HIPERSENSIBILIDADES E AUTO-IMUNIDADE Valdirene Leão Carneiro
HIPERSENSIBILIDADES E AUTO-IMUNIDADE
Valdirene Leão Carneiro
Doenças Imunopatológicas
Hipersensibilidades: Resposta imune excessiva e não controlada.
Auto-imunidade: Resposta imune contra Ags próprios.
Imunodeficiências: Falha ou deficiência da resposta imune.
Hipersensibilidades
Mecanismos de Hipersensibilidade
Hipersensibilidade tipo II
Anticorpos IgM, IgG Ag superfíciecelular ou matrix extracelular
1) Opsonização e fagocitose
2) Recrutamento e ativação de leucócitos mediadospor Complemento e receptor Fc
3) Anormalidades nas funções celulares
Hipersensibilidade tipo II
Trombocitopenia e anemia hemolíticainduzida por drogas ou auto-imune
Síndrome de Goodpasture (anti-membrana basal)
Miastenia Gravis (recept. Acetilcolina) Pênfigo Vulgar Vasculite por ANCA Diabetes resistente insulina
Mecanismos de Hipersensibilidade
Hipersensibilidade tipo III
Complexos imunes:IgG ou IgM + autoantígeno/antígeno
externo.lesão não é associada com tipo Agsítio de depósito complexo imune
Doenças sistêmicas com pouca especificidade
Complexos imunes
Resposta imune normal Lesão: quantidades excessivas
Natureza complexosCaracterística vasos
Ativa células infl., mast., aumenta adesãovascular e a permeab., complemento,
Fc receptor
Vasculite pequenos vasos
Pneumonia de hipersensibilidade: formação de complexos imunes na parede alveolar
Mecanismos de Hipersensibilidade
Hipersensibilidade tardia
Autoantígeno, agente infeccioso
Linfócitos T: CD4 ou CD8
Ativação macrófagos
Citocinas: IFN-γ
Hipersensibilidade tardia Diabetes Mellitus insulino-dependente
Artrite reumatóide: TNF-α
Doença Inflamatória Intestinal
Auto-imunidade e Doença
Auto-imunidade: Resposta imune transitória, mediada por linfócitos T
ou B contra Ags próprios sem maiores danos.
Doenças Auto-imunes: Resposta imune contra Ags próprios deletéria e
sustentada, com manifestações clínicas.
Doenças Auto-Imunes
Há várias teorias para explicá-la;
Dividida em:Órgão-específica Sistêmica
Expressão clínica do órgão atingido (autoantígeno).
Causas de Doenças Auto-Imunes
Fatores Genéticos: HLA x DAIGêmeos idênticos
Fatores Hormonais: Prevalência em um dos sexos
Fatores Ambientais: Agentes infecciosos, medicamentos, luz UV, fumo,
obesidade, agentes químicos, estresse.
Fatores Genéticos e Hormonais
Mecanismos na Indução da Auto-imunidade
Disseminação de Epítopos
Apoptose
Mimetismo molecular
Exposição de um antígeno seqüestrado
Anormalidades na apresentação de Ags
Os superantígenos
Sítios Imunológicos
Hipersensibilidades
Figure 13-27 part 1 of 3
Figure 13-28
Figure 13-27 part 2 of 2
Figure 13-27 part 3 of 3
Doenças Auto-Imunes
Espectro das Doenças Auto-imunes
Doenças órgão-específicas: Especificidade de Auto-Acs ou LT a Ags de um órgão; Ex: Diabetes tipo I, D. de Graves, Tireoidite de Hashimoto,
Gastrite Auto-imune, Esclerose múltipla ...
Doenças Auto-imunes sistêmicas: Envolve praticamente todos os órgãos; Ex: Lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide
Importância Laboratorial dos Auto-Acs
Importantes no Diagnóstico
Atividade da doença
Preditivos de doença
Formas clínicas
Diagnóstico Laboratorial dos Auto-Acs
Técnica de IFI:
IFI
ANA - HEp-2
DNA-ds
Anti-glomérulo
Anti-Células Parietais
Diagnóstico Laboratorial dos Auto-Acs
Testes Imunoenzimáticos:
Aperfeiçoamento na tecnologia de purificação e obtenção de Ags;
Anti-GAD - descarboxilase do Ác. Glutâmico;
Anti-IA2 - anti- ilhotas de Langerhans.
Doenças Auto-imunes órgão-específicas
Diabetes tipo I
Diabetes tipo I
Diabetes tipo I
Diabetes tipo I insulina-dependente 10% dos casos;
Diabetes tipo II insulina-independente 90% dos casos;
Longo prazo neuropatia, nefropatia e retinopatia;
Destruição auto-imune das células β-pancreáticas;
Geralmente em crianças e adultos jovens.
Fatores associados ao Diabetes tipo I
Fatores genéticos HLA-II (gêmeos)
Fatores associados ao Diabetes tipo I
Fatores ambientais Vírus: Caxumba, Rubéola, Sarampo, CMV e EBV
Lesão expõe Ags inacessíveis;
Mimetismo molecular entre proteínas virais e das células β.
Auto-Anticorpos – Diagnóstico da DID
Anti-GAD
Anti-IA-2
Auto-Anticorpos – Diagnóstico da DID
Anti-GAD e anti-IA-2 (ICA);
GAD => descarboxilase do ácido glutâmico;
IA-2 => Insulinoma associado ao Ag-2 – tirosina fosfatase;
Clonagem => Melhor padronização ELISA;
70-90% dos pacientes diabéticos recém-diagnosticados;
Maior preditividade da doença em adultos.
Auto-Acs na definição e classificação da Diabetes
Presença de 2 ou + Auto-Acs => progressão rápida
Diabético tipo II com presença de Anti-GAD: Diabetes do tipo I lentamente progressivo - LADA
Auto-Acs não são os causadores da doença: Diagnóstico precoce, antes da sintomatologia Histórico familiar
Doenças Auto-Imunes da Tireóide
Doenças Auto-Imunes da Tireóide
Mais freqüentes dentre as DAI órgão-específicas;
Hiperfunção glandular => Doença de Graves
Hipofunção glandular => Doença de Hashimoto
Presença de Auto-Acs: Anti-tireoglobulina (ATG) Anti-tireoperoxidase (ATPo) Anti-TRAB (receptor de TSH)
Doença de Graves - Hipertireoidismo
Doença de Graves - Hipertireoidismo
Estado hipermetabólico => T3 e T4 livres; Auto-Anticorpos:
Anti-TPO (75%) e ATG (90%) Anti-rTSH ou TRAB => patogênese
Achados clínicos: Palpitações, pulso rápido, fadiga, fraqueza muscular,
intolerância ao calor, transp. excessiva, instabilidade emocional;
Oftalmopatia infiltrativa com exoftalmia; Hiperplasia e hipertrofia do parênquima tireoidiano
Anticorpo antitireoglobulina - ATG
Anti-peroxidase – Anti-TPO
Anticorpos anti-receptor de TSH
TRAB:
Anti-receptor do TSH ou Ig estimulante da tireóide (TSI);
Ig estimuladora do crescimento tireoidiano;
Igs inibidoras da ligação do TSH ou Acs bloqueadores.
Anticorpos anti-receptor de TSH
Doença de Hashimoto - Hipotireoidismo
Tireoidite linfocítica crônica;
T3 e T4 livres e TSH;
Achados clínicos:
Fadiga, letargia, intolerância ao frio, bradicardia, aumento de peso, reflexo lento, constipação...
Tireóide de 2 a 3x , sem dor Maior freqüência em mulheres
Doença de Hashimoto - Hipotireoidismo
Auto-Anticorpos:
Anti-TPO (95%) e ATG (60%)
Anti-rTSH ou TRAB (40%)
Hashitoxicose: TSH, T3 e T4
Hepatite Auto-imune - Patogênese
Quebra da Auto-tolerância
Lise de hepatócitos pelos LTC, após processo infeccioso
Apresentação dos Auto-Ags inacessíveis
Citocinas, resposta inflamatória
Auto-Acs nas HAI
Auto-Anticorpos:
ANA => Anticorpo anti-núcleo AMA => Anti-mitocondria
Encontrados também nas hepatites A, B, C e infecção pelo VEB.
ANA – Fígado de rato
AMA – Rim de rato
Gastrite Auto-imune
Gastrite do tipo A: Origem auto-imune Auto-Acs: Cél. Parietais, fator intrínseco e receptor de gastrina Anemia perniciosa
Gastrite do tipo B Não imune Associada ao H. pylori Baixa concentração de gastrina
Gastrite auto-imune => 10% dos casos gastrite crônica
Gastrite Auto-imune
Anemia Perniciosa
Condições associadas à gastrite atrófica;
10% dos indivíduos com GAI => Anemia perniciosa;
Anticorpos anti-células parietais e antifator intrínseco;
Antifator intrínseco Bloqueador Ligador
Diagnóstico Laboratorial - Anemia Perniciosa
Anti-células parietais: IFI Antígeno => corte de estômago ou rim de rato 90% dos pacientes com An. perniciosa são positivos
Antifator intrínseco: 75 % dos pacientes com Anemia perniciosa são positivos
Anti-células parietais – Estômago de rato
Esclerose múltipla
Figure 13-30Miastenia gravis
Figure 13-31
DOENÇAS REUMÁTICAS AUTO-IMUNES - DRAI
Valdirene Leão Carneiro
Doenças Reumáticas Auto-imunes
Doenças inflamatórias do tecido conjuntivo, espondiloar-tropatias, vasculites e síndrome de Acs anti-fosfolipídios.
Artrite reumatóide, LES, Esclerose sistêmica, Síndrome de Sjögren, Polimiosite ...
Possuem manifestações clínicas comuns;
Exames laboratoriais: Pesquisa e identificação de Auto-Acs Dosagem do complemento total e frações Detecção de HLA. Ex: HLA-B27
Pesquisa de Auto-Anticorpos
Auto-Anticorpos naturais: Polireativos Baixos títulos Baixa avidez
Auto-Anticorpos patológicos: Especificidade restrita Elevados títulos Alta avidez
Detecção: Triagem => IFI e Colorzyme Especificidade => ELISA, HA
FAN x ANA
Definição:“ Auto-Anticorpos que reagem com componentes presentes não só no núcleo das células, mas também no nucléolo, na membrana nuclear, nas organelas citoplasmáticas e no aparelho mitótico.”
“ Pesquisa de Anticorpos contra Antígenos celulares ”
Informações do FAN: Presença ou ausência de Auto-Acs Caráter semi-quantitativo Padrão de fluorescência
III Consenso Nacional Padronização dos Laudos de FAN Hep-2.
FAN - ANA
Anti-DNA nativo
Marcadores diagnóstico do LES;
Marcadores de atividade do LES;
Detecção: IFI => Crithidia lucilae especificidade ELISA => Acs de avidez e sensibilidade
Acs purificados sem DNA desnaturado DNA desnaturados são inespecíficos
Anti-Ag nucleares extraíveis - ENA
Ags presentes nas células extraídos a partir de tecidos homogeneizados em soluções salinas.
ENA: Anti-SS-A/Ro Anti-SS-B/La Anti-RNP Anti-Sm Anti-Scl-70 Anti-Jo-1
ENA – SS-A/Ro
ENA – SS-B/La
ENA – Sm/RNP
ENA – Scl-70
ENA – Jo-1
Anti-Ag nucleares extraíveis - ENA
Imunodifusão dupla;
Contra-imunoeletroforese;
ELISA
Fator Reumatóide
Aglutinação com partículas de látex * HAI “Waaler Rose” * ELISA e IFI Nefelometria e Turbidimetria
Presente em quantidade e avidez em alguns indivíduos; Especificidade e VPP para AR não são elevados
Fator Reumatóide
*IgM
Anticorpos antipeptídeos citrunilados
Proteínas filagrina e profilagrina => maturação de céls. Queratinizadas;
Anticorpos produzidos na Artrite Reumatóide: Anticorpo anti-queratina - AKA Anticorpo antiprofilagrina – APF
AKA > especificidade AR APF > sensibilidade AR
Dosagem do Complemento
DRAI com participação de Imunocomplexos;
LES, AR, S. Sjögren, Vasculites AI;
Atividade da doença proteínas do complemento;
Remissão da doença => comp. Complemento Normal;
Não é específico ocorre em outras situações;
Fração C2 mais sensível 1º. a diminuir Último a normalizar
LUPUS ERITREMATOSO SISTÊMICO - LES
Valdirene Leão Carneiro
LUPUS ERITREMATOSO SISTÊMICO
IFI - FAN
DNA - Histonas
Auto-Antígenos
FAN – Hep2
IFI – Crithidae luciliae
LES
Anti-DNA
Quase exclusivamente presente no LES;
Marcador de atividade de doença.
Auto-anticorpos - LES
ARTRITE REUMATÓIDE
Fases da Artrite Reumatóide
ARTRITE REUMATÓIDE
ARTRITE REUMATÓIDE
Artrite Reumatóide Inicial:
Menos de 12 meses de início O tratamento com menos de 3 meses muito eficaz Difícil diagnóstico – Bioimagem Fator reumatóide: AR inicial : 30%
AR persistente: 70%
Anticorpos Anti-CCP: Papel na patogênese da AR
ARTRITE REUMATÓIDE
ARTRITE REUMATÓIDE
ARTRITE REUMATÓIDE
Anticorpos produzidos na Artrite Reumatóide: Anticorpo anti-queratina - AKA Anticorpo antiprofilagrina – APF
AKA > especificidade AR APF > sensibilidade AR
ARTRITE REUMATÓIDE
Anti-CCP
3ª. Geração: Sensibilidade para Artrite Reumatóide Inicial de 80%.
Anti-Vimentina: Mesma proteína origem de profilagrina mais específica, os outros 20%.
FIM