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1FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
CAPITULO IINVESTIGAO DE NOVOS FRMACOS
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2FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
1 - INVESTIGAO DE NOVOS FRMACOS
1.1. Desenvolvimento e autorizao de novos frmacos
O desenvolvimento de novos frmacos constitui um dos principais motores revolucionrios
da prtica clnica, diminuindo a morbilidade e mortalidade das populaes em todo mundo. Noentanto, os processos inerentes descoberta, manipulao e autorizao de novas substncias
farmacolgicas so extremamente morosos e dispendiosos.
Circuito interactivo do Medicamento de Uso Humano:
Adaptado dewww.infarmed.pt,14 de Setembro de 2006
A investigao nesta rea segue normalmente a seguinte ordem de acontecimentos:
1- Sntese de novas substncias (realizado quase exclusivamente atravs de planeamento
racional);
2- Obteno de um grande nmero de molculas ( 1000);
3- Triagem farmacolgica;
4- Seleco do composto lder;
5- Incio da bateria de ensaios (culturas celulares, membranas celulares, tecidos, entre
outros);
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6- Realizao de ensaios em modelos animais adequados aos estudos (estudo da
tolerncia, toxicidade, selectividade do composto, mecanismo de aco, entre outros);
7- Ensaios clnicos que visam confirmar os efeitos farmacolgicos, toxicolgicos, entre
outros, no Homem.
Nota:Para cada 1000 molculas sintetizadas, 1 chega a ensaios clnicos e apenas 1 em cada 100 chega a ser comercializada.
1.1.1. Objectivos dos ensaios clnicos
Confirmar os efeitos farmacolgicos;
Avaliar se o efeito farmacolgico determina efeitos teraputicos teis;
Demonstrar a segurana do frmaco.
1.1.2. Factores a considerar nos ensaios clnicos
Histria natural da doena;
Presena de outras doenas;
o Ex.: Doentes com Alzeimer ou Parkinson so doentes que tipicamente
apresentam outras patologias caractersticas da idade em que estas doenas
se manifestam geralmente (ex.: hipertenso, hipercolesterolmia, diabetes,
etc.).
Factores de risco para outras doenas;
0 anos 8-9 anosDescoberta de
novas aplicaes
teraputicas
20 anosPatente cai nodomnio pblico
ProdutosNaturais
SinteseQumica
CompostoLeader
2 anos
Fase I
Fase II
Estudos emanimais
Eficcia?
Selectividade?
Mecanismo?
4 anos
Estudo da segurana e do metabolismo
Fase III
Fase IV
Ensaios clnicos Marketing
Produ
ode
Genricos
seguro?Farmacocintica?
eficaz emHumanos?
eficaz? Estudosduplamente cegos
Estudosi n v i t r o
Farmacovig
ilncia
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4FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
Influncia do doente a observar;
A noo de que no existem doentes padro;
o Por regra, os ensaios clnicos so ensaios rigorosos, cujos critrios de
seleco dos doentes envolvidos so bastante especficos. No entanto,
devido s prprias caractersticas da patologia em estudo, das condies
socio-econmicas e variabilidade inerente a cada indivduo, no existem
doentes modelo/padro. Isto , os resultados obtidos nos ensaios clnicos
nem sempre reflectem as caractersticas da populao, devido ao grande
nmero de variveis no controlveis que podem interferir nos outcomes.
Para alm disso, o efeito placebo tem grande importncia em vrias reas
como na rea da psicopatologia. J na rea da oncologia, este efeito no
seguir os mesmos parmetros que o modelo anterior. Em todo o caso,
extremamente importante estudar o efeito placebo sempre que possvel.
1.1.3. Ensaios clnicos de Fase I
Estes estudos seguem uma metodologia de ensaios abertos, sendo realizados em centros
de investigao sob orientao de Farmacologistas clnicos experientes que procuram estudar a
segurana do frmaco, envolvendo a participao de um grupo pequeno de voluntrios saudveis
(20-25 indivduos). Caso seja prevista elevada toxicidade, os ensaios podero ser realizados em
doentes voluntrios que no possuam outras opes teraputicas.
administrada, por via parentrica, uma nica dose de frmaco, calculada a partir dos
resultados obtidos em estudos de toxicidade animal, estudando-se vrios parmetros
farmacocinticos do frmaco no Homem (ex.: absoro, semi-vida, metabolismo, intervalo
toxicidade, entre outras).
Inerente ao nmero de participantes neste estudo, a probabilidade de ocorrer e serem
registados efeitos txicos bastante reduzida. Como tal, o estudo da farmacocintica essencial
nesta fase de ensaios clnicos, aproveitando-se toda a informao que possa ser recolhida
(alteraes da funo heptica, hematolgica, renal, entre outras).
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1.1.4.Ensaios clnicos de Fase II
Nesta fase, os estudos seguem uma metodologia de ensaios cegos simples (placebo,
controlo positivo, frmaco novo), sendo realizados em grandes centros clnicos especializados
como hospitais universitrios. Incidem sobre um grupo maior de voluntrios (100 a 200) que
sofrem da patologia para a qual o frmaco demonstrou potencial, pretendendo-se estudar a sua
eficcia. Existem critrios rigorosos de seleco que avaliam os doentes com grande detalhe
antes de entrarem nos ensaios.
Est ainda presente um grupo controlo sujeito administrao de placebo ou da melhor
medicao disponvel no mercado at ao momento para a patologia em causa.
Como o nmero de indivduos implicados no estudo maior, os investigadores esto
tambm atentos possvel toxicidade do frmaco.
Esta fase pode demorar vrios anos e, caso seja demonstrada eficcia, o frmaco
prossegue para estudos posteriores.
1.1.5.Ensaios clnicos de Fase III
Estes estudos visam estabelecer a segurana e eficcia do frmaco em causa.
Constituem a ltima grande fase de estudos antes da teraputica ser aprovada pelas
entidades competentes, envolvendo milhares de pacientes dispersos por vrios centros
hospitalares.
Os estudos so realizados atravs da execuo de ensaios duplamente cegos e cruzados.
O operador desconhece o que est a administrar, assim como o paciente desconhece o que est a
receber. Por outro lado so cruzados uma vez que todos os grupos recebem placebo, o frmaco
em estudo e o melhor frmaco disponvel no mercado para a patologia em causa.
*Semana de washout semana de lavagem necessria para remover o frmaco do organismo.
Como nas fases anteriores, os investigadores esto atentos ao aparecimento de reaces
adversas. Alguns efeitos txicos, como os mediados por processos imunolgicos, tornam-se
normalmente evidentes nesta fase.
Semana 1 *Semana 2 Semana 3
Grupo 1 Aspirina Placebo Frmaco em estudo
Grupo 2 Placebo Frmaco em estudo Aspirina
Grupo 3 Frmaco em estudo Aspirina Placebo
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O esquema posolgico escolhido de acordo com a informao obtida nas fases
anteriores, seleccionando-se o mais semelhante ao esquema a ser utilizado no mercado.
Os investigadores envolvidos nesta fase so, normalmente, especialistas nas doenas alvo
do novo medicamento.
1.1.6.Ensaios clnicos de Fase IV
O medicamento, aps sujeito aos processos de aprovao, entra no mercado, sendo
activados os mecanismos de farmacovigilncia. Estes so constitudos por estudos que
monitorizam a segurana do novo frmaco na populao alvo, estando atentos s eventuais
reaces adversas raras (1 para 10 000) no detectadas durante as fases anteriores.
Ex.: A substncia activa Tolcapone foi aprovada como frmaco administrado no
tratamento de Doena de Parkinson. Detectou-se posteriormente efeitos hepatotxicos em
estudos de farmacovigilncia tendo sido retirado do mercado. Actualmente apenas utilizado
como ltima opo em casos de resistncia teraputica.
Tabela Resumo
FaseDurao da
amostraQuem? Porqu?
Fase I
1 Administrao em Humanos
(ensaios abertos)
3-6meses
n=20-50
Voluntrios saudveis;
Por vezes doentes (ex.:
oncolgicos, HIV, etc.);
Tolerncia, dosagem, cintica, metabolismo,
segurana, efeitos farmacolgicos;
Fase II
Investigao clnica
(ensaios cegos)
6-12 meses
N= 60-300
Voluntrios doentes;
Necessrio existir um
grupo controlo;
Eficcia na patologia, gama de doses
adequadas, estimativa da magnitude e
variabilidade do efeito;
Fase III
Ensaios clnicos formais
(ensaios duplamente cegos e
cruzados)
1-3 anos
N= 250-1000Voluntrios doentes;
Eficcia, taxa de ocorrncia de efeitos
adversos, anlise farmacoeconmica;
Fase IV
Ensaios ps-mercado
(Farmacovigilncia)
Doentes tratados com o
frmaco;
Padres de utilizao, eficcia e toxicidade
adicionais, procurar e investigar as possveis
diferenas farmacogenticas entre as
populaes (ex.:diferentes graus de
metabolismo);
A indstria responsvel pelo desenvolvimento destes novos medicamentos, pode explorar
a ttulo exclusivo a comercializao destes no mercado, sob a tutela de uma patente, durante um
determinado perodo de tempo. Findado este prazo, a patente cai e outras indstrias podem
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explorar a substncia activa em causa. Existem no entanto excepes de frmacos em que estes
prazos podem ser drasticamente encurtados, como no caso de medicamentos retrovricos, entre
outros.
1.1.7. Tipo de ensaios clnicos
Ensaios de ocultao simples ou ensaios cegos;
o uma metodologia de ensaios clnicos onde apenas os indivduos
participantes desconhecem o que lhes est a ser administrados
Ensaios com ocultao dupla ou duplamente cegos;
o uma metodologia de ensaios clnicos onde nem os indivduos participantes
nem o pessoal tcnico sabem quais os participantes que esto a ser
administrados com o frmaco experimental, nem os que esto a ser
administrados com placebo ou outra teraputica. Esta metodologia produz
resultados objectivos, uma vez que as expectativas dos investigadores e dos
participantes no afectam os resultados clnicos.
Ensaios abertos;
o Metodologia de ensaios clnicos onde os indivduos participantes e pessoal
tcnico sabem quais os participantes que esto a ser administrados com o
frmaco experimental, placebo ou outra teraputica.
1.1.8. Escolha dos controlos
Controlo activo ou placebo.
Estudos intra ou inter-pacientes.
1.1.9. Teste da Hiptese nula
A hiptese nula uma hiptese que se presume verdadeira at que provas estatsticas sob
a forma de testes de hipteses indiquem o contrrio. Trata-se de uma hiptese em que se
pretende confrontar com os factos.
Por exemplo, podemos ter uma afirmao relativamente a um determinado
parmetro/caracterstica da populao. Uma vez que impossvel estudar toda a populao,
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realiza-se um teste baseado na observao de uma amostra aleatria, procurando-se negar a
afirmao atravs dos dados obtidos.
1.1.10. Testes e ensaios disponveis
Existe uma enorme bateria de ensaios disponveis actualmente (ver tabela na pg.10).
A - Ensaios i n v i t r o
Os ensaios moleculares (ensaios de binding) estudam a afinidade e selectividade
dos compostos para os receptores celulares. Estes ensaios fornecem cada vez mais
informao. Atravs da sua realizao, o composto lder pode ser encontrado.
As alteraes que estes frmacos produzem eventualmente no sistema citocromo
P450, encontram-se na base da criao de frmacos selectivos e que melhor se
adaptam s caractersticas fisiolgicas de cada indivduo. a partir deste conceito
que tem sido desenvolvido a farmacogenmica.
O metabolismo difere de indivduo para indivduo. Como tal, errado falar de uma
dose universal de um determinado frmaco para uma populao afectada por uma
determinada patologia. Existem indivduos com metabolismo acelerado, normal e
lento, produzindo respostas completamente diferentes aos frmacos e alterando os
outcomesda teraputica.
B - Testes de segurana
B1 - Toxicidade aguda
Estuda os efeitos de uma dose elevada de frmaco administrada por duas vias
diferentes, em pelo menos duas espcies animais, determinando-se a dose para aqual 50% dos animais morrem - DL50.
Por razes bvias, este tipo de estudos no podem ser realizado em seres
Humanos, no existindo DL50 Humana.
Se a DL50 e a dose teraputica (DT50) forem semelhantes, ento a evoluo da
investigao para fases posteriores estar comprometida.
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Normalmente, a DL50 estudada em ratinhos, uma vez que estas cobaias so
fceis de criar e requerem uma menor concentrao de frmaco (doses menores),
o que em termos econmicos relevante para o laboratrio.
B2 - Toxicidade sub-aguda
So ensaios executados num perodo de 4 semanas a 3 meses, que estudam as
alteraes de comportamento de pelo menos duas espcies animais (coelho,
ratinho, rato, etc.), resultantes da administrao de trs doses diferentes de
frmaco. Posteriormente, todos os rgos so isolados e estudados. Quanto maior
for o tempo de utilizao previsto para o frmaco, maior ser o tempo necessrio
para a realizao destes ensaios.
B3 Toxicidade crnica
Estes testes possuem a durao de cerca de 6 meses ou mais, sendo executados
em roedores e no roedores. Estudam-se os eventuais efeitos sobre o aparelho
reprodutor, efeitos carcinognicos e mutagnicos (teste de Ames estuda a
estabilidade gentica e as mutaes de culturas bacterianas sobre as quais se
inocula os compostos em estudo).
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Mtodos experimentais
ou rgos alvoTecidos ou espcies Administrao Estudo
Molecular
Ligao ao receptor
Ex.: -adrenoceptores
Fraces de membrana celular
provenientes de rgos ou culturas
celulares;
Receptores clonados.
In vitro
Selectividade e afinidade a
receptores;
Actividade enzimtica
Ex.: Tirosina hidroxilase,
dopamina-3-hidroxilase,
monoaminoxidase
Nervos simpticos;
Glndula adrenal;
Enzimas purificadas;
In vitroSelectividade e inibio de
enzimas;
Citocromo P450Veias sanguneas, corao, pulmes,
lio (rato e porquinhos da ndia);In vitro
Inibio enzimtica;
Efeitos no metabolismo do
frmaco;
Celular
Funo celular In vitro
Evidencias de actividade no
receptor - agonismo ou
antagonismo;
Tecidos isolados In vitro
Efeitos na contraco e
relaxamento vascular,
selectividade para os receptores
vasculares, efeitos noutros
msculos lisos;
Modelos de doenas/sistemas
Presso sanguneaCes e gatos (anestesiados) Parentrica Alteraes diastlicas e sistlicas;
Ratos hipertensos (conscientes) Oral Efeitos antihipertensivos;
Efeitos cardacos
Ces (conscientes) Oral Electrocardiografia;
Ces (anestesiados) ParentricaEfeitos inotrpicos, efeitos
cronotrpicos, outputcardaco,
resistncia perifrica total;
Sistema nervoso
autnomo perifricoCes (anestesiados) Parentrica
Efeitos na resposta de um
frmaco conhecido, estimulao
elctrica dos nervos autonmicos
centrais e perifricos;
Efeitos respiratrios Ces e porquinhos da ndia Parentrica
Efeitos na taxa de respirao,
efeitos na amplitude do tnus
bronquial;
Actividade diurtica Ces
Parentrica e
oral
Natriurese, diurese de potssio,
diurese de gua, fluxo sanguneo
renal, taxa de filtrao
glomerular;
Efeitos gastrointestinais Ratos OralSecreo e mobilidade
gastrointestinal;
Hormonas circulantes,
colesterol, acar
sanguneo
Ratos e cesParentrica e
oralConcentrao srica;
Coagulao sangunea Coelhos Oral
Tempo de coagulao, retraco
do cogulo, tempo da
protrombina;
Sistema nervoso central Ratos e ratinhos
Parentrica e
oral
Grau de sedao, relaxamento
muscula, actividade motora,estimulao;
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Questionrio
1. Complete o seguinte quadro:
FaseDurao da
amostra
Quem? Porqu?
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
2.O que entende por hiptese nula?
3.O que entende por ensaios clnicos duplamente cegos?
4.O que entende por ensaios clnicos abertos?
5.Onde so realizados os ensaios clnicos de fase II?
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6.Onde so realizados os ensaios clnicos de fase IV?
7.Que tipo de testes de segurana conhece? Quais as suas caractersticas?
8.Quais os factores a considerar quando se realizam ensaios clnicos?
9.O que entende por semana washout?
10.O que entende por ensaios de ocultao simples ou ensaios cegos?
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13FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
CAPITULO IIPATOLOGIAS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Perturbaes do humor
Depresso no contexto da doena bipolar
Perturbaes da ansiedade
Psicoses
Epilepsia
Doena de Parkinson
Demncia tipo Alzheimer
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14FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
2 - PERTURBAES DO HUMOR
A definio de humor abrange diferentes conceitos como a disposio vital, o estado de
nimo, passando pelo afecto fundamental e actividade holotmica de base.O humor capaz de alterar todas as restantes funes do organismo humano.
Normalmente existe uma variao de humor natural ao longo do dia, estao do ano, etc. No
entanto, quando uma das fases se prolonga ou quando existe uma mudana brusca do humor,
este comportamento considerado anormal. Como tal, a intensidade e o tempo so dois aspectos
extremamente importantes na avaliao do estado de humor.
2.1. Tipos de perturbaes do humor
Depresso major;
Doena bipolar;
Desordens distmicas;
Desordens ciclotmicas;
Perturbaes de humor desencadeadas por frmacos.
o Bloqueadores ;
o Reserpina provoca depresso reactiva ao diminuir as reservas de
aminas nas vesculas presentes nos terminais sinpticos;
o Interfero 2b utilizado na teraputica da Hepatite C, podendo
causar depresso e tendncias suicidas nos doentes. Normalmente
so prescritos a estes pacientes antidepressivos como profilticos de
possveis episdios depressivos que possam insurgir;
o Corticides;
o Ribavirina;
o Outros;
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2.2.Etiologia
2.2.1. Hipteses fisiopatolgicas
Am in as b iog n icas( s e r o t o n i n a , n o r a d r e n a l i n a e d o p am i n a )
A teoria monoaminrgica [1968] estabelece uma relao entre a concentrao
de aminas no organismo e o humor. Esta teoria foi elaborada quando se registou
que a administrao de reserpina (um inibidor do armazenamento de aminas
neurotransmissoras nas vesculas dos terminais neuronais pr-sinpticos) induzia
diminuio do humor. Assim sendo, quando existe uma diminuio na concentrao
de aminas ocorre uma diminuio do humor e vice-versa. No entanto, foi registado
posteriormente que esta relao no era linear.
Em indivduos deprimidos ocorre diminuio da percentagem dos metabolitos
dos neurotransmissores excretados pela urina (ex.: diminuio do cido 5-
hidroxiindolactico, metabolito da serotonina).
Reg u lao neu ro en dc r i n a
Existe uma regulao neuroendcrina do humor. Verifica-se que indivduos
deprimidos possuem o eixo hipotlamo-hipfise-supra-renal muito excitado,
resultando no aumento da concentrao plasmtica de cortisol.
S o n o
Depresso
Recorrente Episdio nicoPersistente
Distmica BipolarUnipolar
Severa:desordem bipolar
afectiva
Moderada:ciclotmica
Doenadepressivarecorrente
Desordemafectiva sazonal
Pequenosepisdios
depressivosrecorrentes
Episdio depressivo
(diferentes graus
de severidade)
Mistura de
depresso com
ansiedade
+ Ansiedade
(+) Mania (-) Mania
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16FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
Existem vrias fases durante o sono, das quais se sobressai a fase REM (rapid
eye movement). Indivduos que sofrem de depresso vem o seu tempo de sono
diminudo. Ocorre uma diminuio do perodo de tempo entre o incio do sono e a
entrada na fase REM. Estes doentes sofrem constantes interrupes do sono
durante a noite. Consequentemente, este no reparador.
Ex.: Insnia do deprimido insnia tardia.
Insnia inicial tpica da ansiedade.
Na doena bipolar, fase manaca, encontra-se descrita reduo do tempo de
sono, consequncia da prpria doena. Esta reduo no semelhante ao que
ocorre com os indivduos depressivos. Isto porque os indivduos com mania
afirmam no precisar de dormir uma vez que no sentem falta. Na fase manaca
estes doentes chegam a dormir apenas 2 a 3 horas por dia.
Ge nt i ca
Existe uma relao directa das patologias, do foro psiquitrico com factores
hereditrios. Verifica-se que filhos de pais com depresso apresentam 10-15% de
probabilidades de a desenvolver. Nos gmeos unizigticos e bizigticos estaprobabilidade sobe para 50% e 20% respectivamente.
Alteraes do HumorProbabilidade de
desenvolvimento na criana
Doenas depressivas
Um dos pais
Gmeo monozigtico
Gmeo dizigtico
10-13%
50%
10-25%
Doenas bipolares
Um dos pais
Pais
Gmeo monozigtico
Gmeo dizigtico
25%
50-75%
30-90%
5-25%
N e u r o a n a t o m i a
Alteraes anatmicas (ex.: cancro) do sistema lmbico provocam alteraes do
humor.
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17FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
K i n d l i n g
Termo que designa uma irritabilidade elctrica neuronal. Ao sujeitar ratinhos a
um estmulo elctrico dirio de baixa voltagem, gera-se uma perturbao no
sistema nervoso por alterao da condutncia das membranas. Esta uma das
formas, utilizadas pelos investigadores, para induzir epilepsia em cobaias. Na
depresso parecem existir tambm alteraes elctricas muito subtis em pessoas
facilmente irritveis. Este fenmeno estar provavelmente relacionado com as
alteraes do humor e da personalidade.
2.2.2. Hipteses ou teorias psicossociais
Teoria Psicanaltica (Psicanlise);
Teoria Psicodinmica;
Teoria Cognitiva (Triad of Aaron Beck) o negativismo
do Prprio, o negativismo do Mundoe o negativismo
do Futuro;
Learned helplessness pessoas que aprendem a
viver sem esperana e a no sonhar ou esperar algo de
bom na vida.
Stressfull life events situaes de stress intenso
como a morte de um pai ou me, representa um evento
extremamente marcante, sobretudo quando ocorre na
infncia (idade
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2.3. Depresso
Na Unio Europeia, as formas mais comuns de doena mental so os sindromas ansiosos e
a depresso. Segundo alguns estudos, em 2020 a depresso constituir a primeira causa de
morbilidade no mundo desenvolvido. Contudo, existem variaes importantes entre os estados
membros. Como exemplo cita-se o nmero de suicdios por 100 000 habitantes, que vai de 44 na
Litunia para 3,6 na Grcia, enquanto que o nmero de internamentos no voluntrios em
estabelecimentos psiquitricos 40 vezes mais elevado na Finlndia que em Portugal.
Tendo em considerao a sua elevada prevalncia (cerca de 10% da populao) e a sua
gravidade, a depresso constitui um importante problema de sade pblica. O primeiro episdio
ocorre normalmente entre os 30-40 anos de idade.
O diagnstico da depresso no linear uma vez que existem doenas orgnicas que
podem mimetizar sintomatologia depressiva.
Torna-se ento necessrio excluir todas as
possibilidades antes de iniciar a teraputica
antidepressiva. Existem guidelines que ajudam
ao diagnstico correcto. Estas referem quenum intervalo de 2 semanas devem estar
presentes 5 ou mais sintomas, existindo uma
alterao do humor em relao ao passado
(ver pg. 153).
Uma depresso reactiva uma
depresso que se deve a algo perfeitamente
identificvel (ex.: morte de algum querido).
No entanto, na depresso major(endgena), o
doente desconhece a causa dos sentimentos e
sintomas que apresenta. A depresso pode
ainda atingir determinados patamares de
gravidade, assumindo caractersticas psicticas.
On the Threshold of Eternity
Vincent Van Gohg
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Nota: 15% dos indivduos com depresso major tentam o suicdio.
Normalmente resolve-se espontaneamente, mas em 50% dos casos ocorre recorrncia
aps um perodo de 2 anos. Como tal, o tratamento da depresso extremamente importante,
de forma a precaver recadas.
2.3.1. Sintomatologia
Humor deprimido;
Anedonia corresponde perda da capacidade de sentir prazer, caracterstica dos
estados gravemente depressivos;
Reduo do peso (se o indivduo no estiver a praticar dieta) pode tambm
ocorrer aumento do peso, mas a primeira situao a mais comum;
Insnia ou hipersnia durante o dia;
Alteraes psicomotoras;
Perda de energia ou fadiga;
Sensao que no vale nada;
Dificuldade de concentrao;
Pensamentos recorrentes de morte.
O perfil das doenas mentais segue um de dois caminhos:
Doenas neurticas ou neuroses o doente identifica e sabe que est doente;
Doenas psicticas ou psicoses o doente no reconhece a sua doena;
No entanto, este aspecto nem sempre to linear. Em certos casos, doentes neurticos
passam a ter sintomas de doenas psicticas (ex.: delrios, alucinaes).Tipo Caractersticas do diagnstico Notas
Reactiva
Perda (eventos marcantes), doena (enfarte
do miocrdio, cancro), frmacos e outras
substncias (antihipertensivos, lcool,
hormonas), outras desordens psiquitricas
(doena senil).
Corresponde a mais de 60% de todas as depresses.
Sindrome depressivo usual: depresso, ansiedade,
queixas corporais, tenso, culpa. Pode resolver-se
espontaneamente ou aps tratamento.
Depresso
major
(endgena)
Eventos adversos no adequados ao grau de
depresso. Autnomo (no responde s
mudanas na vida). Pode ocorrer em
qualquer idade (desde a infncia at 3
idade). Pode ser determinada biologicamente
(histria familiar).
Corresponde a cerca de 25% de todas as depresses.
Sindrome depressivo usual mais sinais vitais: ritmos de
sono, actividade motora, libido e apetite anormais.
Normalmente responde especificamente a
antidepressivos ou a electroconvulsoterapia. Tem
tendncia a ocorrer recorrncias durante a vida.
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20FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
2.3.2.OSuicdio
- Existncia de um plano j formulado, muitas vezes baseado em filmes;
- As tentativas srias anteriores de suicdio constituem um forte factor de risco;
- Sintomas psicticos;
- Ingesto simultnea de medicamentos e lcool;
- Mais frequente em indivduos caucasianos do sexo masculino, em idade mais
avanada;
- Indivduos com doenas graves;
- Perda recente de algum querido e/ou profundo desespero;
- Isolamento social.
Por vezes, a prpria terapia pode ser uma faca de dois gumes. Os doentes com depresso
avanada no possuem foras nem vontade para nada, nem mesmo para cometer suicdio.
Quando o diagnstico realizado, iniciam normalmente uma teraputica farmacolgica com
antidepressivos. Nas fases iniciais do tratamento estes pacientes tornam-se mais activos, mas
mantm os sintomas de depresso. Como tal, a teraputica, se por um lado os ajuda a terem
mais foras para seguir na vida, por outro pode constituir o impulso que o doente necessitava
para cometer suicdio. Isto verifica-se em vrios hospitais, onde existem doentes que concretizam
o suicdio, geralmente 2 semanas aps o incio da teraputica.
Bipolar afectiva
(depresso-
mania)
Caracterizado por episdios de mania
cclicos. Apenas mania (raro), apenas
depresso (ocasional), depresso e mania
(mais comum).
Corresponde a cerca de 10-15% de todas as depresses.
Pode ser mal diagnosticado como endgena se os
episdios manacos forem ocultados. O carbonato de
ltio estabiliza o humor. A mania pode tambm requerer
frmacos antipsicticos. A fase depressiva tratada com
antidepressivos.
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21FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
2.3.3. Caso Clnico
M.J. uma mulher de 38 anos que se dirigiu ao Centro de Sade da sua rea de
residncia com queixas de dores nas costas e fadiga, com 2 meses de durao. Um exame fsico
e laboratorial completo no demonstrou qualquer anormalidade. Um dilogo mais aprofundado
revelou que M.J. comeou a perder o interesse por quase todas as suas actividades usuais
(igreja, lavores, jogos de bridge semanais, etc.) durante o mesmo perodo. O facto de ter ganho
o ltimo torneio de bridge no trouxe qualquer melhora para o seu esprito. M.J. tambm tem
tido dificuldades em preparar diariamente o jantar para a sua famlia, por se sentir exausta e de
qualquer forma, nada sabe bem; como resultado, M.J. perdeu cerca de 6 kg no ltimo ms. A
famlia comentou a sua irritabilidade crescente, que ela prpria atribui ao facto de no dormir
bem e acordar regularmente s 4h da manh. M.J. sente-se mal por andar sempre to irritada e
no desempenhar as suas tarefas domsticas como era costume, dizendo mesmo que no
merece ser me. A paciente no tem ideao suicida, nem histria de distrbio emocional. A sua
histria clnica anterior no significativa e no faz actualmente qualquer medicao.
Diagnstico:Depresso, episdio isolado, com melancolia.
2.3.4. Tratamento
O tratamento tem como objectivo principal a reduo dos sintomas, das recorrncias e
eventualmente do suicdio. Em todo o caso, a relao do doente com o seu mdico, familiares e
amigos de extrema importncia para o sucesso da teraputica instituda.
Apenas em casos muito severos se recorre hospitalizao destes doentes.
O doente deve ser informado sobre todos os aspectos da sua doena e tratamento. Para
alm disso, deve ser feito um aconselhamento ao doente, no sentido de diminuir o stress, o
consumo de lcool, entre outros.
A escolha do tratamento deve ser baseada em vrios aspectos.
Experincia do doente
Farmacogentica
Histria familiar de resposta aos antidepressivos
Situao:
Depresso reaccional ligeira
Psicoterapia de suporte;
Farmacoterapia de curta durao;
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22FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
Depresses graves, com grande inibio
psicomotora, risco de suicdio ou depresses
resistentes teraputica
Electroconvulsoterapia;
Predomnio da insnia, inquietao e ansiedade Frmacos sedativos;
Grande inibio psicomotora Frmacos mais desinibidores;
Caractersticas do doente Actividade anticolinrgica;
Depresses melanclicas
Antidepressores tricclicos (TCAs), inibidores
selectivos da recaptao da serotonina (SSRIs)
e electroconvulsoterapia;
Depresses atpicas Inibidores da monoaminoxidase (iMAOs);
Depresses psicticasElectroconvulsoterapia ou combinao de
antidepressivo com antipsicticos ;
Potencial de interaces medicamentosas
Reaces adversas
Custos
Prioridades:
Rapidez do efeito Farmacoterapia e electroconvulsoterapia;
Eficcia
A eficcia sempre a longo prazo. Pode ser
necessrio combinar farmacoterapia com
psicoterapia;
Toxicidade do tratamento
Custo Farmacoterapia e electroconvulsoterapia;
2.3.4.1. Tratamento farmacolgico
Os antidepressivos so frmacos com potencial de habituao e dependncia praticamente
nulos, que possuem vrias indicaes teraputicas:
Depresso;
Ansiedade;
Neurose obcessiva-compulsiva;
Stress ps-traumtico;
Fobias; Ataques de pnico;
Distrbios alimentares;
Dor crnica.
Os seus efeitos (aumento dos nveis de noradrenalina, serotonina e dopamina em menor
escala) apenas se fazem sentir ao fim de 2 a 3 semanas, devido necessidade de ocorrer
alteraes adaptativas secundrias (ex.: dow-regulation e up-regulation).
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23FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
Os antidepressivos possuem uma taxa de eficcia na ordem dos 60%. No entanto, sabe-se
que 30 a 40% dos resultados obtidos resultam de efeito placebo.
A durao mdia do tratamento base de antidepressivos depende da resposta e da
histria clnica anterior, devendo a teraputica ser reavaliada ao fim de 2 meses. Normalmente
registada uma resposta favorvel de 75%. O tratamento pode prolongar-se por 4 a 9 meses aps
o registo da remisso dos sintomas ou tornar-se crnico em doentes com dois ou mais episdios
de depresso. Neste ltimo caso, devido ao prolongamento da teraputica, a dose de
antidepressivo institudo deve ser diminuda.
A) Antidepressivos tricclicos (TCAs)
Constituem frmacos eficazes em todos os tipos de depresso, sobretudo na depresso
majorsevera com melancolia, actuando atravs da inibio no selectiva das bombas de
recaptao das monoaminas (noradrenalina, serotonina e dopamina em menor escala).
Antagonizam ainda os receptores adrenrgicos 1, histaminrgicos e muscarnicos ps-
juncionais.
Dentro desta classe, as aminas secundrias (Nortriptilina, Doxepina) so as mais
potentes inibidoras da recaptao de noradrenalina. Distinguem-se ainda pelas diferenas
farmacocinticas. Relativamente s aminas tercirias, estas so mais potentes na inibio
da recaptao de serotonina.
Como reaces adversas citam-se: sedao; efeitos anticolinrgicos (reteno urinria,
quadros confusionais, aumento da presso intra-ocular, mucosas secas, obstipao);
efeitos simpaticomimticos (tremor e insnia); hipotenso ortosttica, alteraes do ritmo
cardaco; agravamento de diabetes pr-existente, aumento de peso (devido ao
bloqueio dos receptores histamnicos H1), sudao excessiva, disfuno sexual. As
intoxicaes agudas so frequentes e potencialmente fatais.
Etanol e outrosdepressores do SNCHipertenso, hiperpirexia,
convulses e comaTCAsiMAOs
Sedao
txica
ASSOCIAO
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24FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
Como provocam sedao, devem ser administrados noite. Quanto aos efeitos
simpaticomimticos, poder ser administrado um Bloqueador (ex.: Propranolol) ou
Lorazepam. Para contrariar o aumento do peso, a alimentao dever ser devidamente
controlada. J no que diz respeito disfuno sexual, poder ser negociado com o
paciente a possibilidade de fazer uma pausa durante alguns dias (week end-holiday).
Interaces: simpaticomimticos, hormonas tiroideias, pimozida, antiarritmicos, anti-
histamnicos, anticolinrgicos, fenotiazinas, entre outros.
B) Inibidores selectivos da recaptao da serotonina (SSRIs)
Estes frmacos possuem eficcia semelhante aos TCAs na depresso major. So mais
seguros em casos de intoxicao, no antagonizando os receptores 1, histaminrgicos ou
muscarnicos ps-juncionais.
Possuem um tempo de semi-vida elevada, devendo decorrer pelo menos 5 semanas de
washout para a fluoxetina (restantes: 2 semanas) entre a interrupo da teraputica e o
incio da teraputica com um iMAO.
Dados sobre um elevado nmero de mulheres grvidas expostas no indicam um
efeito teratognico da fluoxetina. A fluoxetina pode ser utilizada durante a gravidez, mas
com precauo, especialmente durante o final da gravidez ou imediatamente antes do
incio do trabalho de parto, visto terem sido notificados os seguintes efeitos no recm-
nascido: irritabilidade, tremor, hipotonia, choro persistente, dificuldade de suco e em
dormir.
Os SSRIs possuem menos efeitos secundrios que os TCAs e os iMAOs (ausncia de
efeitos colaterais de natureza anticolinrgica e cardiovascular). No entanto, podem causar
alteraes gastrointestinais e sexuais. Como reaces adversas citam-se ento: alteraes
gastrointestinais, anorexia, perda de peso, reaces de hipersensibilidade (incluindo
anafilaxia), xerostomia, ansiedade e irritabilidade, disfuno sexual (impotncia); mais
raramente convulses, doenas do movimento (discinsia oromandibular com Paroxetina);
Am i t r i p t i l in a , Am o x a p i n a , Cl o m i p r a m i d a , D e s i p r a m i n a , D o x e p i n a , I m i p r a m i n a , N o r t r i p t i l in a ,
P r o t r i p t i l i n a , T r i m i p r a m i n a
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25FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
sndroma da serotonina (mioclonos, agitao, cibras abdominais, hiperpirexia,
hipertenso, potencialmente fatal) e prolongamento do tempo de protrombina.
Esto descritas interaces com frmacos neurolpticos (ex.: Haloperidol), TCAs,
alguns antagonistas e antiarritmicos, devido inibio do citocromo P450 pela
fluoxetina.
C) Inibidores selectivos da recaptao da noradrenalina
Parecem ser mais eficazes no que diz respeito reinsero social de doentes em
remisso.
Possui fraco efeito sobre a recaptao de 5-HT, moderada aco anticolinrgica e
efeitos secundrios menos graves.
Pode constituir uma alternativa aos SSRIs.
D)Inibidores selectivos da recaptao da dopamina
Estes frmacos possuem fraca aco sobre a recaptao de NA ou 5-HT e moderado
efeito anticolinrgico. So estimulantes do SNC, utilizados na depresso e na desabituao
tabgica. As reaces adversas aumentam com a dose, citando-se: enjoo, xerostomia,
sudao, tremor, agravamento da psicose,
E) Inibidores selectivos da recaptao da noradrenalina e serotonina
Possuem baixa afinidade para os receptores adrenrgicos, histaminrgicos e
muscarnicos ps-juncionais. Como tal, apresentam um bom perfil para os casos de
pacientes que no respondem teraputica com TCAs.
Como reaces adversas citam-se: nuseas, vmitos, obstipao, xerostomia, insnia,
tonturas, trmula, hipertenso e alteraes sexuais.
Ci t a lo p r a m , E sc i t a lo p r a m , F lu o x e t i n a , F lu v o x a m i n a , P a r o x e t i n a , S e r t r a l i n a
M a p r o t i l i n a ( a n t i d e p r e s s i v o d e 2g e r a o ) , Re b o x e t i n a ( E d r o n a x )
B u p r o p i o n a ( a n t i d e p r e s s i v o d e 2 g e r ao )
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26FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
F) Inibidores irreversveis da MAO no selectivos
Inibem os enzimas MAO (monoaminoxidase A e B), aumentando as reservas citoslicas
de noradrenalina e serotonina nos terminais neuronais. Quando aplicados num quadro
normal sem depresso no exercem os seus efeitos. Apenas so activos em estados de
depresso sria, humor reactivo, irritabilidade, hiperinsnia, hiperfagia, agitao
psicomotora, hipersensibilidade rejeio, depresso atpica.
As principais reaces adversas deste grupo prendem-se com a inibio da MAO
heptica. Quando esta bloqueada, as aminas da dieta no so metabolizadas, podendo
atingir o SNC onde causam hipertenso aguda descontrolada grave, que pode culminar em
morte por hemorragia cerebral. Esta reaco adversa conhecida pela reaco do queijo,
uma vez que este rico em aminas simpaticomimticas como a tiramina. Deve-se alertar
os pacientes para adoptarem uma dieta que exclua alimentos ricos em aminas como
queijo, enchidos, favas, entre outros. Para alm disso, podem tambm ser incompatveis
com outros frmacos metabolizados pela MAO. Isto porque ao serem co-administradosexiste risco de overdose (ex.: anfetaminas ou petidina) e por outro lado, pode ocorrer
interaco com frmacos que possuam ou promovam a libertao de aminas
simpaticomimticas (ex.: Antidepressivos tricclicos, antigripais). Por isso, os inibidores da
MAO so raramente utilizados como 1 opo no tratamento de quadros de depresso.
Outras reaces adversas descritas incluem: perturbaes do sono, aumento do peso,
hipotenso postural e perturbaes sexuais (Fenelzina).
G) Inibidores reversveis da MAO-A
A inibio selectiva da MAOApermite aumentar os nveis de noradrenalina, serotonina
e dopamina. provvel que apresentem melhor resposta em doentes com humor
reactivo, irritabilidade, hiperinsnia, hiperfagia, agitao psicomotora, hipersensibilidade
rejeio, depresso atpica.
Cl o r g i l i n a , F e n e l z in a , I p r o n i a zi d a , I s o c a r b o x a z i d a , T r a n i l c ip r o m i n a
M i l n a c i p r a n o , V e n l a f a x i n a ( a n t i d e p r e s s i v o d e 3 g e r a o )
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27FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
Tal como os inibidores no selectivos da MAO, apresentam tambm risco de
desencadear crises hipertensivas com a ingesto de alimentos ricos em tiramina, mas em
menor grau, uma vez que a inibio selectiva.
Como reaces adversas citam-se: boca seca, vertigens, aumento de peso, insnia,
hipotenso ortosttica, disfuno sexual, agitao, estados confusionais, aumento das
transaminases.
No devem ser co-administrados com SSRIs pelo risco de sndroma da serotonina (que
pode assemelhar-se ao sndrome neurolptico maligno e ser diagnosticado como tal), nem
com TCAs pelo risco de efeitos hiperadrenrgicos.
H) Outros antidepressivos
FRMACO CARACTERSTICAS
Mirtazapina
(antidepressivo
de 3 gerao)
- Antagonista dos auto- e hetero-receptores 2pr-juncionais centrais e dos receptores 5-HT2e 5-
HT3e histaminrgicos;
- Pode causar sonolncia, aumento do apetite e do peso (devendo-se por isso fazer uma dieta
alimentar) e enjoo.
Trazodona
(antidepressivo
de 2 gerao)
- Inibe a recaptao de serotonina;
- Antagonista dos receptores 5-HT2Aps-juncionais e histamnicos;
- Provoca sonolncia, enjoo, insnia, nuseas e agitao.
Mianserina
- Antagonista dos auto- e hetero-receptores 2pr-juncionais centrais;
- Reaces adversas semelhantes s dos antidepressivos tricclicos;
- Podem surgir alteraes hematolgicas, principalmente nos idosos.
Nefazodona
(antidepressivo
de 3 gerao)
- Antagonista da recaptao de noradrenalina e serotonina;
- Antagonista dos receptores 5-HT2Aps-juncionais;
- Provoca sonolncia, enjoo, insnia, nuseas e agitao.
Mo c l o b e m i d a , P i r l i n d o l
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28FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
Bloqueia a recaptao de:
Frmaco SedaoAco
antimuscarinica5-HT NA Dopamina
AMITRIPTILINA +++ +++ +++ ++ 0
AMOXAPINA ++ ++ + ++ +
BUPROPIONA 0 0 +,0 +,0 +
CITALOPRAM 0 0 0 0 0
CLOMIPRAMINA +++ ++ +++ +++ 0
DESIPRAMINA + + +++ +++ 0
DOXEPINA +++ +++ + + 0
FLUOXETINA + + 0,+ 0,+ 0,+
FLUVOXAMINA 0 0 +++ 0,+ 0,+
IMIPRAMINA ++ ++ +++ ++ 0
MAPROTILINA ++ ++ 0 +++ 0
MIRTAZAPINA +++ 0 0 0 0
NEFAZODONA ++ +++ 0,+ 0 0
NORTRIPTILINA ++ ++ +++ ++ 0
PAROXETINA + 0 +++ 0 0
PROTRIPTILINA 0 ++ ? +++ ?
SERTRALINA + 0 +++ 0 0
TRAZODONA +++ 0 ++ 0 0
VENLAFAXINA 0 0 ++ ++ 0,+
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29FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
2.3.4.1.1. Riscos da utilizao de antidepressivos na gravidez e lactao
Frmaco BIO DISP(%)
Ligao aProt. Plasm.
(%)T1/2(H) Metabolitos activos
[Teraputicas]plasmticas(ng/mL)
AMITRIPTILINA 31-61 82-96 31-46 Nortriptilina 80-200
AMOXAPINA n.d. n.d. 8 7-,8-Hidroxi n.d.
BUPROPIONA 60-80 85 14-37Hidroxi, triohidro,
eritrohidro25-100
CITALOPRAM 51-93 70-80 23-75 Desmetil n.d.
CLOMIPRAMINA n.d. n.d. 22-84 Desmetil 240-700
DESIPRAMINA 60-70 73-90 14-62Hidroxi,
triohidro,eritrohidro>125
DOXEPINA 13-45 n.d. Ago-24 Desmetil 30-150
ESCITALOPRAM 80 56 27-59 5-Desmetil n.d.
FLUOXETINA 70 94 24-96 Norfluoxetina n.d.
FLUVOXAMINA >90 77 Jul-63 Nenhum n.d.
IMIPRAMINA 29-77 76-95 Set-24 Desipramina >180MAPROTILINA 66-75 88 21-52 Desmetil 200-300
MIRTAZAPINA n.d. n.d. 20-40 Desmetil n.d.
NEFAZODONA 15-23 98 02-AbrHidroxi, m-clorofenil,
piperazinan.d.
NORTRIPTILINA 32-79 93-95 18-93 10-hidroxi 50-150
PAROXETINA 50 95 24 Nenhum n.d.
PROTRIPTILINA 77-93 90-95 54-198 n.d. 70-170
SERTRALINA n.d. 98 22-35 Desmetil n.d.
TRAZODONA n.d. n.d. 04-Setm-cloro-, fenil-,
piperazinan.d.
VENLAFAXINA n.d. 23-30 04-Out O-Desmetil n.d.
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30FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
A Teratognese
Nem os antidepressivos tricclicos nem os inibidores selectivos da recaptao de
serotonina so associados a efeitos teratognicos srios.
A exposio fluoxetina ou a TCAs no parece afectar o QI global, o
desenvolvimento comportamental nem a linguagem das crianas.
Existe pouca informao disponvel acerca da segurana dos inibidores da
monoaminoxidase, bupropiona, nefazodona, trazodona e outros antidepressivos mais
novos na gravidez.
Adaptado dehttp://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0,30 de Outubro de 2006-10-30
B - Toxicidade neonatal
Os neonatos expostos no tero a TCAs podem apresentar sintomas usualmente
leves e transitrios. O tratamento com TCAs ao longo da gravidez pode ocasionar
sndrome de retirada no neonato com mioclonias, convulses transitrias, taquipnia,
taquicardia, irritabilidade e sudorese profusa. Pode ser ainda registado obstipao
intestinal e reteno urinria como consequncia de efeitos anticolinrgicos.
Os SSRIs podem ocasionar hipotonia, dificuldade na alimentao, hipoglicmia,
hipotermia e agitao.
Adaptado dehttp://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0,30 de Outubro de 2006-10-30
C Lactao
A paroxetina, sertralina e nortriptilina apresentam, normalmente, nveis
plasmticos no recm-nascido extremamente baixos ou indetectveis. No foram
registadas reaces adversas nos lactentes com essas medicaes.
A fluoxetina pode atingir nveis plasmticos altos no recm-nascido, causando
vmitos, diarreia, clicas e diminuio do sono. Existem evidncias de que a fluoxetina
que passa para o leite materno pode causar diminuio da curva peso-crescimento, com
uma mdia de 392 gramas a menos no 6. ms.
Adaptado dehttp://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0,30 de Outubro de 2006-10-30
2.3.4.1.2. Perda de eficcia com o tempo
http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D07/22/2019 Fisiopatologia e Farmacoterapia
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31FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
Avaliao da adeso teraputica;
Aumentar a dose do antidepressivo;
Descontinuao do frmaco escolhido, por outro;
Associar teraputica, frmacos que aumentem a eficcia da teraputica
farmacolgica seleccionada:
o Amantadina;
o Buspirona;
o Pindolol.
2.3.4.2. Tratamento no farmacolgico
A) Fototerapia
Estudos demonstraram existir uma relao entre a
exposio luz solar e as variaes do humor. Isto porque
a luz estimula a produo de melatonina, uma substncia
que interfere no humor.
Devido localizao geogrfica, os pases Nrdicos
so abrangidos por perodos longos sem luz solaralternados com perodos sem noite, favorecendo o
aparecimento de depresses sazonais. Estas condies
parecem estar relacionadas com as elevadas taxas de
depresso nestes pases.
A fototerapia recomendada em indivduos que
possuem desordens afectivas sazonais, perturbaes do
ritmo-circadianas ou problemas oftalmolgicos ligeiros.
B)Electroconvulsoterapia
A electroconvulsoterapia a melhor teraputica disponvel para doentes com depresso
em fase muito avanada, quando existe necessidade de resposta rpida (risco de suicdio) ou
quando existem riscos (gravidez) ou falha da resposta de outros tratamentos, possuindo eficcia
e segurana comprovadas.
Electroconvulsoterapia
Fototerapia
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A P O N T A M E N T O S
32FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
Os choques induzidos provocam libertao de aminas no organismo humano, melhorando
o prognstico da patologia.
Indivduos com presso intracraneana elevada, leses cerebrais, enfarte do miocrdio
recente, hemorragia intracerebral recente ou condies vasculares instveis no podem ser
submetidos a esta teraputica.
As principais reaces adversas descritas so transitrias, citando-se entre elas:
disfunes cognitivas (confuso e perturbaes da memria), disfunes cardiovasculares, apneia
prolongada, mania, cefaleia, nuseas e miopatia.
Podem surgir recorrncias frequentes na ausncia de farmacoterapia de manuteno.
C)Psicoterapia
A psicoterapia outra opo teraputica que deve ser instituda sempre que exista
possibilidade e motivao. Dependendo da fase e do tipo de depresso, nem sempre corresponde
teraputica de primeira opo.
Pode ser instituda em simultneo com a farmacoterapia quando se registam respostas
parciais s teraputicas institudas ou quando as alteraes do humor so crnicas.
D) Erva-de-So-Joo - H i p e r ic u m p e r f o r a t u m
Tradicionalmente esta planta foi utilizada durante
muitos sculos, por mulheres sbias, para combater a
melancolia e ansiedade. considerado um suplemento dos
antidepressivos na melhoria do humor, aumentando a
disponibilidade da serotonina, noradrenalina e dopamina
nas sinapses neuronais. tambm popular no tratamento
de insnia, fadiga e sintomatologia associada menopausa.
Ohiperico o composto natural presente nesta planta responsvel pelas propriedades citadas.
Hipericum perforatum
Erva de S. Joo
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33FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
3 - DEPRESSO NO CONTEXTO DA DOENA BIPOLAR
A doena bipolar uma patologia caracterizada pela
existncia de episdios de mania alternados comepisdios de depresso. Esta desordem afecta cerca de
1% da populao dos EUA.
Normalmente surge por volta dos 20 a 30 anos. No
entanto, podem existir sintomas que indiciam o inicio
desta doena na adolescncia.
A prevalncia igual nos dois sexos. No entanto, uma
vez diagnosticada a doena, homens e mulheres
parecem sofrer mais de episdios manacos e depressivos, respectivamente.
Existem critrios de diagnstico que permitem identificar esta patologia (ver anexos, pg.
154). No episdio manaco o estado de humor marcado por uma elevao anormal e
sustentada, caracterizada por autoestima exacerbada, diminuio do sono, distraco, excessivo
envolvimento em actividades, entre outros.
O diagnstico diferencial extremamente importante para identificar e separar os efeitos
txicos causados pela administrao de estimulantes simpaticomimticos e a mania secundria
induzida por hipertiroidismo, SIDA, desordens neurolgicas (doenas de Huntington e Wilson) e
acidentes cerebrovasculares.
3.1. Sintomatologia (ver pg.154)
Elao do humor;
Irritabilidade;
Reduo do sono (2h/dia);
Verborreicos abundncia de palavras com poucas ideias;
Fuga de ideias referem no conseguir acompanhar a velocidade do pensamento;
Distractibilidade - no so capazes de manter uma tarefa;
Agitao psicomotora; Desinibio;
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34FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
Starry Night, pintado em 1889 por Vincent van Gogh, um quadro
bastante associado s fases manacas deste pintor.
Indiscrio sexual;
Envolvimento excessivo em actividades que lhes do prazer;
3.2. Caso clnico
J. M., uma professora solteira de 30 anos de idade, natural de Inglaterra, foi arrastada
pelos pais ao Hospital, cada um deles puxando por um brao. Quando o mdico entra na sala da
consulta, a doente anda sem parar, cantando alto o We Are The Champions. A ateno da
doente transfere-se rapidamente para
outra coisa e fala sobre 8 assuntos
diferentes durante os 2 primeiros minutos
da consulta. Embora primeira vista J.M.
se mostre amistosa e atrevida,
oferecendo-se para mostrar ao mdico
uma contuso no cimo da coxa, quando
ele sugere a sua hospitalizao, enfurece-
se e ameaa agredi-lo. Este episdio teve
incio sbito h 10 dias, pouco tempo
depois de J.M. ter rompido com o seu
namorado. Desde essa altura passou a
dormir somente algumas horas por noite, perdeu cerca de 4 quilos, encomendou livros escolares
na ordem de vrios milhes de euros para os seus alunos e tem feito dzias de telefonemas
interurbanos. Faltou s reunies escolares de preparao do novo ano lectivo e iria comear as
aulas durante a semana seguinte. Contudo, na altura em que se realizou o exame inicial, tinha
reservado um bilhete de avio para o Brasil, com partida marcada para algumas horas mais
tarde.
Diagnstico:Doena bipolar, episdio de mania.
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35FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
3.3. Tratamento
3.3.1. Ltio
O tratamento da mania realizado atravs da administrao oral de um io inorgnico na
forma de carbonato de ltio. O mecanismo de aco no totalmente compreendido,
suspeitando-se que este possa interferir com a formao de inosiltrifosfato e AMPc.
Trata-se de um frmaco importante, no s no tratamento mas tambm na profilaxia,
apresentando uma taxa de eficcia de 70 a 80% em 1 a 2 semanas. Os efeitos teraputicos
podem ser observados ao fim de 7-10 dias de tratamento. Durante este perodo, poder ser
administrado Lorazepam (1 a 2mg a cada 4 horas) ou Clonazepam (0,5 a 1mg a cada 4 horas)
para controlar a agitao.
Esta teraputica apresenta bastantes inconvenientes, obrigando monitorizao
sangunea semanal do frmaco, devido estreita janela teraputica, especialmente quando os
doentes apresentam concomitantemente doena renal.
As reaces adversas graves so raras. Como principais reaces adversas citam-se:
nuseas, sede, poliria, hipotiroidismo, hipercalcmia, tremor, fraqueza, confuso mental,
dificuldades de concentrao, incoordenao, ataxia e teratognese. A dose excessiva aguda
causa confuso, convulses e disritmias cardacas. Esto ainda descritas interaces com IECAS,
analgsicos, anti-hipertensores, cisapride, diurticos, agonistas 5-HT1, metoclopramida,
domperidona, relaxantes musculares, parassimptico-mimticos e teofilina.
3.3.2. Outros frmacos
Estas teraputicas possuem bastantes efeitos adversos, como apatia excessiva, entre
outros, pelo que os doentes tendem a rejeitar estes medicamentos.
A - Carbamazepina
A carbamazepina um anticonvulsivante que apresenta um espectro de reaces adversas
descritas relacionadas essencialmente com o tubo digestivo, a pele e o sistema nervoso central.
Deve-se realizar controlo hematolgico antes e durante o tratamento, uma vez que existe risco
de estabelecimento de anemia aplstica e agranulocitose. A carbamazepina possui ainda aco
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36FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
anticolinrgica, podendo desencadear ou agravar situaes de glaucoma e sindromas
confusionais em doentes idosos.
B Valproato
Frmaco utilizado em pacientes que no respondem, respondem pouco ou no toleram a
teraputica com ltio. Verificou-se que a sua administrao vantajosa em pacientes que
experimentam ciclos rpidos (ex.: mais de 4 episdios por ano) ou em pacientes que apresentam
mania disfrica.
hepatotxico e como tal, a funo heptica deve ser avaliada antes e depois do incio da
medicao, a intervalos curtos, durante os primeiros seis meses.
Como reaces adversas comuns citam-se: nuseas, vmitos, tremor aumento do peso e
trombocitopenia.
Encontram-se descritas interaces com o lcool e outros depressores do SNC, que levam
potenciao do efeito depressor. Anticonvulsivantes e barbitricos aumentam os seus nveis
plasmticos quando co-administrados com valproato. A co-administrao com cido
acetilsaliclico, dipiridamol e varfarina pode elevar o risco de hemorragia. A associao com
clonazepam pode precipitar-se crises de ausncias. Os salicilatos e a cimetidina podem aumentar
os nveis do valproato e a colestiramina reduz a sua absoro.
C Antipsicticos tpicos
Os antipsicticos atpicos podem ser importantes no tratamento da mania aguda (para
mais informaes consultar pg.73), para controlar a agitao em doentes refractrios s
benzodiazepinas.
Como efeitos adversos indesejveis citam-se: reaces extrapiramidais, Parkinsonismo
induzido, distonia, acatsia e discinsias. Como tal, a utilizao destes frmacos encontra-se
limitada.
Cl o r o p r o m a z in a , H a l o p e r i d o l
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37FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
D Antipsicticos atpicos
Os antipsicticos atpicos podem ser importantes no tratamento da mania aguda (para
mais informaes consultar pg. 73), para controlar a agitao em doentes refractrios s
benzodiazepinas. Parece existir maior tolerncia, relativamente aos sintomas extrapiramidais,
registando-se melhorias na qualidade de vida destes doentes.
So eficazes em doses baixas, no induzindo efeitos adversos neurotxicos.
Podem ser utilizados em monoterapia ou em combinao com estabilizadores do humor
tradicionais (ltio, valproato de sdio) ou carbamazepina, registando-se um aumento da adeso
teraputica por parte dos doentes bipolares.
3.3.3. Teraputicas experimentais
Outros anticonvulsivantes: levetiracetam, fenitona;
Tamoxifeno;
Mexiletine(antiarrtmico, anticonvulsivante, analgsico);
cidos gordos W3- constituintes naturais das gorduras animais e vegetais.
Calcitonina;
Nota:
Na mania podem ainda ser utilizados: a Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato,
Benzodiazepinas como adjuvante (causando sedao), antidepressivos nas fases de depresso
severa, devendo ser evitados no tratamento de manuteno uma vez que existe risco de
precipitarem mania ou acelerarem a frequncia dos ciclos. A perda da eficcia com o tempo
obriga a adopo de uma teraputica combinada.
C lo z a p i n a , O l a n z a p i n a , Q u e t i a p i n a , Ri s p e r i d o n a e Z i p r a z i d o n a
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38FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
The Scream - Edvard Munch
4 - PERTURBAES DA ANSIEDADE
4.1. Ansiedade
Trata-se de uma sensao benfica e
fundamental para a competncia social e
profissional. No entanto, quando esta sensao
constante e exagerada, podem-se gerar conflitos
que perturbam gravemente o indivduo,
evoluindo para uma situao patolgica.
A ansiedade, enquanto estado patolgico,
corresponde a 15-20% das diferentes situaes
clnicas apresentadas em psiquiatria. uma
desordem com mais semelhanas s neuroses
que s psicoses, uma vez que o indivduo
capaz de identificar a causa.
A ansiedade reactiva uma ansiedade
que se inicia devido a um acontecimento/situao perturbadora. Por exemplo, quando
diagnosticada uma doena os pacientes geram apreenso em relao ao prognstico da mesma.
Por outro lado, existem frmacos, como os antidepressivos (ex.: fluoxetina) que so altamente
ansiognicos durante as primeiras semanas de administrao. por este motivo que muitos
clnicos optam por fazer uma associao entre ansiolticos e antidepressivos.
Caso a ansiedade seja focalizada em algo, pode evoluir para uma fobia. A fobia algo
muito subjectivo que se caracteriza por um medo intenso focalizado num
objecto/situao/espao.
4.2. Ataques de pnico
Por definio, so imprevisveis e recorrentes. Surgem instantaneamente e caracterizam-
se por um aumento progressivo e abrupto dos sintomas durante 10 minutos. Passado cerca de 60
minutos estes sintomas desaparecem. Podem ser facilmente confundidos com problemas
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39FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
cardiovasculares, respiratrios, neurolgicos e endcrinos sendo fundamental a realizao de
diagnstico diferencial.
Parece existir prevalncia de ataques de pnico em determinados perodos da vida,
nomeadamente aps a adolescncia e nos adultos jovens. No entanto, existem casos onde se
registam vrios ataques de pnico no mesmo ano.
Com o aumento da frequncia dos ataques, estes indivduos referem conseguir prev-los
atravs da identificao do aumento da ansiedade.
O doente estabelece uma ligao entre o local, situao ou acontecimento em que surgem
os ataques de pnico, passando a evit-los. Este comportamento designado por
comportamento de evitamento e, quando generalizado, pode conduzir restrio severa dos
estilos de vida destes indivduos.
4.2.1. Sintomatologia (ver pg.154)
- Palpitaes;
- Sensao de morte iminente;
- Hipersudorese;
- Tremor;
- Sensao de falta de ar e asfixia;
- Sensao de choque eminente;
- Sintomatologia GI: nuseas, clicas, entre outros;
- Alterao no equilibro motor;
- Parestesias alterao da percepo tctil;
- Arrepios;
- O indivduo sente-se impotente para controlar os sintomas;
- Rubor;
- Sensao de levitao os doentes relatam que durante os ataques de pnico, parecem
sair do seu prprio corpo e observar a situao de cima;
- Tenso muscular;
- Formigueiro nas mos.
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40FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
4.2.2.Agorafobia
Patologia frequente nos pacientes que sofrem de ataques de pnico, muito embora
existam indivduos com ataques de pnicos mas sem agorafobia. Corresponde a um aumento da
ansiedade ou medo adquirido e irracional relacionado com locais ou situaes onde o indivduo se
sente desprotegido e inseguro. Os doentes relatam a sensao de que no vo conseguir escapar
com vida dessas situaes. Tratam-se de medos agorafbicos que envolvem, tipicamente,
determinados grupos caractersticos de situaes: estar fora de casa no acompanhado, estar no
meio de uma multido ou permanecer numa fila, estar numa ponte, viajar de autocarro, comboio
ou automvel.
4.2.3. Caso clnico
B. uma mulher de negcios com 27 anos de idade e uma histria de 3 anos de ataques
de pnico. O seu primeiro ataque de pnico ocorreu subitamente quando estava em casa a ver
televiso. Este facto passou-se 3 meses aps a morte do av paterno e 1 ms depois de ela ter
anunciado a sua inteno de se casar. O ataque comeou por uma sensao de choque elctrico
que lhe subia pela coluna vertebral, acompanhada por sensao de terror. O corao comeou a
bater rapidamente, as mos crisparam-se e mal podia respirar. A doente sentia-se quente,
trmula e desorientada, convencida de que ia morrer rapidamente. Embora quase no
conseguisse falar, chamou um mdico. Cerca de 10 minutos depois, a sensao de terror tinha-se
desvanecido e os outros sintomas estavam a desaparecer, mas ainda se sentia fraca e
atemorizada. Um exame mdico completo excluiu qualquer estado fsico geral, no existindo
evidncia do uso de substncias. Durante a semana seguinte, B. teve mais 5 episdios de pnico
que ocorreram inesperadamente em diferentes situaes. Os episdios caracterizavam-se por
sbito aparecimento de sensaes de choque elctrico na coluna vertebral, palpitaes cardacas,
tonturas, formigueiros nos dedos, medo de enlouquecer e sensao de irrealidade. B. Aceitou a
prescrio de uma benzodiazepina, mas recusou-se a consultar o psiquiatra recomendado pelo
mdico de famlia. Determinada a no deixar que os sintomas interferissem com a sua vida,
compeliu-se a continuar a trabalhar. Algumas semanas mais tarde, a frequncia e a intensidade
dos ataques comearam a diminuir, mas B. continuou a ter episdios de pnico intermitentes
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41FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
vrias vezes por ms, durante os 2 anos seguintes. Estes ocorriam normalmente quando estava
no metro ou no autocarro superlotados, quando se estava a exercitar numa bicicleta esttica,
quando se encontrava na expectativa de uma confrontao ou quando estava relaxada na cama,
durante a noite.
Depois de uma promoo profissional recente, a frequncia dos ataques de pnico
aumentou para um ritmo de vrias vezes por semana. Passou a ficar 14h/dia no emprego,
embora sentisse que a sua ansiedade a estava a tornar indecisa e a diminuir a sua eficincia.
Andava permanentemente preocupada com o facto de poder ser despedida. Embora se sinta
muitas vezes desconfortvel em lojas, no cinema e em restaurantes superlotados, B. continua a
forar-se a ir a estes lugares; todavia, evita andar de metro e conduzir em tneis.
B. veio consulta porque os seus sintomas pioraram e o noivo leu algures que existiam
novos tratamentos para os sintomas de pnico. No obstante, parece pouco empenhada no
exame mdico. Reservada e desconfiada, replica frequentemente s questes com Para que
interessa tudo isso?. Parece sensvel s crticas e confessa ter receio de que discutir os seus
problemas com um terapeuta apenas sirva para lhe agravar a ansiedade.
Diagnstico: Perturbao de pnico sem agorafobia.4.2.4. Etiologia
A etiologia destas patologias desconhecida, mas sabe-se que existe uma predisposio
gentica. Por outro lado, indivduos que sofrem de ataques de pnico parecem dispor de
alteraes ao nvel do sistema nervoso autnomo. Isto , o limiar da estimulao do SN perifrico
encontra-se diminudo.
Em cerca de 65% dos pacientes (2/3) possvel evocar ataques de pnico atravs da
infuso de lactato de sdio, iombina e dixido de carbono.
A activao noradrenrgica no locus coeruleuse dos neurnios serotoninrgicos na dorsal
raphe encontra-se tambm descrita nestes casos.
4.2.5. Tratamento
Nas situaes agudas deve-se proceder administrao de benzodiazepinas e outros
ansiolticos como definem as guidelines.
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42FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
As benzodiazepinas no tratam a doena. Apenas aliviam os sintomas nas situaes
agudas. Isto porque quer a biodisponibilidade quer a lipossolubilidade so maiores nestes
frmacos, atingindo rapidamente o SNC onde exercem os seus efeitos ao potenciar os efeitos
inibitrios do GABA.
O tratamento da patologia realizado recorrendo administrao de SSRIs, isto ,
inibidores selectivos da recaptao de serotonina (ex.: fluoxetina, paroxetina, entre outros).
O tratamento tem como objectivo diminuir a frequncia e intensidade dos ataques de
pnico. Se o doente reconhece as situaes ou sensaes que antecedem os ataques de pnico,
deve utilizar as benzodiazepinas como tratamento sintomtico no ataque agudo. No entanto, nem
todas as benzodiazepinas devem ser utilizadas no tratamento de situaes agudas (ex.:
Clonazepam actua mais lentamente).
A buspirona, ao contrrio das benzodazepinas, no causa dependncia nem sonolncia,
sendo tambm utilizada no tratamento desta desordem.
essencial a existncia de pareceres especializados na rea da psiquiatria, quando se
registam estas patologias.
Abordagem cognitivaO doente deve conhecer
a sua patologia.
Abordagem comportamentalTentar expor o indivduo ao medo de
forma a existir confrontamento e
respectiva dessensibilizao
Frmacos
Antidepressivos + Benzodiazepinas
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43FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
Frmaco Aco T ,h Outras caractersticasEstruturamolecular
Benzodiazepinas
Diazepam
(Valium)Rpida 20-70
Possui metabolitos activos; causa alguma
sedao;
Flurazepam
(Dalmane)Rpida 30-100
Flurazepam um pr-farmaco; possui
metabolitos activos; causa alguma
sedao;
Triazolam
(Halcion)Intermdia 1.5-5
Sem metabolitos activos; pode induzir
confuso e delrio especialmente nos
idosos;
Lorazepam
(Ativan)Intermdia 10-20
Sem metabolitos activos; conjugao
directa com glucurondos no fgado;
Alprazolam
(Xanax)Intermdia 12-15
Possui metabolitos activos; pouca sedao;
pode ter actividade antidepressiva e
antipnico; causa dependncia e tolerncia
facilmente;
Clordiazepxido
(Librium)Intermdia 5-30
Possui metabolitos activos; causa sedao
moderada;
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44FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
Oxazepam
(Serax)Lenta 5-15
Sem metabolitos activos; conjugao
directa com glucurondos; quase sem efeito
sedativo;
Temazepam Lenta 9-12Sem metabolitos activos; causa sedao
moderada;
Clonazepam
(Klonopin)
Lenta 18-50Sem metabolitos activos; causa sedao
moderada;
Outros ansiolticos
Buspirona
(BUSPAR)2 semanas 2-3
Possui metabolitos activos dose 10-20mg
tid; no causa sedao; o lcool no
potencia os seus efeitos; til em pacientes
com demncia ou traumatismo craniano;
4.3. Desordem de ansiedade generalizada
Corresponde a uma preocupao irreal, com grande incidncia familiar, em que o paciente
no consegue identificar a causa aparente dos seus sintomas. Crianas com muitos medos, em
adultos tornam-se indivduos particularmente afectados por estas desordens.
Pode ser observado, em 80% dos casos, agregao a desordens como fobias sociais,
depresso, entre outras, abuso de lcool ou de frmacos sedativos e ansiolticos.
Os sintomas caractersticos dos ataques de pnico como palpitaes, taquicardia, falta de
ar, entre outros, no esto presentes nesta patologia. O indivduo identifica que tudo o perturba,
mesmo as coisas mais insignificantes, gerando-se uma irritabilidade e preocupao excessiva no
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45FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
controlvel. Esta desordem pode constituir um factor predisponente para outras patologias como
doenas cardiovasculares.
Muitos dos indivduos com desordens de ansiedade generalizada afirmam que sempre
sofreram de ansiedade e nervosismo durante a sua vida.
Embora mais de metade dos que se apresentam para tratamento relatem incio na infncia
ou adolescncia, no raro o incio dar-se aps os 20 anos.
O curso desta patologia crnico, embora flutuante, piorando durante os perodos de
stress. Os sintomas surgem e permanecem durante 6 meses.
4.3.1. Sintomatologia
- Inquietao;
- Insnia inicial;
- Irritabilidade;
- Distrbios GI;
- Cansao, fadiga;
- Humor;
- Tenso muscular;
- Dificuldade em concentrar-se numa
actividade;
4.3.2. Caso clnico
C.A., uma mulher de 31 anos,
empregada bancria h 5 anos. Tem
desempenhado as suas funes de forma
irrepreensvel. H 3 meses atrs comeou
a faltar ao emprego e a irritar-se
facilmente com alguns clientes e colegas
de trabalho. Durante a consulta no mdico
da empresa queixou-se de cansao e
tenso, problemas de estmago e diarreia
frequentes. No tem histria anterior de doena mental; admite enervar-se com pequenas
coisas. Para contrariar este estado, a paciente diz tomar longos banhos de imerso. O exame
fsico revelou-se normal. No tem histria familiar de doena mental.
O exame mental foi baseado na sua apresentao e comportamento, humor, componentesensorial e pensamentos:
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46FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
- Apresentao e comportamento: a paciente apresenta-se cuidadosamente vestida
e com bom aspecto, fala com discurso coerente mas abana constantemente a perna
direita, batendo com o p direito, suavemente, na mesa. Refere que, ocasionalmente, tem
dificuldade em adormecer, apesar de dormir bem durante o resto da noite.
- Humor: ansiosa e preocupada com a avaliao clnica.
- Exame sensorial: orientado em relao ao tempo, ao lugar e sua pessoa.
- Pensamentos: nega ter qualquer tipo de alucinaes visuais ou auditivas. Declara
ter, por vezes, dificuldade em falar, ser incapaz de relaxar e ficar agitada e irrequieta
facilmente. Admite ser difcil para ela trabalhar, actualmente, e pretende melhorar a sua
performance. Mostra boa capacidade de auto-anlise e avaliao e est motivada para
tratamento. Nega ter ideao suicida.
Diagnstico: Desordem de ansiedade generalizada.
4.3.3. Tratamento
O tratamento de desordens de ansiedade realizado atravs da administrao de
benzodiazepinas. Estas actuam em receptores especficos, localizados na estrutura do receptor
GABAA, sendo ansiolticas. Podem modificar o sono desde que se atinjam as doses eficazes.As benzodiazepinas distinguem-se essencialmente pelas propriedades farmacocinticas.
Nesta patologia, no existem preocupaes que os frmacos actuem imediatamente.
A dose deve ser a mnima necessria, no se recomendando a administrao prolongada
por mais de 1 ms (risco de dependncia).
Nota: o diazepam (Valium ) tambm utilizado como relaxante muscular, pr-
anestsico, ansioltico e anticonvulsivante, estando disponveis formulaes para administrao
rectal (til quando se pretende administrar a crianas ou doentes cujas caractersticas impeam a
administrao do frmaco por outras vias).
4.3.3.1. Benzodiazepinas
A Metabolismo
Oxidao heptica e conjugao com cido glucornico. Lorazepam, lormetazepam,
oxazepam e temazepam apenas sofrem conjugao; clonazepam e nitrazepam sofrem
nitroreduo;
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47FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
O compromisso da oxidao (idoso, doena heptica, inibidores metablicos) favorece a
elevao das concentraes plasmticas de benzodiazepinas e/ou dos seus metabolitos;
Clobazepam (desmetilclobazepam), clorazepato, clordiazepxido, diazepam e prazepam
(desmetildiazepam), flunitrazepam (desmetilflunitrazepam), flurazepam (desalquilflurazepam) e
quazepam (oxoquazepam e desalquilflurazepam) originam metabolitos activos com aco muito
longa (T 100h);
O clorazepato um pr-frmaco (DMDZ) activado em meio cido.
B Aco/Distribuio
Quanto velocidade de absoro as benzodiazepinas so lipoflicas sendo rapidamente
absorvidas e distribudas pelo SNC. Possuem um incio de aco rpido (30-60 min) e intenso;
A distribuio favorecida pela lipofilicidade, nomeadamente pelo tecido adiposo.
Consequentemente o efeito curto;
Quanto ao potencial de abuso, alguns doentes sentem rpido incio de aco, ao passo que
outros sentem tonturas ou perda de controlo e euforia;
Diazepam, clorazepato > lorazepam, oxazepam > clordiazepxido
A via IM deve ser evitada para o diazepam e clordiazepxido uma vez que pode provocar
absoro varivel (velocidade e extenso).
C Excreo renal
Tempo de semi-vida curto (alprazolam, lorazepam, oxazepam), atingindo rapidamente Css,
sendo o risco de acumulao mnimo;
Devem ser administrados em vrias tomas dirias de dose parcial;
As benzodiazepinas de tempo de semi-vida longo devem ser administradas 1x/dia ao deitar.
D Ligao a protenas plasmticas
Elevada ligao s protenas plasmticas, especialmente nas de tempo de semi-vida e tempo
de eliminao longo.
E Reaces adversas
Depresso do SNC, tonturas, sedao, compromisso psicomotor, ataxia, desorientao,
confuso, irritabilidade, agresso e excitao;
Compromisso da memria antergrada (deficiente armazenamento da memria), sobretudo
com benzodiazepinas de elevada afinidade para o receptor (midazolam, lorazepam).
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48FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
F Abuso e dependncia
O risco de abuso maior em doentes com histria de abuso de outros frmacos (lcool,
sedativos);
O risco de dependncia resulta da cronicidade da doena;
As benzodiazepinas de curta durao so as que tm maior potencial para induzir
dependncia;
Em casos de intoxicao est indicado o flumazenilo.
G Tolerncia
Frequente para o efeito sedativo, relaxante muscular e anticonvulsivante;
Raro para o efeito ansioltico.
H Doentes geritricos/crianas
Reaces paradoxais frequentes nas crianas e idosos. Caracteriza-se por irritabilidade,
agresso, excitao, pesadelos, alucinaes, iluses, comportamento inadequado, ataques
de raiva, entre outros. Quando isto ocorre o tratamento deve ser imediatamente suspenso.
I Gravidez e aleitamento
Contra-indicadas. No entanto o Midazolam utilizado como pr-anestsico em cirurgias e
partos.
J Doena heptica
Risco de acumulao e complicaes subsequentes.
L Descontinuao da teraputica
Sintomas rebound (efeito ricochete): regresso imediato mas transiente aos sintomas iniciais,
com maior intensidade. Este fenmeno mais frequente em benzodiazepinas de tempo de
semi-vida curto;
Recorrncia: regresso aos sintomas iniciais com igual intensidade;
Sndroma de abstinncia: presena de novos sintomas acompanhados de agravamento dos
sintomas pr-existentes;
Ansiedade, insnia, agitao, tenso muscular, irritabilidade. Nuseas, viso turva,
diaforese, pesadelos, depresso, ataxia (menos frequente). Tinite, confuso, alucinaes,
convulses, psicose (raro);
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49FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
Aparecimento mais precoce (24-48h vs 3-8 dias) e intenso com benzodiazepinas de tempo
de semi-vida curto, doses elevadas e uso prolongado (>3-6 semanas);
Pode ser minimizado diminuindo progressivamente a dose (ex: 25%/semana at 50% e
depois 1/8 cada 4-7 dias). Com benzodiazepinas de tempo de semi-vida curto pode trocar-
se por uma benzodiazepinas de tempo de semi-vida longo antes da suspenso da
teraputica.
M Interaces
Farmacodinmicas: lcool e outros depressores do SNC;
Farmacocinticas (ex.: a cimetidina diminui a metabolizao heptica do diazepam
potenciando a aco deste);
Frmacos de aco central (neurolpticos, tranquilizantes, antidepressivos, hipnticos,
analgsicos, narcticos, lcool) quando co-administrados com benzodiazepinas provocam
mtua intensificao de aco;
Relaxantes musculares: intensificao de aco;
Cimetidina: intensificao do efeito sedativo do diazepam;
Dissulfiram: atraso do catabolismo do diazepam;
Nos doentes sujeitos a tratamento permanente com outros frmacos como anti-
hipertensores, Bloqueadores , glicosdeos cardacos, anti -coagulantes, antidiabticos e
contraceptivos devem ser tomadas precaues aquando da co-administrao de
benzodiazepinas;
A co-administrao com analgsicos narcticos pode provocar aumento da euforia e da
dependncia psquica;
Substncias que inibem certas enzimas hepticas (particularmente o citocromo P450) podem
potenciar a actividade das benzodiazepinas. Este efeito, embora em menor grau, tambm
registado nas benzodiazepinas metabolizadas apenas por conjugao.
N Administrao
A teraputica deve ser monitorizada, devendo a administrao ser inferior a 4 a 6 semanas
(dependncia vs recorrncia);
A administrao pode ser intermitente (3-4 semanas) quando os sintomas so recorrentes
ou contnua quando os sintomas so persistentes;
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50FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I
O diazepam pode ser administrado por via oral, IV e IM (soluo no-aquosa irritante) e
rectal (crianas, doentes agitados ou com convulses). O midazolam pode ser administrado
IV em soluo aquosa.
AnsiedadeAco curta
(tempo de semi-vida de 6-12h)Aco intermdia
(tempo de semi-vida de 12-24h)Aco prolongada
(tempo de semi-vida de >24h)
Alprazolam (ataques de
pnico);
Oxazepam.
Bromazepam;
Lorazepam (utilizado na
insnia, como indutor da
anestesia e no mal epilptico
[i.v.]).
Clobazam;
Clorazepato dipotssico
(epilepsia);
Clorodiazepxido (abstinncia
alcolica);
Diazepam (relaxante
muscular, anticonvulsivante);
Prazepam.
InsniaAco muito curta Aco curta Aco intermdia Aco prolongada
Midazolam (meios de
diagnstico);
Triazolam;
Zolpidem*.
Brotizolam;
Temazepam;
Zoplicone* (possui
algumas propriedades
aditivas).
Estazolam;
Flunitrazepam;
Lormetrazepam.
Flurazepam;
Quazepam.
*Frmacos agonistas dos receptores das benzodiazepinas, mas que no so benzodiazepinas.
4.3.3.2. Buspirona
uma azopirona;
No actua no receptor das benzodiazepinas;
Actua como agonista parcial dos receptores 5-HT1A;
Provvel actividade agonista/antagonista dos receptores da dopamina;
Causa efeitos ansiolticos que demoram algum tempo a surgir, acompanhados por poucos
efeitos sedativos;
No apresenta propriedades anticonvulsivantes, relaxantes musculares, hipnticas ou
compromisso motor;
No produz tolerncia, dependncia nem sndrome de abstinncia;
Anticonvulsivante Pr-anestsico
Diazepam Clonazepam
Flunitrazepam Diazepam
Midazolam Nitrazepam
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No interactua com o lcool;
No tem potencial de abuso ou desinibitrio;
Sofre extenso efeito de primeira passagem;
Demora algumas semanas a desenvolver efeito ansioltico (4-6 semanas);
Frmaco de interesse na ansiedade crnica persistente ou casos de histria de abuso de
lcool ou outros frmacos;
Sem interesse nas situaes que requerem efeito ansioltico imediato ou em SOS;
Encontra-se contra-indicada na gravidez, lactao e nas crianas. Deve-se ter especial
ateno nos casos de insuficincia renal ou heptica;
Reaces adversas: parestesias, tonturas, cefaleias, nervosismo, sonolncia, alterao dos
sonhos, diminuio da concentrao, excitao, alteraes do humor, taquicardia,
palpitaes, viso turva, nuseas, vmitos, boca seca, dor abdominal/gstrica, diarreia,
obstipao, frequncia e hesitao urinria, artralgias, hiperventilao, rash, edema,
prurido, afrontamentos, queda do cabelo, pele seca, cefaleias, fadiga e astenia.
4.4. Doenas fbicas
Medo marcado e persistente de uma
situao ou objecto. A exposio destes
indivduos ao objecto/situao em causa,
resulta num aumento de ansiedade imediata,
podendo alterar o comportamento do
indivduo.
- Algumas fobias so apren
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