1 UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II” FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA Dipartimento di Neuroscienze, Area Scientifico-Didattica di Psichiatria Tesi di laurea sperimentale IMPATTO DIFFERENZIALE DI ANTAGONISTI DEI RECETTORI D2-LIKE SULL’ESPRESSIONE DI GENI INDUCIBILI PRECOCI: IMPLICAZIONI PER LA TERAPIA ANTIPSICOTICA RELATORE CANDIDATO Ch. mo Prof. Rodolfo Rossi Andrea de Bartolomeis Matr. M39/340 ANNO ACCADEMICO 2010/2011
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tesi rudy6 AdB revised final - dottrodolforossi.com · fisiopatologia della schizofrenia: implicazioni per la farmacoterapia. Le osservazioni cliniche di importanti deficit cognitivi
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UNIVERSITA’DEGLISTUDIDINAPOLI
“FEDERICO II”
FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA
Dipartimento di Neuroscienze, Area Scientifico-Didattica di
Psichiatria
Tesi di laurea sperimentale
IMPATTO DIFFERENZIALE DI ANTAGONISTI DEI RECETTORI D2-LIKE SULL’ESPRESSIONE DI GENI INDUCIBILI PRECOCI: IMPLICAZIONI
PER LA TERAPIA ANTIPSICOTICA
RELATORE CANDIDATO Ch.mo Prof. Rodolfo Rossi Andrea de Bartolomeis Matr. M39/340
La schizofrenia è una disturbo mentale cronico invalidante "i cui sintomi
caratteristici si possono concettualmente far ricadere in due ampie
categorie: positiva e negativa. I sintomi positivi sono così denominati per
indicare un eccesso o una distorsione, i sintomi negativi, di contro, una
diminuzione o una perdita di funzioni psichiche normali". (DSM-IV-tr)
Epidemiologia ed eziologia:
La schizofrenia ha incidenza annua di 7-40/100000 si (WHO 10-nation
study; Sartorious et al., 1986; Jablensky et al., 1992); tale dato non sembra
variare tra i continenti o rispetto alla condizione economica del paese in
considerazione (Saha et al., 2006). La prevalenza è di 2-10/10000 con un
rischio e di 0,7% (Saha et al., 2005).
Il rischio di sviluppare la malattia è funzione del grado di prossimità
genetica (proporzione dei geni condivisi), e va dal 12% nei parenti di 3°
grado al 25% nei parenti di 2° grado fino al 50% nei parenti di 1° grado
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degli affetti (Gottesman et al., 1987). Nonostante questi dati, l'associazione
con un unico gene o con uno specifico locus non è mai stata dimostrata
incontrovertibilmente vista la sostanziale inconsistenza dei numerosissimi
studi di linkage o di associazione pubblicati negli ultimi 20 anni, e nessuno
specifico gene sembrerebbe essere sufficiente o necessario per lo sviluppo
della malattia (Tandon et al., 2008).
Per numerosi fattori prenatali materni quali infezioni es. rosolia,
toxoplasmosi, deficit nutrizionali (Penner and Brown, 2007; Meyer et al.,
2007) o eventi di vita avversi (Khashan et al., 2008) è stato proposto un
ruolo eziologico per la schizofrenia, così come per complicanze ostetriche
tipo ipossia prenatale (Byrne et al., 2007).
L'uso di cannabis in adolescenza è a sua volta associato con un aumento di
incidenza del disturbo, anche se non è chiaro se tale sostanza abbia un reale
ruolo eziologico o se contribuisca a slatentizzare una patologia comunque
già in fase prodromica (Moore et al., 2007).
Numerosi fattori ambientali quali l'urbanizzazione e l'immigrazione sono
associati con una maggiore incidenza di malattia (Saha et al., 2006).
Quadro clinico
Le manifestazioni cliniche della schizofrenia sono riconducibili a tre gruppi
principali di sintomi: positivi, negativi e cognitivi.
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I sintomi positivi sembrano riflettere un eccesso o una distorsione di
funzioni normali e vengono a loro volta raggruppati in due dimensioni
principali: una "dimensione psicotica" comprendente deliri ed allucinazioni
ed una “dimensione disorganizzativa”, che include eloquio e
comportamento disorganizzati.
I sintomi negativi riflettono invece una diminuzione o una perdita di
funzioni normali e riguardano restrizioni nello spettro e nell’intensità delle
espressioni emotive (appiattimento dell’affettività), nella fluidità e nella
produttività del pensiero e dell’eloquio (alogia), e nell’iniziare
comportamenti finalizzati a una meta (abulia) (DSM-IV-TR).
I sintomi cognitivi sono dei deficit che tendono ad essere più marcati per
alcune funzioni superiori specifiche quali memoria episodica, velocità di
elaborazione, fluenza verbale, attenzione, funzioni esecutive e memoria di
lavoro (Tandon et al., 2009).
Diagnosi
I criteri diagnostici per la schizofrenia più accreditati sono quelli inclusi
nel Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV edizione
(DSM-IV-TR) e dall’International Classification of Diseases, 10° edizione
(ICD-10), riportati in tabella.
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Tab. 1 Criteri Diagnostici per la Schizofrenia (Tratto da DSM-IV-TR)
A. Sintomi caratteristici: due (o più) dei sintomi seguenti, ciascuno presente per un periodo di tempo significativo durante un periodo di un mese (o meno se trattati con successo): 1) deliri 2) allucinazioni 3) eloquio disorganizzato (per es., frequenti deragliamenti o incoerenza) 4) comportamento grossolanamente disorganizzato o catatonico 5) sintomi negativi, cioè appiattimento dell’affettività, alogia, abulia. Nota È richiesto un solo sintomo del Criterio A se i deliri sono bizzarri, o se le allucinazioni consistono di una voce che continua a commentare il comportamento o i pensieri del soggetto, o di due o più voci che conversano tra loro.
B. Disfunzione sociale/lavorativa: per un periodo significativo di tempo dall’esordio del disturbo, una o più delle principali aree di funzionamento come il lavoro, le relazioni interpersonali, o la cura di sé si trovano notevolmente al di sotto del livello raggiunto prima della malattia (oppure, quando l’esordio è nell’infanzia o nell’adolescenza, si manifesta un’incapacità di raggiungere il livello di funzionamento interpersonale, scolastico o lavorativo prevedibile). C. Durata: segni continuativi del disturbo persistono per almeno 6 mesi. Questo periodo di 6 mesi deve includere almeno 1 mese di sintomi (o meno se trattati con successo) che soddisfino il Criterio A (cioè, sintomi della fase attiva), e può includere periodi di sintomi prodromici o residui. Durante questi periodi prodromici o residui, i segni del disturbo possono essere manifestati soltanto da sintomi negativi o da due o più sintomi elencati nel Criterio A presenti in forma attenuata (per es., convinzioni strane, esperienze percettive inusuali). D. Esclusione dei Disturbi Schizoaffettivo e dell’Umore: il Disturbo Schizoaffettivo e il Disturbo dell’Umore Con Manifestazioni Psicotiche sono stati esclusi poiché: (1) nessun Episodio Depressivo Maggiore, Maniacale o Misto si è verificato in concomitanza con i sintomi della fase attiva; (2) oppure, se si sono verificati episodi di alterazioni dell’umore durante la fase di sintomi attivi, la loro durata totale risulta breve relativamente alla durata complessiva dei periodi attivo e residuo. E. Esclusione di sostanze e di una condizione medica generale: il disturbo non è dovuto agli effetti fisiologici diretti di una sostanza (per es., una sostanza di abuso, un farmaco) o a una condizione medica generale. F. Relazione con un Disturbo Pervasivo dello Sviluppo: se c’è una storia di Disturbo Autistico o di altro Disturbo Pervasivo dello Sviluppo, la diagnosi addizionale di Schizofrenia si fa soltanto se sono pure presenti deliri o allucinazioni rilevanti per almeno un mese (o meno se trattati con successo).
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Neurobiologia della schizofrenia e dei trattamenti
con farmaci antipsicotici: implicazioni per il
razionale dello studio.
Due sono le principali teorie fisiopatologiche elaborate per la schizofrenia e
per le psicosi più in generale: la teoria dopaminergica e la teoria
glutammatergica.
Teoria dopaminergica
La teoria dopaminergica deriva dall'osservazione che agonisti
dopaminergici (es. apomorfina, amfetamina) sono in grado di indurre tanto
nell'animale quanto nell'uomo degli stati psychotic-like, mentre antagonisti
dopaminergici mostrano franche capacità antipsicotiche (Creese et al.,
1976; Carlsson et al., 1963).
Tale teoria prevede nelle sue formulazioni più semplici uno stato di
ventromediale (vmCP), ventrolaterale (vlCP), core e shell del nucleo
accumbens, come riportato da Ambesi-Impiombato, 2003 (Ambesi-
Impiombato et al. 2003); corteccia cingolata anteriore (AC), mediale
agranulare (M2), motoria (M1), somatosensoriale (SS), insulare (I), come
riportato da Yano, 2005 (Yano and Steiner 2005).
I dati ottenuti con queste misurazioni sono stati calibrati utilizzando i valori
di scala di grigio derivanti dall’esposizione di standard di 14C cross
calibrati con standard di 35S, mediante un polinomio di 3° grado per la
conversione di tali misure numeriche in dpm relativi ed il loro best fitting
su un’apposita curva di calibrazione generata dal programma stesso.
Le medie dei valori tra le sezioni di uno stesso vetrino sono state analizzate
mediante un test di varianza ANOVA che calcolasse la differenza
dell’espressione del gene tra i gruppi sperimentali nelle singole regioni.
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Laddove i dati sono risultati statisticamente significativi (p<0,05), si è
provveduto ad un ulteriore test post-hoc di Student-Neumann-Keuls.
Per l’analisi di correlazione sono stati presi in considerazione i medesimi
valori espressi in dpm relativi utilizzati per l’ANOVA, che sono stati
analizzati mediante il programma JMP, assumendo come livello di
significatività P<0.05.
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Risultati
C-Fos L’aloperidolo e l’AMS ad entrambi i dosaggi inducono c-fos nel dmCP
rispetto alla salina (Anova: p<0.05), mentre nel dlCP e nel vlCP solo
l’aloperidolo induce significativamente il trascritto (Anova: p<0.05). Nei
rimanenti gruppi non abbiamo osservato differenze statisticamente
significative né nelle rimanenti regioni dello Striato né in corteccia.
mRNA di c-fos nel caudato-
putamen e in corteccia
AMS10
AMS10
HAL
mRNA di Zif268 nel caudato-putamen e in corteccia
SAL
SAL AMS10
AMS10
AMS35
AMS35
HAL
HAL
fig. espressione di c-fos in corteccia e caudato-putamen
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Fig.3
Fig.4
39
Zif-268 Zif-268 mostra un pattern complesso di attivazione comparato con c-fos.
L’aloperidolo induce Zif268 in misura statisticamente significativa (Anova:
p<0.05) rispetto all’amisulpride a 10 mg/kg e rispetto alla salina nel dmCP,
vmCP e nel core del NAc; nel dlCP e nel vlCP l’induzione da parte dell’
aloperidolo è significativa (Anova: p<0.05) rispetto a tutti gli altri gruppi.
L’amisulpride induce Zif268 in maniera statisticamente significativa
rispetto alla salina (Anova: p<0.05) ad entrambi i dosaggi in tutte le aree
del CP, e solo al dosaggio di 35 mg/kg nel core del NAc.
In corteccia insulare l’aloperidolo e l’amisulpride a 10 mg/kg inducono
significativamente Zif268 (Anova: p<0.05).
mRNA di c-fos nel caudato-putamen e in corteccia
AMS10
AMS10
HAL
mRNA di Zif268 nel caudato-putamen e in corteccia
SAL
SAL AMS10
AMS10
AMS35
AMS35
HAL
HAL
fig. espressione di Zif268 in corteccia e caudato-putamen
40
Fig.
fig.
41
Arc Arc viene indotto significativamente (Anova: p<0.05) dall’aloperidolo
rispetto alla salina e all’amisulpride ad entrambi i dosaggi in dlCP, vlCP e
vmCP; nel dmCP la significatività (Anova: p<0.05) è stata riscontrata solo
rispetto all’amisulpride a 10 mg/kg, mostrando una tendenza alla
significatività nel dosaggio a 35mg/kg.
Nessuna significativa differenza è stata osservata nel NAc né in corteccia.
mRNA di Homer1a nel caudato-putamen e in corteccia
AMS10
AMS10
HAL
AMS10 SAL AMS35 HAL
mRNA di Arc nel caudato-putamen e in corteccia
SAL AMS35 AMS10 HAL
fig. espressione di Arc in corteccia e caudato-putamen
fig.
42
fig.
43
Homer 1a A livello del CP l’aloperidolo induce significativamente (Anova: p<0.05) il
trascritto rispetto alla salina nel dmCP, regione nella quale l’amisulpride
mostra un trend verso la significatività ad entrambi i dosaggi. Nel dlCP il
trascritto è significativamente (Anova: p<0.05) aumentato nel gruppo con
aloperidolo rispetto alla salina e all’amisulpride ad entrambi i dosaggi. Nel
vlCP l’aloperidolo indice il trascritto rispetto alla salina e all’AMS al
dosaggio di 35mg/kg. Nessuna significatività è stata osservata nelle altre
regioni.
Dall’analisi dei dati non risulta nessuna variazione statisticamente
significativa dei livelli del trascritto di H1a in nessuna area corticale
indagata.
mRNA di Homer1a nel caudato-
putamen e in corteccia
AMS10
AMS10
HAL
AMS10 SAL AMS35 HAL
mRNA di Arc nel caudato-putamen e in corteccia
SAL AMS35 AMS10 HAL
fig. espressione di Homer1a in corteccia e caudato-putamen
44
fig.
45
Norbin L’aloperidolo induce significativamente (Anova: p<0.05) il trascritto di
Norbin nelle regioni laterali del CP e nello Shell del NAc sia rispetto alla
salina sia rispetto ad entrambi i dosaggi di amisulpride. L’amisulpride a
35mg/kg riduce significativamente (Anova: p<0.05) l’espressione di
Norbin rispetto alla salina nello Shell del NAc.
In corteccia l’aloperidolo induce significativamente (Anova: p<0.05)
Norbin rispetto a tutti i gruppi sperimentali in M1 e nell’insula, solo
rispetto ai due dosaggi di amisupride in SS.
mRNA di Norbin nel caudato-putamen e in corteccia
AMS10
AMS10
HAL SAL AMS10 AMS35 HAL
fig. espressione di Norbin in corteccia e caudato-putamen
46
Fig.
fig.
47
Discussione I risultati di questo studio possono sintetizzarsi nei punti di seguito
riportati.
1) La sommministrazione acuta di antipsicotici, prevalentemente
antagonisti del recettore D2 ma con differente caratteristiche di
legame agli stessi recettori, inducono in maniera differenziale in a e
corticali e sottocorticali l’espressione (mRNA) di geni precoci
considerati rilevanti per la trasduzione del segnale e per
l’implicazione in multipli effeti transinaptici.
2) Dosi differenti dello stesso antipsicotico (amisulpride) inducono
differente pattern di attivazione dei trascrittim suggerendo una
possibile “reclutamento” di aree corticali e subcorticali differente
alla base di target sintomatologici diversi per i quali sono indicati
3) Geni precoci diversi pur con alcune specificità regione-correlati
presentano, un pattern di attivazione tra loro simile, suggerendo un
possibile meccanismo topografico e temporale sincrono di
“attivazione” neuronale dopo tratatmento acuto con farmaco
antipsicotico .
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I risultati di questo studio confermano precedenti evidenze sperimentali
secondo cui alcuni IEGs sono fortemente indotti nello striato da
antipsicotici con elevata affinità per i D2R quale l’aloperidolo; l’induzione
è di contro minore riper intensità (Tomasetti et al., 2011, 2007; Iasevoli et
al., 2010, 2009; Dell’Aversano et al., 2009; Ambesi-Impiombato et al.,
2007; Polese et al., 2002; de Bartolomeis et al., 2002).
L’espressione di fattori di trascrizione nello striato può essere considerata
un marker di attivazione neuronale regione-specifico; più in particolare
l’attivazione della trascrizione nelle regioni dorsolaterali del CP potrebbe
correlarsi con l’insorgenza di disturbi motori (ad esempio di toipo
extrapiramidale), caratteristici degli antipsicotici tipici, di contro la
prevalente attivazione in aree extrastriatali è stata messa in relazione con
l’effetto antipsicotico (Kapur et al., 2008).
. Tale osservazione potrebbe essere coerente dati sperimentali di
occupancy in vivo, che indicano per l’amisulpride una selettività di legame
per le regioni extrastriatali (Schoemaker et al., 1997).
Il meccanismo alla base della selettività di legame degli antipsicotici atipici
per le regioni limbiche dello striato non è chiaro. Alcune delle ipotesi
riportate in letteratura prevedono che farmaci con bassa affinità per i D2
possano legarsi preferenzialmente in quelle regioni, come le aree mediali
dello striato, con una bassa densità di recettori D2 (Lidow et al., 1998) o
minori livelli di dopamina endogena (Seeman and Tallerico, 1999). Queste
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ipotesi non si applicano a una molecola come l’amisulpride, che ha un’alta
affinità per i D2/D3. È stato ipotizzato che la selettività limbica di tale
farmaco possa dipendere dal rapporto di affinità D2/D3, essendo i D3 più
espressi nelle regioni limbiche (Joyce, 2001). L’amisulpride, come anche il
risperidone, ha un’alta affinità per i D3, e questo potrebbe spiegare la sua
potenziale selettività extrastriatale (Scatton et al., 1997).
L’aumento di espressione Homer1a è stato associato con una maggiore
esposizione di recettori mGlur di tipo I (mGlur1 e mGlur5) sulla membrana
postsinaptica, con l’aumento dell’attività ligando-indipendente degli stessi
recettori e con l’aumento del rate metabolico di alcuni vie di segnale
intracellulare calcio-dipendenti. Queste osservazioni suggeriscono per
Homer1a non solo un ruolo come marker di attività neuronale ma
altresìnella modulazione dell’eccitabilità neuronale, e dimostrano come
manipolazioni del sistema dopaminergico possano avere effetti,
transinaptici sulla neurotrasmissione glutammatergica (de Bartolomeis and
Iasevoli, 2003).
L’espressione di Homer1a presenta un pattern topografico analogo a quello
di c-fos e Zif268, essendo il trascritto indotto più marcatamente nelle
regioni dorsolaterali del caudato.putamen Questo dato, è coerente con la
scarsa propensione di amisulpiride a interessare la fisiologia del caudato –
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putamen dorsolaterale e a indurre effetti extrapiramidali. Tale pattern
topografico di Homer1a potrebbe avere un ruolo predittivo di atipicalità in
modelli preclinici di somministrazione in vivo degli antipsicotici.
Homer1a, Norbin e Arc sono inoltre coinvolti in fenomeni di
rimodellamento e plasticità sinaptica. Homer1a e Arc risultano indotti
preferenzialmente nel Caudato-Putamen ventromediale da amisulpride,
mentre sono indotti più diffusa nell’intero striato da aloperidolo.
Essendo i dati riportati riferiti ad esperimenti in acuto, potrebbe essere
plausibile ipotizzare un rimodellamento della funzionalità sinaptica, , ben
più precoce di quanto non si ipotizzasse in passato.
Infatti numerosi sono stati gli studi pubblicati sulle alterazioni
morfologiche indotte da trattamenti cronici con antipsicotici tanto in
modelli animali quanto nell’uomo. I risultati di questi studi, per quanto non
sempre concordi, indicano una riduzione di volume delle strutture
sottocorticali nei pazienti drug-naive all’esordio della malattia (Ebdrup et
al., 2011, 2010), e un aumento di volume in seguito a trattamenti con
antipsicotici tipici, probabilmente dovuto al persistente blocco dei D2-R
(Chakos et al., 1994; Keshavan et al., 1994). In seguito a terapia con atipici
i dati sono contrastanti, riportando una riduzione di volume in seguito a
switch da tipico ad atipico (Chakos et al. 1995; Frazier et al. 1996; Corson
et al. 1999; Scheepers et al. 2000), uno studio riporta aumento di volume in
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seguito a trattamento con clozapina (Staal et al., 2000) ed uno studio
riporta nessuna modificazione (Gur et al., 1998).
Solo più recentemente si è cominciato a studiare quali possano essere le
modificazioni morfologiche indotte anche da una singola dose di
antipsicotico nell’uomo con l’indicazioni di profonde moficazioni
volumetriche striatali reversibili dopo somministrazione i.v di aloperidolo
(Tost et al., 2011).
In definitiva il pattern di induzione dei geni precoci c-fos, zif e Homer1a
dopo trattamento acuto con antipsicotici prevalentemente D2R antagonisti
si rileva sensibile alle differenti caratteristiche di legame e di affinità degli
antipsicotici stessi, potrebbe rappresentare uno degli eventi precoci
trascrizionali e di trasduzione del segnale responsabile di modificazioni
citoarchitettoniche neuronali anche dopo singola somministrazione del
farmaco e sottendere il coinvolgimento differenti substrati fisiopatologici
alla base dell’efficacia e degli affetti avversi degli antipsicotici tipici e
atipici.
Bibliografia
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