISESUAI

LIMIT

PENYIM-PANAN

SESUAIKONDISI

BAHAN DTNG& PROD JADI

PEMISAHAN,ROTASI STOK

KARANTINA

LULUS UJI,PELULUSAN

UMUM

PRODUKSI

SATUPRODUK

SATU RUANG

LABEL

BAHAN, PRODUK, WADAH, ALAT & RUANG PROSES

BHN & PRODKERING

PENGUMPULDEBU

PRLNDUNGNDLM PROSES

PRODUK PEN-SENSITISASI

MIKROBA

KONTAMINASI

UMUM

PRODUKSI

PERSETUJU-AN QA & QC

DEVIASIDARI PROTAP

LABEL

JELAS, BERWARNA

FORMATSESUAI

AKSES KEPRODUKSI

PERLUOTORISASI

PEMIPAAN

PENGECEK-AN

TERSAM-BUNG

PRODUKSINON FRMASI

PERLU PE-MISAHAN

BAHAN AWAL

BAHANAWAL

APPROVEDSUPPLIER

PENGADAAN

BAHAN DATANGKELUAR & SISA

TERCATAT: SUPPLIER, NO LOT/BETS, TGL DTNG & LULUS UJI, ED

PEMAKAIAN

LABELSESUAI

SESUAISPESIFIKASI

SINGKATAN,KODE, NAMA

RESMI

BAHAN AWAL

BAHANAWAL

NOMORREFERENSI

TIAP DELIVERYATAU BETS

KESESUAIAN

PENERIMAAN

KONDISI SAATDITERIMA

PENGECEKANVISUAL

BEDA BETSSATU DELIVERY

BETSTERPISAH

SAMPLING, UJI& PELULUSAN

INVOICE VSLABEL

METODESAMPLING

APPROVEDOLEH QC

BAHAN AWAL

BAHANAWAL

SESUAISPESIFIKASI

SAMPEL

KARANTINA

PELULUSANOLEH QC

PENAHANANMENUNGGU UJI

JAMINANWADAH

ISI SESUAI

LABEL SESUAI

SESUAICOA

BAHAN AWAL

LABEL DI AREA PENYIM-

PANAN

NAMAPRODUK

ED

NO. BETS/NO. KONTROL

KODEINTERNAL

INFO DI LABELTDK SEMUA

UJI ULANG

STATUS

KARANTINA/MS/ TMS

SISTEM KOMPU TER TRVALIDSI

BAHAN AWAL

BAHANAWAL

SAMPLING &UJI ULANG

INSPEKSI TERATUR WADAH

PETUGAS QCBEDA DGN LABEL PEMASOK

KELEMBABANSUHU CAHAYA

BAHAN AWAL

BAHANAWAL

IDENTIFIKASI &PEMISAHAN

UNTUKREKONSILIASI

PROTAPPETUGAS YG

DITUNJUK

KESESUAIANKAPASITAS

KALIBRASI &VERIFIKASI

AKURAT &PRESISI

PEMUSNAHAN/PENGEMBALIAN

VALIDASI PROSES PRODUKSI

VALIDASIPROSES

MULAI DGNRIV

REVALIDASIPERIODIK

PROTAPCHANGE

CONTROL

DOKUMENTASI

PENCEGAHAN ‘CROSS-CONTAMINATION’ SELAMA PRODUKSI

Kontaminasi bahan baku atau produk oleh bahan baku atau produk lain harus dicegah. Sumber risiko: • Pelepasan debu, gas, uap, semprotan atau organisme yang tak

terkendali; Bahan dan produk dalam proses; Residu di peralatan; Pakaian operator.

Tingkat risiko bervariasi tergantung: • Jenis kontaminan dan jenis produk yang terkontaminasi.

Kontaminan yang sangat berbahaya: • Bahan pensensitisasi kuat; Sediaan biologis yang

mengandung organisme hidup; Produk hormon; Obat kanker (cytotoxics); dll.

Produk yg sangat berisiko jika terkontaminasi: • Sediaan injeksi terutama dosis besar; dan/atau

pemberiannya lama.

Proteksi bahan baku dan produk terhadap mikroba dan kontaminan lain • Harus dilakukan pada setiap tahap proses.

Tindakan teknis atau terorganisasi utk mencegah kontaminasi silang, misal:1. Produksi pd bangunan terpisah

penisilin, hormon seks, produk sitotoksik, vaksin hidup, sediaan bakteri hidup, produk biologis dan produk biologis

2. Adanya air-locks dan pembersihan udara (air extraction);3. Meminimalkan risiko kontaminasi akibat sistem resirkulasi udara

atau udara masuk yang tidak dikendalikan atau dikendalikan tetapi tidak memadai;

4. Menjaga pakaian pelindung di area produksi;5. Menerapkan protap pembersihan dan dekontaminasi peralatan

yg efektif.;6. Menerapkan sistem “self containment”;7. Memeriksa residu dan pemberian label status bersih pada

peralatan.

Tindakan-tindakan untuk mencegah kontaminasi silang dan efektivitasnya: dievaluasi secara berkala sesuai protap.

PENCEGAHAN ‘CROSS-CONTAMINATION’ SELAMA PRODUKSI

SISTEM PENOMORAN BETS & LOT

Kegunaan Sistem • Utk menjelaskan secara detil penomoran bets dan lot • Utk menjamin bahwa tiap bets atau lot produk antara, produk

ruahan dan produk jadi dpt diidentifikasi melalui nomor ini

Sistem penomoran• ada keterkaitan antara tahap pengolahan dan pengemasan.

Sistem harus menjamin • nomor lot atau bets tidak boleh digunakan 2 kali.

Pemberian nomor lot atau bets• didokumentasi (ada logbook); • termasuk data: Tanggal penomoran, identitas produk, ukuran

lot/bets.

• Proper air supply

• Dust control measures (including extraction of dust and air)

• Easily cleanable surfaces

• No areas for dust accumulation

• Protection of material, product and operator

Design of areas for weighing of materials

Penimbangan atau penghitungan dan dispensing • bahan baku, bahan kemasan, produk antara, dan produk

ruahan• dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dan • perlu dokumentasi dan rekonsiliasi yg lengkap.

Perlu kontrol pengeluaran• bahan-bahan utk produksi dari gudang, area dispensing,

maupun dari bagian produksi.

Perlu protap tertulis • cara utk menangani, menimbang, menghitung, dan dispensing

bahan-bahan dan produk-produk tersebut.

Pengeluaran dan penggunaan bahan dan produk serta bhn penolong/tambahan utk order produksi yg telah didispensing • didokumentasi dgn baik.

PENIMBANGAN & DISPENSING

PENIMBANGAN & DISPENSING

Bahan dan produk yg sdh memenuhi syarat QC • dpt didispensing.

Utk mencegah mix-up, cross-contamination, hilangnya identitas dan terjadi hal yg membingungkan, • hanya bahan awal, produk antara dan produk ruahan yg terkait

saja yg boleh ada di area dispensing.

Setelah penimbangan, dispensing dan pelabelan, maka bahan-bahan dan produk-produk tsb

• dipindahkan dan disimpan dgn cara dan di tempat yg aman

Utk mencegah mix-up, • hanya satu bhn kemas cetak di tempat pemberian kode

(coding station) di saat yang sama. • Pemisahan yg memadai terkendali di antara coding stations.

Sebelum weighing and dispensing: • tiap wadah dicek kebenaran labelnya, juga pengesahan label

dari QC.

Alat timbang mempunyai: • kapasitas, akurasi dan presisi

Saat penimbangan atau pengukuran • perlu 2 orang utk pengecekan dan pengecekan ulang

(verifikasi).

Tempat weighing dan dispensing • dijaga kondisi kebersihannya.

Bahan baku steril utk produk steril • ditimbang dan didispensing di sterile clean area .

PENIMBANGAN & DISPENSING

Aktivitas operasional penimbangan dan dispensing• dilakukan menggunakan peralatan yg bersih.

Bhn awal, produk antara dan produk ruahan yg didispensing • dicek ulang akurasinya dan diparaf oleh supervisor

produksi sebelum diserahkan ke area produksi.

Bahan-bahan yg didispensing • sebaiknya 1 bets satu palet atau dikumpul bersamaan

serta diberi label yg jelas.

PENIMBANGAN & DISPENSING

PENGEMBALIAN KE GUDANG

Semua bhn awal, bhn kemas, produk antara & produk ruahan yg dikembalikan• didokumentasi dan direkonsiliasi.

Hanya bhn awal, bhn kemas, produk antara & produk ruahan • yg masih memenuhi syarat saja

PROSES

Semua bahan yg digunakan dlm proses • diperiksa sebelum dipakai.

Pengerjaan produk yg berbeda • tidak dilakukan secara simultan atau berurutan di ruang yang sama,

kecuali tidak terdapat risiko mix-up atau cross-contamination.

Lingkungan produksi • dimonitor dan dikontrol sampai tingkat yg diinginkan, misal kelas

partikel 100000 untuk ruang proses produk non steril.

Sebelum memulai proses produksi • area kerja dan peralatan bersih dari bahan awal, produk, atau dokumen yg

tidak diperlukan utk proses saat itu.

Semua peralatan yg digunakan dlm proses • diperiksa sebelum dipakai. • dicantumkan label yg menyatakan bersih sebelum dipakai.

Semua operasional • sesuai prosedur tertulis. • setiap penyimpangan (deviasi): dijustifikasi dan dilaporkan.

Wadah dan tutupnya (containers and closures) yg digunakan utk bahan yg menunggu proses, • utk produk antara dan produk ruahan harus bersih; dan • sifat dan jenisnya dpt mencegah kontaminasi atau kerusakan produk

atau bahan.

Semua bahan dan peralatan yg menyimpan produk antara • diberi label yg memadai sebagai identitas tahapan proses.• label-label yg ada sebelumnya dibersihkan.

Semua produk antara dan ruahan • diberi label, dan • dikarantina sampai dinyatakan memenuhi syarat oleh QC

PROSES

Semua in-process controls yg diperlukan • dicatat secara akurat pd saat proses.

Hasil tiap tahap proses bets produksi • dicatat dan diperiksa dibandingkan dengan hasil teoritis.

Di semua tahap proses, • ada perhatian terhadap masalah cross-contamination.

Batasan waktu dan kondisi simpan bahan in-process• ditetapkan dan dijalankan.

Sistem berbasis komputer (Critical computer-dependent systems) • ada back-up, terutama jika terjadi kegagalan sistem.

PROSES

BAHAN & PRODUK KERING

Utk mengatasi masalah kontrol debu dan cross-contamination yg dihasilkan dlm penanganan bhn & produk kering • perlu perhatian dlm hal desain, pemeliharaan dan penggunaan

bangunan/fasilitas dan peralatan/mesin. • Jika mungkin, gunakan sistem produksi tertutup atau cara lain yg

sesuai.

Sistem ekstraksi udara yg efektif • dipasang dgn tempat pembuangan pd tempat tertentu utk mencegah

kontaminasi produk atau proses yg lain.

Filtrasi atau sistem lain yg efektif • dipasang utk mengumpulkan debu.

Dedusting devices • perlu pd pembuatan tablet dan kapsul.

Produk harus dilindungi dari kontaminasi • fragmen/serpihan logam, kaca atau kayu.

Penggunaan mesin/ peralatan yg bisa pecah/ kaca/ gelas• sebaiknya dihindari.

Ayakan, saringan, punches dan dies • sebelum dan sesudah pakai perhatikan kondisinya.

Cek ulang terhadap kemungkinan adanya • tablet atau kapsul yg terselip/tersembunyi/tertinggal pd mesin cetak,

mesin hitung/counters, atau wadah produk ruahan.

BAHAN & PRODUK KERING

ALUR PROSES PRODUKSI TABLET/KAPSULIPC Dispensing

Pengayakan (Azo)

Premixing (Thumbler)

Granulation Basah(Battagion)

Pengeringan Granulat (Fluid Bed Dryer)

IPC

Granulanasi Kering (Granulator)

IPC Final Mixing

IPC Cetak/Filling

Coating IPC

IPC Packaging

IPC Primer Sekunder/Tersier

Obat Jadi

Produk Antara

Produk Ruahan

Direct C

om

presio

n

Wet G

ranu

lation

Finished Product

Release Product

Gudang Transito

Final Inspection (QA)

Bahan Awal

ALUR PROSES PRODUKSI SALEP, SIRUP & SERBUK

Bahan Awal IPCDispensing

Vesel Salep (Basis Salep)

Vessel Syrup (Larutan Sirup) AZO (Serbuk)

IPCFinal Mixing

(Vesel)Final Mixing

(vesel)Final mixing

(Diosna)

Produk Ruahan

IPC Filling

Packaging

IPC Primer Sekunder/Tersier

Finished Product

Release Product

Gudang Transito

Final Inspection (QA)

Produk Antara

Obat Jadi

PENCAMPURAN & GRANULASI Jika tidak dioperasikan sebagai suatu sistem tertutup,

• peralatan mixing, sifting dan blending dilengkapi dgn suatu sistem pengendalian debu.

Parameter proses yg kritis (misal, waktu, kecepatan, dan suhu) • utk setiap proses mixing, blending dan pengeringan dicantumkan dlm

dokumen produksi induk, • dimonitor selama proses dan dicatat dlm batch record.

Kantong filter (Filter bags) pd fluid bed dryer (FBD) • tdk digunakan utk produk yg berbeda, kecuali sudah dicuci. • diperlukan validasi pembersihan (cleaning validation).

Utk produk pensensitisasi atau potensi tinggi • satu kantong satu produk.

Udara tekan yg masuk dan keluar FBD • difilter.

Pembuatan larutan atau suspensi • hati-hati terhadap risiko kontaminasi atau pertumbuhan mikroba.

Fig. 8 Schematic of a typical fluid bed dryer installation.

Fig. 1 Schematic drawing of the typical fluid bed processors.

(A) Simple fluid bed; (B) tumbling fluid bed; and (C) spouted bed processor assisted with a draft tube.

Figure 12 Process air bag filter systems. Source: Courtesy of the

Glatt Group. Figure 13 Process air bag filter systems. Source: Courtesy of

Vector Corporation.

Figure 14 PTFE cartridge filter system. Source: Courtesy of

Vector Corporation.

Figure 15 Stainless steel cartridge filters. Source: Courtesy of the Glatt Group.

PENCETAKAN

PENCETA-KAN TABLET

DUSTCONTROL

ALATTIMBANG

KNTROL FISIK,SOP & LABEL

MESIN

RUANGTERPISAH

CEGAHTERCAMPUR

KALIBRASI &VERIFIKASI

UNTUKIPC

SAMPEL UJI

TIDAK KEMBALI KE BETS

PUNCHES &DIES

CEK SBLUMPAKAI & DOK

PENYALUTAN

COATING

DIFILTER

UDARA PE-NGERINGAN

DOKUMEN-TASI

PEMBUATAN

LARUTANPENYALUT

CEGAHMIKROBA

PENGISIAN KAPSUL

PENGISIANKAPSUL

DUSTCONTROL

ALATTIMBANG

KNTROL FISIK,SOP & LABEL

MESIN

RUANGTERPISAH

CEGAHTERCAMPUR

KALIBRASI &VERIFIKASI

UNTUKIPC

SAMPEL UJI

TIDAK KEMBALI KE BETS

CANGKANGKAPSUL

SEBAGAIBHN AWAL

KONDISISIMPAN

PRINTING KAPSUL & TAB SALUT

PRINTING

SELAMAPRINTING

CEGAHTERCAMPUR

TINTA

TINTA EDIBEL

CEGAHTERCAMPUR

SELAMAINSPEKSI

SELAMA SELEKSI & POLISHING

BEDA BETS/PRODUK

PEMISAHAN

PRODUKSI CAIRAN, KRIM & SALEP

CAIRAN, KRIM & SALEP

Mikroba, cemaran lain

Closed & transfersystem

Tangki, wadah,pipa & pompa

Pembersihan, & sanitasi

Deadlegs

Alat

Kaca & SS

Air

Kimia & mikrobiologi

Sanitasi &validasi

Alat & sistempengukur

Verifikasi &kalibrasi

Homogenitaspengisian

Validasi

Produk ruahan

Lama simpan

BAHAN PENGEMAS

BAHANPENGEMAS

Satu jenis

Printing

Penerimaan

SOP

No/penandaan identitas

Cetak

Akses orang

Pengadaan,Penanganan, QC

Bahan awal

Wadah tertutup

Pemisah

Obsolet Musnahkan

PENGEMASAN

PENGE-MASAN

Proses

Produk ruahanke produk jadi

Prosedur Pengemasan Induk

SOP

Penerimaan& identifikasi

IPC

Peralatan Area kerja

Bersih dariproduk & dok

Penerimaanbahan

Periksa &verifikasi

Catatan Penge-masan Induk

Bersih dariproduk & dok

Lineclearance

PENGEMASAN

PRAKTEKPENGE-MASAN

Perkecil

Resiko kesalahan

Wadah produk

Identitas, jml,no bets, status

Bersih,penandaan

Alat

Bersih

Debu

Dust collector,vacuum cleaner

JanganCom-pressor & sikat

Personalia

Pelatihan

Produk yangmirip

Pemisah

Nama & no.bets

Pelumas, lem, tinta, pembersih

Penandaan

PENGEMASAN

PENYELE-SAIAN KE-

GIATANPENGE-MASAN

Sesuai SOP

Kemasanakhir

Karantina

Setelahrekonsiliasi

Penyimpangan

Investigasi

Supervisor

Penghitungan,pemusnahan

Pencatatan(CKB)

Pemusnahansisa

Setelahrekonsiliasi

Satu bets satu palet

PENGAWASAN SELAMA PROSES

IPC

Statistik

Sesuai spesifikasi produk

SOP

Frekuensisampling

Titik sampling

Spesifikasi & batas penerimaan

SOP

Memantauhasil

Memvalidasikinerja

Sampel

Awal, tengah& akhir

Pencatatan

Bagian CPB

Jml sampel

BHN & PRODUK YG DITOLAK, DIPULIHKAN & DIKEMBALIKAN

BHN & PRODYG DITOLAK,DIPULIHKAN

& DIKEMBALI-KAN

Restrictedarea

Penandaan

EvaluatorDimusnahkan

& dokumentasi

Reproses/pemulihan

Evaluasi atasresiko

ED & dokumentasi

Mgr QA

Uji tambahan

Produk kem-bali yang TMS

Retur, reproses,atau musnahkan

KARANTINA & PENYERAHAN PRODUK JADI

KARANTINA& PENYERAHANPRODUK JADI

Sebelum distribusi

Tahap akhir

Kondisipenyimpanan

Serahterima kegudang p. jadi

Syaratpelulusan

PelulusanProd akhir

Sesuai spsfikasipengolahan &pengemasan

SOP

Serahterima ke karantina

Cara simpan

Sampling

Hanya bolehUntuk QC

Mgr QA

Otoritaspelulusan

Akses terbatasSampel

pertinggal

Penandaan &jml sesuai

Released

Kartu stokGudang p. jadi

PENYIMPANAN

PENYIMPANANPRODUK JADI

Tdk tercam- pur / tercemar

Rapi &teratur

Pemantauan suhu

Data, dievaluasiPenyimpanan

di luar gedung

Wadah kedap Stabil

Terpisah

Kegiatan Non gudang

Tdk di lantai

Jarak teratur

Penerimaan

Mudah dpriksa& pemeliharaan

Sesuaidokumen

PENYIMPANAN

PENYIMPANANPRODUK JADI

FIFO/FEFOKondisi

lain

Sesuaidokumen

Penyerahan Ke gudang

Kartu stok

Rekonsiliasi,Dok. deviasi

Uji ulang Pemisahan

CATATAN PEGENDALIAN PENGIRIMAN OBAT

CATATANPENGENDALIAN

PENGIRIMANOBAT

SistemDistribusi

(GDP)

FIFO, FEFO

Catatandistribusi

SOPdistribusi

Penyimpangan dari FIFO / FEFO sesingkat mungkin dan atas persetujuan Mgr