Лекция 5 6pharmcluster.ru/lekcii/krechetov/lection-5-6.pdf · 2015. 5. 13. · 17 12 201417.12.2014 1 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ (ЛП) Лекция 5/6 17.12.2014

17 12 201417.12.2014

11

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ (ЛП)ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ (ЛП)

Лекция 5/6Лекция 5/6

17.12.2014 1

СОДЕРЖАНИЕСОДЕРЖАНИЕ

• Общие положения разработки ЛП• Общие положения разработки ЛП

• Лабораторный этап разработки ЛП• Лабораторный этап разработки ЛП

Разработка ЛП с модифицированным • Разработка ЛП с модифицированным б ф высвобождением фармацевтических д ф р ц

субстанций (ФС)субстанций (ФС)

• Общие сведения о производстве ЛП• Общие сведения о производстве ЛП

17.12.2014 2

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ РАЗРАБОТКИ ЛПОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ РАЗРАБОТКИ ЛП

17.12.2014 3

СОЗДАНИЕ НОВЫХ СОЗДАНИЕ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Разработка лекарственных средств включает в Разработка лекарственных средств включает в себя:себя:• поиск новых фармакологически активных ф рвеществ, последующее изучение их веществ, последующее изучение их лекарственных свойств лекарственных свойств,

б • доклинические исследования, разработку утехнологий производства фармацевтических р д ф р цсубстанций субстанций,

б й • разработку составов и технологий производства лекарственных препаратов.р р р(по ФЗ №61 ФЗ 2010 Статья 10 п 1 )(по ФЗ №61-ФЗ 2010 Статья 10. п.1.)

17.12.2014 4

Н Новые знания

Новые ФС?

Новые вспомогательные

ингредиенты

П

знания

П

ФС?… ингредиенты

ие ЛП

ЛП

дани

Х Л Новый ЛП

Созд

ЛПЫХ

ПС

ия Л

ВЫ Фармацевтическая я ЛП

вани

ОВ фаза (in vitro, in vivo)

вани

я

П

ледоНО

едов

Пя ЛП

иссл

Е Н

ссле

чЛ

раци

кие и

ИЕ Фармакокинетическая

ие ис

Лон

истр

ческНИ фаза (in vitro, in vivo)

ески

Реги

инич

ДА

инич

е

Докл

ЗД Кли

Д

ОЗ

Фармакодинамическая

СО фаза (in vitro, in vivo)С

14.08.2013 5

ОРИГИНАЛЬНОЕ ОРИГИНАЛЬНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО -ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО -

лекарственное средство, содержащее впервыевпервыелекарственное средство, содержащее впервыевпервыеполученнуюполученную фармацевтическуюфармацевтическую субстанциюсубстанциюполученнуюполученную фармацевтическуюфармацевтическую субстанциюсубстанцию

ббилиили новуюновую комбинациюкомбинацию фармацевтическихфармацевтическихуу ф рф рсубстанцийсубстанций эффективность и безопасностьсубстанцийсубстанций, эффективность и безопасностькоторых подтверждены результатамикоторых подтверждены результатамидоклинических исследований лекарственныхд д рсредств и клинических исследованийсредств и клинических исследованийлекарственных препаратов (ФЗ №61 ФЗ 2010 )лекарственных препаратов (ФЗ №61-ФЗ 2010 )

17.12.2014 6

17 12 201417.12.2014

22

ВОСПРОИЗВЕДЕННОЕ ВОСПРОИЗВЕДЕННОЕ ДЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

(ДЖЕНЕРИК ГЕНЕРИК) -(ДЖЕНЕРИК, ГЕНЕРИК) -

лекарственное средство содержащеесодержащее такуютакую жежелекарственное средство, содержащеесодержащее такуютакую жежефармацевтическуюфармацевтическую субстанциюсубстанцию илиф р ц уф р ц у у цу цкомбинацию таких же фармацевтическихкомбинацию таких же фармацевтическихсубстанций вв такойтакой жеже лекарственнойлекарственной форме,форме,у ц рр ф р ,ф р ,чточто ии оригинальноеоригинальное лекарственноелекарственное средствосредство ичточто ии оригинальноеоригинальное лекарственноелекарственное средствосредство, ипоступившее в обращение после поступления ву р щ уобращение оригинального лекарственногообращение оригинального лекарственногосредства (ФЗ №61-ФЗ 2010 )р д ( )

17.12.2014 7

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

ММедицинские препараты считаютфармацевтически эквивалентными, если онифармацевтически эквивалентными, если онисодержат одинаковое количество одного и того жесодержат одинаковое количество одного и того жей фдействующего вещества в одинаковых формах,

соответствующих одинаковым или сопоставимымсоответствующих одинаковым или сопоставимымстандартам (EMA CPMP/EWP/QWP/1401/98)стандартам (EMA, CPMP/EWP/QWP/1401/98)

17.12.2014 8

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ АЛЬТЕРНАТИВЫАЛЬТЕРНАТИВЫ

ММедицинские препараты считаютфармацевтическими альтернативами, если онифармацевтическими альтернативами, если онисодержат одно и то же действующее вещество носодержат одно и то же действующее вещество, но

й фотличаются по химической форме этого вещества(соль, эфир и т.д.) или лекарственной форме или(соль, эфир и т.д.) или лекарственной форме илидозе (EMA CPMP/EWP/QWP/1401/98)дозе (EMA, CPMP/EWP/QWP/1401/98)

17.12.2014 9

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬБИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

ДДва лекарственных препарата считаютбиоэквивалентными, если они являютсябиоэквивалентными, если они являютсяфармацевтически эквивалентными илифармацевтически эквивалентными илиффармацевтическими альтернативами, а ихбиодоступность после введения в одинаковыхбиодоступность после введения в одинаковыхмолярных дозах сопоставима и должнамолярных дозах сопоставима и должнаб фобеспечить фактически одинаковыефэффективность и безопасность (EMAэффективность и безопасность (EMA,CPMP/EWP/QWP/1401/98)CPMP/EWP/QWP/1401/98)

17.12.2014 10

БИОДОСТУПНОСТЬБИОДОСТУПНОСТЬБиодоступностьБиодоступность отражает скоростьскорость ииБиодоступностьБиодоступность отражает скоростьскорость ии

степеньстепень всасываниявсасывания действующегодействующего веществавеществастепеньстепень всасываниявсасывания действующегодействующего веществавеществаиз лекарственной формы ии егоего поступлениепоступление ккр ф р ууместуместу действиядействия (FDA EMA)местуместу действиядействия. (FDA, EMA)

БиодоступностьБиодоступность отражает количествоколичествоБиодоступностьБиодоступность отражает количествоколичествойнеизмененного действующего вещества,вещества,

достигающегодостигающего системногосистемного кровотокакровотока (степеньдостигающегодостигающего системногосистемного кровотокакровотока (степеньвсасывания) относительно исходной дозывсасывания) относительно исходной дозы …( ЗС )(МЗСР РФ)

[ППК][ППК] * * ДОЗАДОЗА( )

[ППК][ППК]попо ДОЗАДОЗАввввF= ─────────────── F= ─────────────── -- относительная биодоступностьд у

[ППК][ППК]вввв* * ДОЗАДОЗАпопо

17.12.2014 11

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

М йМедицинский препарат считают терапевтическиэквивалентным другому препарату, если онэквивалентным другому препарату, если онсодержит то же действующее вещество и несодержит то же действующее вещество и не

й ффотличается по клинической эффективности ибезопасности от препарата, эффективность ибезопасности от препарата, эффективность ибезопасность которого установлены (EMAбезопасность которого установлены (EMA,CPMP/EWP/QWP/1401/98)CPMP/EWP/QWP/1401/98))

17.12.2014 12

17 12 201417.12.2014

33

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯИССЛЕДОВАНИЯД

ДоклиническоеДоклиническое исследованиеисследование лекарственноголекарственногоДоклиническоеДоклиническое исследованиеисследование лекарственноголекарственногоб бсредствасредства - биологические, микробиологические,

иммунологические, токсикологические,у , ,фармакологические физические химические и другиефармакологические, физические, химические и другиеисследованияисследования лекарственноголекарственного средствасредства путемпутемисследованияисследования лекарственноголекарственного средствасредства путемпутемпримененияприменения научныхнаучных методовметодов оценокоценок вв целяхцеляхполученияполучения доказательствдоказательств безопасностибезопасности, качества ииуу дд ,эффективностиэффективности лекарственноголекарственного средствасредстваэффективностиэффективности лекарственноголекарственного средствасредства.(ФЗ №61 ФЗ 2010)(ФЗ №61-ФЗ 2010)

17.12.2014 13

НАДЛЕЖАЩАЯ НАДЛЕЖАЩАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ПРАКТИКА ЛАБОРАТОРНАЯ ПРАКТИКА

ГОСТ Р 53434-2009Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP)Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP).…3. Назначение и применение3. Назначение и применение3 1 Принципы надлежащей лабораторной практики3.1. Принципы надлежащей лабораторной практики,представляющие собой систему норм правил ипредставляющие собой систему норм, правил и

й ббуказаний, предназначеныпредназначены длядля обеспеченияобеспечениясогласованности и достоверностидостоверности результатоврезультатоврр р ур унеклинических (доклинических, лабораторных,(д , р р ,экспериментальных) исследований.экспериментальных) исследований.

…17.12.2014 14

КЛИНИЧЕСКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯИССЛЕДОВАНИЯД

КлиническоеКлиническое исследованиеисследование лекарственноголекарственногоКлиническоеКлиническое исследованиеисследование лекарственноголекарственногопрепаратапрепарата - изучениеизучение диагностических, лечебных,лечебных,препаратапрепарата изучениеизучение диагностических, лечебных,лечебных,профилактических, фармакологическихфармакологических свойствсвойствпрофилактических, фармакологическихфармакологических свойствсвойствлекарственноголекарственного препаратапрепарата вв процессепроцессе егоего примененияприменениялекарственноголекарственного препаратапрепарата вв процессепроцессе егоего примененияпримененияуу человекачеловека, животного, в том числе процессовуу , , р цвсасывания, распределения, изменения и выведения,, р р д , д ,путем применения научных методов оценок вв целяхцеляху р у цполученияполучения доказательствдоказательств безопасностибезопасности, качества ииэффективностиэффективности лекарственноголекарственного препаратапрепарата, данных онежелательных реакциях организма человека, животного

б ффна применение лекарственного препарата и об эффектейего взаимодействия с другими лекарственными( )препаратами и (или) пищевыми продуктами, кормами.

(ФЗ №61 ФЗ 2010)(ФЗ №61-ФЗ 2010)17.12.2014 15

НАДЛЕЖАЩАЯ НАДЛЕЖАЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА

ГОСТР 52379-2005 Надлежащая клиническая практика (GCP)Надлежащая клиническая практика (GCP).…ВведениеВведениеНадлежащая клиническая практика представляетНадлежащая клиническая практика … представляетсобой международный этический и научныйнаучныйсобой международный этический и научныйнаучныйстандартстандарт планирования и проведенияпроведенияисследованийисследований с участием человека в качествеусубъекта, а также документального оформления иу , д у ф рпредставления результатов таких исследований.представления результатов таких исследований.…

17.12.2014 16

ЛАБОРАТОРНЫЙ ЭТАП РАЗРАБОТКИ ЛПЛАБОРАТОРНЫЙ ЭТАП РАЗРАБОТКИ ЛП

17.12.2014 17

А М

НА РМАЙ ОР

ЗА ФО

ДИЗ

Х И

Д ЫХ

ФТИ

ИЯ НЫ МФ

РИ ЕН С М

ОР

ВЕ ЖС

АТО

СТВ

ЦЖ

РА РСЦ

ОР

АРАБ

ОЕК

АЛА ЛЕЛ Л

14.08.2013 18

17 12 201417.12.2014

44

ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И РАЗРАБОТОК ЛАБОРАТОРИИ ДЛФИ РАЗРАБОТОК ЛАБОРАТОРИИ ДЛФ

1) Фармацевтические субстанции (ФС) с) р ц у ц ( )• низкой бидоступностью,низкой бидоступностью,• низкой стабильностью,з о с а ос ю,• нежелательными побочными эффектами,фф ,• плохими технологическими характеристиками,р р ,• …

2) Системы доставки повышающие эффективность2) Системы доставки, повышающие эффективностьб ФСи безопасность ФС

3) Лекарственные формы (ЛФ) с3) Лекарственные формы (ЛФ) смодифицированным высвобождениеммодифицированным высвобождением,повышающие эффективность и безопасностьповышающие эффективность и безопасность

(ЛП)лекарственных препаратов (ЛП)14.08.2013 19

ЗАДАЧИ ЗАДАЧИ ЛАБОРАТОРИИ ДЛФЛАБОРАТОРИИ ДЛФД

1) И й ФС1) Исследования свойств ФС с целью созданияболее эффективных и безопасных ЛПфф

2) Исследование свойств вспомогательных веществ2) Исследование свойств вспомогательных веществи их композиций с целью создания системи их композиций с целью создания систем

ФС ЛФ фдоставки ФС и ЛФ с модифицированнымвысвобождением

3) Создание и исследование систем доставки3) Создание и исследование систем доставки,повышающих эффективность и безопасностьповышающих эффективность и безопасность

ФСприменения ФС

4) Создание и исследование ЛФ обладающих4) Создание и исследование ЛФ, обладающихмодифицированным высвобождением имодифицированным высвобождением иповышающих эффективность и безопасность ЛП14.08.2013 20повышающих эффективность и безопасность ЛП

Н Новые знания

Новые ФС?

Новые вспомогательные

ингредиенты

П

знания

И

ФС?… ингредиенты

ие ЛП

ИИ П Ф

даниРИ Л Новое ЛПДЛФ

Созд

ЛПОР

И

Прия Д

С

ия Л

АТО

НИ Фармацевтическая я ЛП

атор

вани

РА АН фаза (in vitro, in vivo)

вани

я

бора

П

ледоОР

ДА

едовЛа

Пия ЛП

исслБО

ЗД ссле

чЛП

раци

я

кие иАБ

ОЗ

Фармакокинетическая

ие ис

Лон

истр

ческ Л С фаза (in vitro, in vivo)

ески

Реги

инич

ТО

В

инич

Докли

СТ Ф Кли

Д

ЕС ДЛФ

Фармакодинамическая

МЕ Д

рфаза (in vitro, in vivo)М

14.08.2013 21

ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ЛАБОРАТОРИИ ДЛФСХЕМА ЛАБОРАТОРИИ ДЛФ

Данные Новые Данные о вспомогательных Известные Данные

о ФС ФС?… вспомогательных ингредиентах

Известные ФС

Изготовление ЛП с модифицированным

Изготовление системы доставки с ЛП с модифицированным

высвобождением системы доставки с

ФС

Фармацевтическое исследование ЛП (in vitro)исследование ЛП (in vitro)

Доклинические и клинические 14.08.2013 22

Дисследования

ФЕ ЛФИЕ ДЛ

АНИ

И Д

ВАН

ИИОВ

ОР

ДО ТОУД АТОР

ОРА

БО БООБ

АБОЛАЛ

14.08.2013 23

А ФМА ЛФ

ЕМ Х Л

СХ ЫХ

Я С

ДЫАЯ РД

КА ВЕР

ЕСК

ТВЧЕ Т

ИЧ КИОГИ ТК

ЛО БОТ

ОЛ

АБНО РАЕХ

НАЗ

РТЕ РАТ Р

14.08.2013 24

17 12 201417.12.2014

55

Е

ИЕ ФНИ ЛФЕН Х Л

ВЛ ЫХ

ОВ

ДЫТО РДГО

ТЕР

ЗГ ТВИЗ Т

14.08.2013 25

ЕНИ

АН

ВА

ОВ

СО

СС

РЕПР

Е П

ОЕ

МО

ЯМ

ПРЯ

П

14.08.2013 26

ЯЦИЯ

ЯЦ

ЛЯ

УЛНУ

РАГРЯ

ГАЯ

ХАСУХС

14.08.2013 27

ЯИЯ

ЯЦ

ЛЯ

УЛНУ

РАГРЯ

ГАЯ

НА

ЖН

АЖ

ВЛ

В

14.08.2013 28

ИЗГОТОВЛЕНИЕ ТАБЛЕТОКИЗГОТОВЛЕНИЕ ТАБЛЕТОК

25.04.2014 29

Я

ИЯ ФНИ ЛФВА

НХ

ЛОВ

ЫХ

ДО ДЫЕД РДСЛ

ЕЕР

СС ТВИСТ

И

14.08.2013 30

17 12 201417.12.2014

66

А МА Ф

ЕМ ЛСХ

ЕХ

Я С

КИХ

АЯ ГККА ЯГ

ЕСК

МЧЕ И

ИЧ ТКИ

ОГИ ОТ

ЛО БООЛ АБ

НО ЗРА

ЕХН

АЗТЕ РАТ

14.08.2013 31

А ФМА

ЛФЕМ ЛСХ Х

Я С

КИХ

АЯ ГККА ЯГ

ЕСК

МЧЕ И

ИЧ ТКИ

ОГИ ОТ

ЛО БООЛ АБ

НО ЗРА

ЕХН

АЗТЕ РАТ

14.08.2013 32

А ФМА

ЛФЕМ ЛСХ ИХ

Я С КИ

АЯ ДККА

ЖИД

ЕСК

ЖЧЕ И

ИЧ КИ

ОГИ ОТ

ЛО БООЛ АБ

НО ЗРА

ХН АЗТЕ РАТ

14.08.2013 33

А ФМА

ЛФЕМ ЛСХ ИХ

Я С КИ

АЯ ДККА

ЖИД

ЕСК

ЖЧЕ И

ИЧ ТКИ

ОГИ ОТ

ЛО БООЛ АБ

НО ЗРА

ЕХН

АЗТЕ

ХРАТ Р

14.08.2013 34

РАЗРАБОТКА ЛП С РАЗРАБОТКА ЛП С МОДИФИЦИРОВАННЫМ МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ (ФС)(ФС)

17.12.2014 35

О)

ГООГ

СА НО

ФС

КА НН

Я Ф

ТИ ЛЕ ИЯ

ЕТ ДЛ НИ

НЕ

ЕД ЕН

КИ МЕ

ЖДЕ

ОК ЕМ Ж

КО (Н БО

АК

О (

ОБ

МА

ГО ВО

АР О СВ

ФА

ЧН ЫС

ФЫЧ ВЫ

БЫ В

ОБ

О17.12.2014 36

17 12 201417.12.2014

77

О

СА ГО ФС

КА О Я Ф

ТИ НН ИЯ

ЕТ АН НИ

НЕ

ВА ЕН

КИ ОВ

ЖДЕ

ОК РО Ж

КО ГИ БО

АК

НГ

ОБ

МА

ОН

ВО

АР ЛО

СВ

ФА

РОЛ

ЫС

htt // di h / difi d l t h l i hФПР ВЫ http://remediapharm.com/modified-release-technologies.php

П В

17.12.2014 37

О

СА ГО ФС

КА О Я Ф

ТИ НН ИЯ

ЕТ АН НИ

НЕ

ВА ЕН

КИ ОВ

ЖДЕ

ОК РО Ж

КО ГИ БО

АК

НГ

ОБ

МА

ОН

ВО

АР ЛО

СВ

ФА

РОЛ

ЫС

htt // l b l / f /78204/203279/ h t 22 d i f t ll d l d d li tФПР ВЫ http://www.globalspec.com/reference/78204/203279/chapter-22-design-of-controlled-release-drug-delivery-systems

П В

17.12.2014 38

ПРИЛОЖЕНИЕ 1ПРИЛОЖЕНИЕ 1К ОТРАСЛЕВОМУ СТАНДАРТУ ОСТ 91500.05.001-00 Д«СТАНДАРТЫ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ 2001

0

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ», 2001

00 ТАБЛЕТКИ - твердая дозированная лекарственная форма получаемая

1-0 ТАБЛЕТКИ - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая

прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственныхвеществ с добавлением или без вспомогательных веществ

00

веществ с добавлением или без вспомогательных веществ.Среди таблеток различают: непокрытые, шипучие, покрытые, желудочно -

ф б

5.0 резистентные, с модифицированным высвобождением, для использования в

полости рта.

05

олос р а

С ф б б

00. С модифицированным высвобождением - покрытые или непокрытые таблетки,

содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой

50

д р щ ц щ утехнологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождениялекарственного вещества

915 лекарственного вещества.

Т 9

СТ

ОС

О

14.08.2013 39

GUIDANCE FOR INDUSTRYGUIDANCE FOR INDUSTRYSUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Upg pand Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing andC t l I Vit Di l ti T ti d I Vi Bi i lControls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo BioequivalenceDocumentation 1997

Modified Release Dosage Forms: Dosage forms whose drug release characteristics of

Documentation, 1997

Modified Release Dosage Forms: Dosage forms whose drug-release characteristics oftime course and/or location are chosen to accomplish therapeutic or convenience

ff f

P

p pobjectives not offered by conventional dosage forms such as a solution or an immediaterelease dosage form. Modified release solid oral dosage forms include both delayed and

SP

release dosage form. Modified release solid oral dosage forms include both delayed andextended release drug products.

US

Immediate Release: Allows the drug to dissolve in the gastrointestinal contents with no

A / Immediate Release: Allows the drug to dissolve in the gastrointestinal contents, with no

intention of delaying or prolonging the dissolution or absorption of the drug.

DA

D l d R l R l f d ( d ) t ti th th i di t l f ll i

FD

Delayed Release: Release of a drug (or drugs) at a time other than immediately followingoral administration.F

Extended Release: Extended release products are formulated to make the drug availableover an extended period after ingestionover an extended period after ingestion.Примечания.р1.The term is synonymous with prolonged- or sustained-release (USP General Chapter<1151> Pharmaceutical Dosage Forms 2009)<1151> Pharmaceutical Dosage Forms, 2009).2.Expressions such as “prolonged-release”, “repeat-action”, “controlled-release”,“ t i d l ” d th i di h ld t b d t d ib“sustained-release”, and their corresponding acronyms should not be used to describesuch dosage forms (USP Nomenclature Guidelines, 2012).suc dosage o s (US o e c atu e Gu de es, 0 )

14.08.2013 40

GLOSSARY OF TERMS RELATED TO PHARMACEUTICS (IUPAC GLOSSARY OF TERMS RELATED TO PHARMACEUTICS (IUPAC RECOMMENDATIONS 2009))

Modified releaseRelease of a drug from a dosage form that it is not immediate (e.g., sustained release,

t d d l d l d ti ti t ll d l t d d l retarded release, delayed-action preparations, controlled release, extended release, etc )etc.).

C

Immediate-release tablet

AC Dosage form that releases the drug immediately.

See also fast dissolving tablet in contrast to sustained release tablet

PA

See also fast-dissolving tablet, in contrast to sustained-release tablet.

UP

Delayed-release dosage formI y gPharmaceutical preparation that releases the drug(s) at a time other than promptly

fafter administration.Note: Typically this is related to enteric coated tabletsNote: Typically, this is related to enteric coated tablets.

Extended releaseSee sustained releaseSee sustained release.

14.08.2013 41

GLOSSARY OF TERMS RELATED TO PHARMACEUTICS (IUPAC GLOSSARY OF TERMS RELATED TO PHARMACEUTICS (IUPAC RECOMMENDATIONS 2009)

Sustained release

)

Sustained releaseDosage form designed to release the drug contained therein at a continuous andg g gcontrolled rate for a longer period of time that can normally be achieved with itsconventional, nonsustained counterpart.N t 1 P l d i i t ti f i l d f t i d l d t iNote 1: Per-oral administration of a single dose of a sustained-release product increasesthe duration of therapeutic action of the drug beyond that achieved normally with a single

C

the duration of therapeutic action of the drug, beyond that achieved normally with a singledose of the corresponding non-sustained conventional counterpart.

AC p g p

Note 2: Sustained-release injectables are also available.

PA Other terms used to describe the same concept include: “controlled release”,“ t d d l ” “l ti ” “ d l l ” “ difi d l ” “ l dU

P “extended release”, “longacting”, “gradual release”, “modified release”, “prolongedaction” and “slow release”I action , and slow release .

Controlled-release dosage formM di ti hi h d t it i l t h l i l t ti id f d lMedication, which due to its special technological construction provides for drug releasehaving predefined kinetics (zero order t1/2 1st order etc ) at a sufficient rate to maintainhaving predefined kinetics (zero order, t1/2, 1st order, etc.) at a sufficient rate to maintainthe desired therapeutic level over an extended period of time.p pNote: Also used to denote sustained-release products with zero-order release kinetics.

14.08.2013 42

17 12 201417.12.2014

88

GLOSSARY OF TERMS RELATED TO PHARMACEUTICS (IUPAC GLOSSARY OF TERMS RELATED TO PHARMACEUTICS (IUPAC RECOMMENDATIONS 2009))

Drug delivery systemSophisticated dosage form, which, by its construction, is able to modify/control the availability of the drug substance to the body by temporal or spatial considerationsavailability of the drug substance to the body by temporal or spatial considerations.(controlled release(controlled releaseextended release

C

delayed released l d ti

AC delayed action

dosage form

PA

dosage formdepot

UP p

embeddingd l lI gradual release

fast release or immediate release i e conventional dosage form implantsfast release or immediate release, i.e., conventional dosage form implantsliposomeplong-acting

difi d lmodified releaseprolonged actionprolonged actionpulsatile releasepslow release)

14.08.2013 43

GUIDELINE ON THE PHARMACOKINETIC AND CLINICAL GUIDELINE ON THE PHARMACOKINETIC AND CLINICAL EVALUATION OF MODIFIED RELEASE DOSAGE FORMS (EMA/CPMP/EWP/280/96 CORR1), 2013

Modified release dosage forms are formulations where the rate and/or site of release ofthe active ingredient(s) is different from that of the immediate release dosage form

d i i t d b th tadministered by the same route. …Modified release dosage forms covered by this guideline include orally intramuscularlyModified release dosage forms covered by this guideline include orally, intramuscularly,subcutaneously administered modified release and transdermal dosage forms.y g

Prolonged release dosage forms: Prolonged release dosage forms are modified release

A dosage forms showing a slower release than that of an immediate release dosage formd i i t d b th tM

A administered by the same route.

D l d l d f Th l f th ti b t f h difi dE Delayed release dosage form: The release of the active substance from such modifiedrelease dosage forms is delayed for a certain period after administration or application ofrelease dosage forms is delayed for a certain period after administration or application ofthe dosage.

…

Multiphasic release dosage forms:Biphasic ReleaseP lsatile ReleasePulsatile Release

Multiple-unit dosage formMultiple unit dosage formSingle--unit dosage formsIntramuscular/subcutaneous Depot formulationsT d l d d li t (TDDS)Transdermal drug delivery systems (TDDS)

14.08.2013 44

ИССЛЕДОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ФС ИЗ ТАБЛЕТОКВЫСВОБОЖДЕНИЯ ФС ИЗ ТАБЛЕТОК

25.04.2014 45

О

ГО ФС

А ОГ Ф

КА НО ИЯ

ИК АН НИ

ВТ ВА ЕН

ЕВ ОВ

ЖДЕ

ЦЕ РО

ОЖ

МА ГИ БО

РМ НГ ОБ

АР ОН

ВО

ФА

ОЛО СВФ

РО ЫС

ПР ВЫП

17.12.2014 46

СЮ

-ФС

ЯЮ Я Ф

ЛЯ ИЯДЕ

ЛЕН

ИЕД ДЕРЕ ЖД

ОПР ОЖ

О БОЫ

, ОБ

СЫ СВСС ЫС

ЦЕ ВЫ

ОЦ

ЕВ

РО ИЕПР ЩИ

Щ

17.12.2014 47

РАЗРУШЕННАЯРАЗРУШЕННАЯ(РАСТВОРЕННАЯ )

МАТРИЦАМАТРИЦА

НАБУХШАЯМАТРИЦА Я МАТРИЦА

ИЯ

ИЯ

ГИ И

НИ

ОГ

Я И ЕН НАБУХАЮЩАЯ

МАТРИЦА

ЛО

ИЯ

ЖДЕ МАТРИЦА

СУХАЯОЛ

АНИ

Ж СУХАЯМАТРИЦА

ЕН ХА БО

ТВЕРДАЯМЕ УХ ОБ

ТВЕРДАЯФСО

М БУ

ВО

ТВЕРДАЯ ИНО АБ

СВ

ТВЕРДАЯ ИРАСТВОРЕННАЯ

ФСЕН Н ЫС

ФС

Ф ВЫ

РАСТВОР ФС

В

14.08.2013 48

17 12 201417.12.2014

99

РАЗРУШЕННАЯ( С О )

Е

(РАСТВОРЕННАЯ ) МАТРИЦА

КЕ Граница зоны сухого вещества таблетки (глубина)

Ц

НАБУХШАЯМАТРИЦАВ

ЕТ

проникновения воды )МАТРИЦА

Ы В ЛЕ Граница зоны набухания гидрофильного

НЫ БЛ полимера (внутренняя граница полностью

сформированной матрицы)

ОН

ТАБ НАБУХАЮЩАЯ

МАТРИЦАсформированной матрицы)

ЗО Т

ЦГраница зоны сформированной матрицы( б )

СУХАЯИ З

ЕЙ

(граница разрушения таблетки)СУХАЯ

МАТРИЦА

Ы И

ЩЕ

ТВЕРДАЯЦЫ

ЮЩ Граница зоны ФС в твердом состоянии (внешняя

ТВЕРДАЯФСИ

ЦУЮ

граница зоны)

ТВЕРДАЯ ИНИ

ВУ

Г йТВЕРДАЯ ИРАСТВОРЕННАЯ

ФСАН

ТВ

Граница зоны с не полностью растворившейсяФС (внешняя граница зоны)ФС

ГРА

СТ ФС (внешняя граница зоны)

РАСТВОР ФСГЕЙ

С

Граница зоны ограниченной скорости диффузии

ДЕ ФС (внешняя граница зоны)

Д

14.08.2013 49

ФИ

ЛФ

Е И

В Л

ИЕ

СВ

НИ

ФС

РЕН

Я Ф

ОР

ИЯ

ВО ЗИ

ТВФУЗ

АСТ

ФФ

РА ФРДИ

Д

Colombo P, Bettini R, Santi P, Peppas NA. Swellable matrices for controlled drug delivery: gel-layer behaviour, mechanisms and optimal performance. Pharm Sci Technolo Today. 2000 Jun;3(6):198-204.

17.12.2014 50

ЫЦЫ

ИЦ

ТРИ

И Е АТ

Е И

НИ МА

ИЕ

ЕН Й М

АНИ

РЕ ОЙ

ХА ОР

НО

УХ ТВ ЬН

БУ

СТ ЛЬ

АБ

АС

ФИ

Н РА ОФ

РОДР

ИД

ГИ

Nott K.P., 2009. Magnetic resonance imaging of tablet dissolution. Eur. J. Pharm. Biopharm. 74, 78–83.17.12.2014 51

РАСТВОРИМОСТЬ ФС РАСТВОРИМОСТЬ ФС: С О ОС САМФОЛИТАМФОЛИТ 

SPK

BAHB(solid)-HA -

A2K

BAHBH-A --

A1K

BHAHBH-HA -

A1

  ]H[ SPSPSP KKK

…

]H[

]H[ SP

A2

SP

A1A2

SPS

K

K

K

KK

KC

][A2A1A2

14.08.2013 52

РАСТВОРИМОСТЬ ФС РАСТВОРИМОСТЬ ФС: ОРГАНИЧЕСКОГО ОСНОВАНИЯОРГАНИЧЕСКОГО ОСНОВАНИЯ

 SPK S

K

-

SP

ABHBHA(solid) BB(solid)

( )

 AK 1

AK

HBBH

BHHB

A

1 H A

5.0

SP KKC

SS

H 1BC

H

1

H A

A

SPS

K

KC

А

SS 1B

KC

A

14.08.2013 53

КИНЕТИКА РАСТВОРЕНИЯ ФСКИНЕТИКА РАСТВОРЕНИЯ ФСУравнение Нернста-Нойеса-БруннераУравнение Нернста-Нойеса-Бруннера

где)(ФС CCSDdC , где)(ФС

bs CCVhSD

dtdC

bsVhdt D – коэффициент диффузии ФС;D – коэффициент диффузии ФС;S площадь поверхности частички S – площадь поверхности частички

ФС;ФС;V объем среды растворения;V – объем среды растворения;h h – толщина не перемешиваемого

слоя;Cs – насыщенная концентрация ФС;sCb – концентрация ФС в b ц р ц

перемешиваемом растворе.17.12.2014 54Wang J, Flanagan DR General solution for diffusion-controlled dissolution of spherical particles. 1. Theory. J Pharm Sci. 1999;88(7):731-8.

р р р

17 12 201417.12.2014

1010

ДИФФУЗИЯ ФСДИФФУЗИЯ ФСДЗ ФЗаконы Фика

C,),(),( trСDtrj ФС

ФСC),(),(j ФС

)( tdС

1ФСC)(

),(trСD

trdСФС

2 ,),(

)(trСD

dt ФСФС 2dt

гдеD – коэффициент диффузии ФСгдеD – коэффициент диффузии ФС

+ НУC

+ Н.У.+ Г У

2ФСC + Г.У.2

17.12.2014 55

МОДЕЛИ МОДЕЛИ О О О О ОПРОЛОНГИРОВАННОГО ПРОЛОНГИРОВАННОГО

ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ФСВЫСВОБОЖДЕНИЯ ФС

Costa, P.; Lobo, J. Modeling and Comparison of Dissolution Profiles. Eur. J. Pharm. Sci. 2001, 13, 123-133.17.12.2014 56

ЛП: ЗАДАЧА ЛП: ЗАДАЧА О РАСТВОРЕНИИ СИСТЕМЫ ЧАСТИЦ ФСО РАСТВОРЕНИИ СИСТЕМЫ ЧАСТИЦ ФС

??

25.04.2014 57

ОПТИМИЗАЦИЯ ОПТИМИЗАЦИЯ ЦВЫСВОБОЖДЕНИЯ ФС ИЗ ТАБЛЕТОКВЫСВОБОЖДЕНИЯ ФС ИЗ ТАБЛЕТОК

17.12.2014 58

СПОСОБЫ СПОСОБЫ МОДИФИКАЦИИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯМОДИФИКАЦИИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯИспользование матриц с особенностямиИспользование матриц с особенностями

высвобождения (пролонгирование):высвобождения (пролонгирование):− замедляющих диффузию (гидрофильные);замедляющих диффузию (гидрофильные);− структурирующих пространство (гидрофобные);структурирующих пространство (гидрофобные);− сорбирующих ФС;сорбирующих ФС;− ……

Нанесение оболочек (отсрочка пролонгирование):Нанесение оболочек (отсрочка, пролонгирование):H− чувствительных к pH;

− осмотически активных;пористых;− пористых;

− …Применение систем доставкир

25.04.2014 59…

МОДЕЛЬ ТАБЛЕТКИ МОДЕЛЬ ТАБЛЕТКИ Й ЙС ГИДРОФИЛЬНОЙ МАТРИЦЕЙС ГИДРОФИЛЬНОЙ МАТРИЦЕЙ

25.04.2014 60

17 12 201417.12.2014

1111

МОДЕЛЬ ТАБЛЕТКИ МОДЕЛЬ ТАБЛЕТКИ С ГИДРОФОБНОЙ МАТРИЦЕЙС ГИДРОФОБНОЙ МАТРИЦЕЙ

25.04.2014 61

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ Щ ДО ПРОИЗВОДСТВЕ ЛПО ПРОИЗВОДСТВЕ ЛП

17.12.2014 62

ФЗ №61 ФЗ 2010ФЗ №61-ФЗ 2010

Глава 8. ПРОИЗВОДСТВО И МАРКИРОВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Глава 8. ПРОИЗВОДСТВО И МАРКИРОВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Статья 45. Производство лекарственных средств р д р р д

1. Производство лекарственных средств должно соответствоватьправилам организации производства и контроля качествалекарственных средств утвержденным Правительством Российскойлекарственных средств, утвержденным Правительством РоссийскойФедерации.Федерации.

2. Производство лекарственных средств на территории Российскойр д р р д рр рФедерации осуществляется производителями лекарственных средств,имеющими лицензию на производство лекарственных средств.

33. …

17.12.2014 63

НАДЛЕЖАЩАЯ НАДЛЕЖАЩАЯ ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ ПРАКТИКА ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ ПРАКТИКА

ГОСТ Р 52249 -2009Правила производства и контроль качества Правила производства и контроль качества лекарственных средств (GMP).лекарственных средств (GMP).…Область примененияОбласть примененияН й бНастоящий стандарт устанавливает требования кпроизводству и контролю качества лекарственныхсредств для человека и животных.Стандарт распространяется на все видыСтандарт распространяется на все видылекарственных средств и устанавливает общиелекарственных средств и устанавливает общиетребования к их производству и контролю качества, атребования к их производству и контролю качества, атакже специальные требования к производствутакже специальные требования к производствуактивных фармацевтических субстанций …активных фармацевтических субстанций …

17.12.2014 64

ГОСТ Р 52249 2009ГОСТ Р 52249 -2009Часть I Основные требованияЧасть I. Основные требования1 Организация работы по обеспечению качества 1. Организация работы по обеспечению качества 2. Персоналр3. Помещения и оборудование4 Д4. Документация5 Производство5. Производство6. Контроль качествар7. Работа по контрактам на производство продукции и проведение

анализов8 Рекламации и отзыв продукции8. Рекламации и отзыв продукции9. Самоинспекцииц

Ч II О б ф Часть II. Основные требования к активным фармацевтическим субстанциям (АФС) используемым в качестве исходных материалов субстанциям (АФС), используемым в качестве исходных материалов

… (20 пунктов)… (20 пунктов)

Приложение1…Приложение19

17.12.2014 65

Приложение19

НОРМАТИВНОНОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИЕ ДОКУМЕНТЫ (НТД)ТЕХНИЧЕСКИЕ ДОКУМЕНТЫ (НТД)

1. Технологические и технические регламенты.е оло ес е е ес е ре ла е2 Государственная фармакопея (ГФ)2. Государственная фармакопея (ГФ).3 Фармакопейные статьи (ФС)3. Фармакопейные статьи (ФС).4. Фармакопейные статьи предприятия(ФСП).р р р ( )5. Государственные стандарты (ГОСТ).5. Государственные стандарты (ГОСТ).6 Отраслевые стандарты (ОСТ) 6. Отраслевые стандарты (ОСТ), 7 Т (ТУ)7. Технические условия (ТУ).8. Руководящие нормативные документы (РД) -у д щ р д у ( Д)методические указания и т. д. методические указания и т. д.

9 Производственные и технологические инструкции9. Производственные и технологические инструкции.

17.12.2014 66

17 12 201417.12.2014

1212

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ РЕГЛАМЕНТРЕГЛАМЕНТ

ОСТ 64-02-003-2002. Продукция медицинской р ду ц д цпромышленности. Технологические регламенты

бр р

производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения.

Т й йТехнологический регламент - нормативный документ,устанавливающий методы производства технологические нормативыустанавливающий методы производства, технологические нормативы,технические средства условия и порядок проведения технологическоготехнические средства, условия и порядок проведения технологическогопроцесса в производстве фармацевтической продукции, обеспечивающийпроцесса в производстве фармацевтической продукции, обеспечивающийполучение лекарственного средства с показателями качества, отвечающимиу р р щтребованиям фармакопейной статьи предприятия (техническим условиям), а такжеустанавливающий безопасность ведения работ и достижение оптимальных технико-

йэкономических показателей конкретного производства.Технологические регламенты подразделяются на следующие категории:Технологические регламенты подразделяются на следующие категории:

лабораторные регламенты (ЛР) опытно-промышленные регламенты (ОПР) пусковыелабораторные регламенты (ЛР), опытно промышленные регламенты (ОПР), пусковые(временные) регламенты (ПУР), промышленные регламенты (ПР

17.12.2014 67

( р ) р ( ), р р (

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ РЕГЛАМЕНТ: СТРУКТУРАРЕГЛАМЕНТ: СТРУКТУРА

1 Область применения1. Область применения2. Нормативные ссылкир3. Термины, определения, сокращения4 Об 4. Общие положения5 Содержание регламента5. Содержание регламента6. Характеристика готовой продукции производства.6. Характеристика готовой продукции производства.7. Химическая схема производства.8. Технологическая схема производства.9 Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования9. Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования.10. Характеристика сырья, вспомогательных материалов, полупродуктов.10. Характеристика сырья, вспомогательных материалов, полупродуктов.11. Изложение технологического процесса.12. Материальный баланс.13 Переработка и обезвреживание отходов производства13. Переработка и обезвреживание отходов производства.14 Контроль производства14. Контроль производства.15. Безопасная эксплуатация производства.у р16. Охрана окружающей среды.17 П й17. Перечень производственных инструкций.18 Технико-экономические нормативы18. Технико-экономические нормативы.19. Информационные материалы.

17.12.2014 68

ф р ц р

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ РЕГЛАМЕНТ ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ РЕГЛАМЕНТ: ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ Л ОЛО С

СХЕМА ПРОИЗВОДСТВАСХЕМА ПРОИЗВОДСТВА

17.12.2014 69

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ С СРЕГЛАМЕНТ: ХИМИЧЕСКАЯ СХЕМА РЕГЛАМЕНТ: ХИМИЧЕСКАЯ СХЕМА

ПРОИЗВОДСТВАПРОИЗВОДСТВА

17.12.2014 70

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ РЕГЛАМЕНТ АППАРАТУРНАЯ СХЕМА РЕГЛАМЕНТ: АППАРАТУРНАЯ СХЕМА Л У С

ПРОИЗВОДСТВА ПРОИЗВОДСТВА Техническая ФС

ФС

17.12.2014 71

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯФармакопейная статья документФармакопейная статья - документ,

й футвержденный уполномоченным федеральныморганом исполнительной власти и содержащийр д р щперечень показателей качества и методовперечень показателей качества и методовконтроля качества лекарственного средства дляконтроля качества лекарственного средства длямедицинского применения (ФЗ №61 ФЗ 2010 )медицинского применения (ФЗ №61-ФЗ 2010 )

Общие стандарты (ФЗ №61-ФЗ 2010 ):Общие стандарты (ФЗ №61 ФЗ 2010 ):Общая фармакопейная статья (ОФС)Общая фармакопейная статья (ОФС)

йФармакопейная статья

Стандарты конкретного предприятия (ОСТ 9150005001 00Стандарты конкретного предприятия (ОСТ 91500.05.001-00С )Стандарты качества лекарственных средств)

Фармакопейная статья предприятия (ФСП)17.12.2014 72

р р д р ( С )

17 12 201417.12.2014

1313

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯФАРМАКОПЕЯ

Под государственной фармакопеейПод государственной фармакопеейпонимается свод общих фармакопейных статей ипонимается свод общих фармакопейных статей иф й й (ФЗ №61 ФЗ 2010 )фармакопейных статей (ФЗ №61-ФЗ 2010 )

Кроме фармакопейных статей наКроме фармакопейных статей налекарственные средства ГФ содержит общиелекарственные средства, ГФ содержит общиеметоды физико-химического, химического ифбиологического анализа и сведения о применяемыхбиологического анализа и сведения о применяемыхреактивах индикаторах а также другие материалыреактивах, индикаторах, а также другие материалы,содержащие общие требования и нормы кд р щ щ р рлекарственным препаратамлекарственным препаратам.

Сейчас издается ГФ РФ XII (Ч 1 Ч 2 )17.12.2014 73Сейчас издается ГФ РФ XII (Ч.1,Ч.2, … , … , …)

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ.СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ.

ВОПРОСЫ?ВОПРОСЫ?

Лаборатория дизайна лекарственных форм Лаборатория дизайна лекарственных форм

Кречетов Сергей Петровичр р р

17.12.2014 74