5ta UNIDAD DE FARMACOLOGIA FARMACOTERAPIA INDIVIDUALIZADA REACCIONES ADVERSAS DE LOS MEDICAMENTOS (RAM) INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Dr. Gonzalo Rojas del Pozo
5ta UNIDAD DE FARMACOLOGIA
FARMACOTERAPIA INDIVIDUALIZADA
REACCIONES ADVERSAS DE LOS MEDICAMENTOS (RAM)
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Dr Gonzalo Rojas del Pozo
Farmacoterapia individualizada
bull Es la mejor manera de medicar a un paciente bull El medico debe conocer la historia de patologiacuteas que tiene o tuvo su paciente y el uso de faacutermacos que utilizo hasta ese momento bull Debe conocer si tiene o ha tenido alergias a medicamentos bullDebe investigar alteraciones geacutenicas que pudieran alterar la FC o la FD de los nuevos faacutermacos a prescribir
Universo de Factores que modifican la respuesta a los faacutermacos
bull
Factores que modifican los efectos de los faacutermacos
bull Peso corporalbull Ambientales ( dieta tabaco alcohol)bull Eacutetnicosbull Sexuales (genero) bull Geneacuteticos bull Ritmos bioloacutegicosbull Enfermedades o patologiasbull Edad
Nintildeez- Ancianosbull Estados fisioloacutegicos
Embarazo- Lactancia bull Presencia de otros faacutermacos
Factores seleccionados que modifican los efectos de las drogas o causan variacioacuten en la repuesta a los faacutermacos
Peso corporal
bull El peso esta relacionado con el tamantildeo de los oacuterganos y eacutestos con la capacidad metabolizadora de los faacutermacos con el nuacutemero de receptores aclaramiento etc etc
bull Los voluacutemenes de distribucioacuten son diferentes en obesos o muy delgados y la respuesta obviamente esta en funcioacuten a la concentracioacuten del faacutermaco
bull Dosis deben ser proporcionales al peso corporal
bull Formula Dosis media70 Kg x peso corporal
Peso corporal
bull Muchos faacutermacos deben ajustarse al peso de los pacientes ( anesteacutesicos)
bull Otros pueden producir variaciones en el peso de los pacientes por ejemplo
Peso corporal
bull El aacutecido valproico y gabapentina pueden producir alza de peso en cerca de la mitad de los pacientes
bull La carbamazepina lleva alza de peso en hasta un cuarto de los pacientes
bull La pregabalina en aproximadamente un 15
bullCortisona aumenta el peso y se debe a incremento del porcentaje de agua y a su efecto anabolizante Redistribuye la grasa corporal en tratamientos prolongadosbullLos betabloqueantes provocan aumento de peso al frenar la lipoacutelisis y provocar hiperglucemia e hiperinsulinismobullAntidepresivos triciclicos inducen una ganancia en el peso corporal
bullNeurolepticos provocan aumento del apetito
bullLitio puede provocar aumento de peso pues aumenta el riesgo de hipotiroidismobullLas sulfonilureas y la insulina provocan aumento de peso por hiperinsulinemiabullAlgunos antialeacutergicos provocan aumento del apetito
bullLos antiinflamatorios provocan un aumento de peso transitorio por ligera ganancia de agua
Peso corporal
Factores ambientales o de entorno (dieta tabaco alcohol
contaminantes externos)
FactorDIETA
bullLa nutricioacuten puede afectar al metabolismo de los faacutermacos bull No obstante depende de la naturaleza de la dieta asiacute Dieta hiperproteica aumenta el metabolismo de teofilina Dieta hipecalorica disminuye metabolismo de Dieta hipoproteica e hipocalorica disminuyen el metabolismo del oxacepan Dieta hipoproteica reduce flujo renal plasmaacutetico por disminuir el aclaramiento de creatinina y excrecioacuten renal del faacutermaco
Factor DIETA II
bullJugo o zumo de pomelo brocoli crustaceas inhiben citocromos (p450 3A4 1A2 2E1) y reducen el fenoacutemeno del primer paso Afectan a faacutermacos inhibidores de la HMG CoA reductasa inhibidores de canales de calcio e inhibidores de proteasas (Saquinavir)
bullEl jugo de pomelo tambieacuten inhibe a la Glucoproteina P o MDR1 lo que disminuye la biodisponibilidad de Digoxina Midazolan y Terfenadina
bull La pimienta negra inhibe a la p450 3A4
Factores ambientales (tabaco)
bull El tabaco influye en el aclaramiento de faacutermacos metabolizados por CYP1A2bullInduce a la formacioacuten de Hidrocarburos Policiclicos Aromaacuteticos ( carcinogenos)bullReduce dosis de teofilina e insulinabullDisminuye efectos de BenzodiacepinasbullDisminuye efectos de BetabloqueantesbullDisminuye efecto de Opioides
Factores ambientales (alcohol)
bull El alcohol afecta en la medida de si su consumo es agudo o croacutenico y de la cantidad de ingestioacuten
bull Si la ingesta es aguda inhibe citocromos aumenta concentracioacuten de diazepam amitriptilina warfarina y fenobarbital
bull Si el consumo es croacutenico disminuye concentracioacuten de warfarina y fenitoina
bullAumenta hepatotoxicidad del paracetamol
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bull Agentes quiacutemicos derivados del benceno o HAP dantildean al DNA pues producen uniones covalentes con el DNAalteran la replicacioacuten e impiden la reparacioacuten adecuada lo que ocasiona mutaciones irreversibles
bullAntineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide aguda o a sarcomas a largo plazo
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Farmacoterapia individualizada
bull Es la mejor manera de medicar a un paciente bull El medico debe conocer la historia de patologiacuteas que tiene o tuvo su paciente y el uso de faacutermacos que utilizo hasta ese momento bull Debe conocer si tiene o ha tenido alergias a medicamentos bullDebe investigar alteraciones geacutenicas que pudieran alterar la FC o la FD de los nuevos faacutermacos a prescribir
Universo de Factores que modifican la respuesta a los faacutermacos
bull
Factores que modifican los efectos de los faacutermacos
bull Peso corporalbull Ambientales ( dieta tabaco alcohol)bull Eacutetnicosbull Sexuales (genero) bull Geneacuteticos bull Ritmos bioloacutegicosbull Enfermedades o patologiasbull Edad
Nintildeez- Ancianosbull Estados fisioloacutegicos
Embarazo- Lactancia bull Presencia de otros faacutermacos
Factores seleccionados que modifican los efectos de las drogas o causan variacioacuten en la repuesta a los faacutermacos
Peso corporal
bull El peso esta relacionado con el tamantildeo de los oacuterganos y eacutestos con la capacidad metabolizadora de los faacutermacos con el nuacutemero de receptores aclaramiento etc etc
bull Los voluacutemenes de distribucioacuten son diferentes en obesos o muy delgados y la respuesta obviamente esta en funcioacuten a la concentracioacuten del faacutermaco
bull Dosis deben ser proporcionales al peso corporal
bull Formula Dosis media70 Kg x peso corporal
Peso corporal
bull Muchos faacutermacos deben ajustarse al peso de los pacientes ( anesteacutesicos)
bull Otros pueden producir variaciones en el peso de los pacientes por ejemplo
Peso corporal
bull El aacutecido valproico y gabapentina pueden producir alza de peso en cerca de la mitad de los pacientes
bull La carbamazepina lleva alza de peso en hasta un cuarto de los pacientes
bull La pregabalina en aproximadamente un 15
bullCortisona aumenta el peso y se debe a incremento del porcentaje de agua y a su efecto anabolizante Redistribuye la grasa corporal en tratamientos prolongadosbullLos betabloqueantes provocan aumento de peso al frenar la lipoacutelisis y provocar hiperglucemia e hiperinsulinismobullAntidepresivos triciclicos inducen una ganancia en el peso corporal
bullNeurolepticos provocan aumento del apetito
bullLitio puede provocar aumento de peso pues aumenta el riesgo de hipotiroidismobullLas sulfonilureas y la insulina provocan aumento de peso por hiperinsulinemiabullAlgunos antialeacutergicos provocan aumento del apetito
bullLos antiinflamatorios provocan un aumento de peso transitorio por ligera ganancia de agua
Peso corporal
Factores ambientales o de entorno (dieta tabaco alcohol
contaminantes externos)
FactorDIETA
bullLa nutricioacuten puede afectar al metabolismo de los faacutermacos bull No obstante depende de la naturaleza de la dieta asiacute Dieta hiperproteica aumenta el metabolismo de teofilina Dieta hipecalorica disminuye metabolismo de Dieta hipoproteica e hipocalorica disminuyen el metabolismo del oxacepan Dieta hipoproteica reduce flujo renal plasmaacutetico por disminuir el aclaramiento de creatinina y excrecioacuten renal del faacutermaco
Factor DIETA II
bullJugo o zumo de pomelo brocoli crustaceas inhiben citocromos (p450 3A4 1A2 2E1) y reducen el fenoacutemeno del primer paso Afectan a faacutermacos inhibidores de la HMG CoA reductasa inhibidores de canales de calcio e inhibidores de proteasas (Saquinavir)
bullEl jugo de pomelo tambieacuten inhibe a la Glucoproteina P o MDR1 lo que disminuye la biodisponibilidad de Digoxina Midazolan y Terfenadina
bull La pimienta negra inhibe a la p450 3A4
Factores ambientales (tabaco)
bull El tabaco influye en el aclaramiento de faacutermacos metabolizados por CYP1A2bullInduce a la formacioacuten de Hidrocarburos Policiclicos Aromaacuteticos ( carcinogenos)bullReduce dosis de teofilina e insulinabullDisminuye efectos de BenzodiacepinasbullDisminuye efectos de BetabloqueantesbullDisminuye efecto de Opioides
Factores ambientales (alcohol)
bull El alcohol afecta en la medida de si su consumo es agudo o croacutenico y de la cantidad de ingestioacuten
bull Si la ingesta es aguda inhibe citocromos aumenta concentracioacuten de diazepam amitriptilina warfarina y fenobarbital
bull Si el consumo es croacutenico disminuye concentracioacuten de warfarina y fenitoina
bullAumenta hepatotoxicidad del paracetamol
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bull Agentes quiacutemicos derivados del benceno o HAP dantildean al DNA pues producen uniones covalentes con el DNAalteran la replicacioacuten e impiden la reparacioacuten adecuada lo que ocasiona mutaciones irreversibles
bullAntineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide aguda o a sarcomas a largo plazo
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Universo de Factores que modifican la respuesta a los faacutermacos
bull
Factores que modifican los efectos de los faacutermacos
bull Peso corporalbull Ambientales ( dieta tabaco alcohol)bull Eacutetnicosbull Sexuales (genero) bull Geneacuteticos bull Ritmos bioloacutegicosbull Enfermedades o patologiasbull Edad
Nintildeez- Ancianosbull Estados fisioloacutegicos
Embarazo- Lactancia bull Presencia de otros faacutermacos
Factores seleccionados que modifican los efectos de las drogas o causan variacioacuten en la repuesta a los faacutermacos
Peso corporal
bull El peso esta relacionado con el tamantildeo de los oacuterganos y eacutestos con la capacidad metabolizadora de los faacutermacos con el nuacutemero de receptores aclaramiento etc etc
bull Los voluacutemenes de distribucioacuten son diferentes en obesos o muy delgados y la respuesta obviamente esta en funcioacuten a la concentracioacuten del faacutermaco
bull Dosis deben ser proporcionales al peso corporal
bull Formula Dosis media70 Kg x peso corporal
Peso corporal
bull Muchos faacutermacos deben ajustarse al peso de los pacientes ( anesteacutesicos)
bull Otros pueden producir variaciones en el peso de los pacientes por ejemplo
Peso corporal
bull El aacutecido valproico y gabapentina pueden producir alza de peso en cerca de la mitad de los pacientes
bull La carbamazepina lleva alza de peso en hasta un cuarto de los pacientes
bull La pregabalina en aproximadamente un 15
bullCortisona aumenta el peso y se debe a incremento del porcentaje de agua y a su efecto anabolizante Redistribuye la grasa corporal en tratamientos prolongadosbullLos betabloqueantes provocan aumento de peso al frenar la lipoacutelisis y provocar hiperglucemia e hiperinsulinismobullAntidepresivos triciclicos inducen una ganancia en el peso corporal
bullNeurolepticos provocan aumento del apetito
bullLitio puede provocar aumento de peso pues aumenta el riesgo de hipotiroidismobullLas sulfonilureas y la insulina provocan aumento de peso por hiperinsulinemiabullAlgunos antialeacutergicos provocan aumento del apetito
bullLos antiinflamatorios provocan un aumento de peso transitorio por ligera ganancia de agua
Peso corporal
Factores ambientales o de entorno (dieta tabaco alcohol
contaminantes externos)
FactorDIETA
bullLa nutricioacuten puede afectar al metabolismo de los faacutermacos bull No obstante depende de la naturaleza de la dieta asiacute Dieta hiperproteica aumenta el metabolismo de teofilina Dieta hipecalorica disminuye metabolismo de Dieta hipoproteica e hipocalorica disminuyen el metabolismo del oxacepan Dieta hipoproteica reduce flujo renal plasmaacutetico por disminuir el aclaramiento de creatinina y excrecioacuten renal del faacutermaco
Factor DIETA II
bullJugo o zumo de pomelo brocoli crustaceas inhiben citocromos (p450 3A4 1A2 2E1) y reducen el fenoacutemeno del primer paso Afectan a faacutermacos inhibidores de la HMG CoA reductasa inhibidores de canales de calcio e inhibidores de proteasas (Saquinavir)
bullEl jugo de pomelo tambieacuten inhibe a la Glucoproteina P o MDR1 lo que disminuye la biodisponibilidad de Digoxina Midazolan y Terfenadina
bull La pimienta negra inhibe a la p450 3A4
Factores ambientales (tabaco)
bull El tabaco influye en el aclaramiento de faacutermacos metabolizados por CYP1A2bullInduce a la formacioacuten de Hidrocarburos Policiclicos Aromaacuteticos ( carcinogenos)bullReduce dosis de teofilina e insulinabullDisminuye efectos de BenzodiacepinasbullDisminuye efectos de BetabloqueantesbullDisminuye efecto de Opioides
Factores ambientales (alcohol)
bull El alcohol afecta en la medida de si su consumo es agudo o croacutenico y de la cantidad de ingestioacuten
bull Si la ingesta es aguda inhibe citocromos aumenta concentracioacuten de diazepam amitriptilina warfarina y fenobarbital
bull Si el consumo es croacutenico disminuye concentracioacuten de warfarina y fenitoina
bullAumenta hepatotoxicidad del paracetamol
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bull Agentes quiacutemicos derivados del benceno o HAP dantildean al DNA pues producen uniones covalentes con el DNAalteran la replicacioacuten e impiden la reparacioacuten adecuada lo que ocasiona mutaciones irreversibles
bullAntineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide aguda o a sarcomas a largo plazo
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores que modifican los efectos de los faacutermacos
bull Peso corporalbull Ambientales ( dieta tabaco alcohol)bull Eacutetnicosbull Sexuales (genero) bull Geneacuteticos bull Ritmos bioloacutegicosbull Enfermedades o patologiasbull Edad
Nintildeez- Ancianosbull Estados fisioloacutegicos
Embarazo- Lactancia bull Presencia de otros faacutermacos
Factores seleccionados que modifican los efectos de las drogas o causan variacioacuten en la repuesta a los faacutermacos
Peso corporal
bull El peso esta relacionado con el tamantildeo de los oacuterganos y eacutestos con la capacidad metabolizadora de los faacutermacos con el nuacutemero de receptores aclaramiento etc etc
bull Los voluacutemenes de distribucioacuten son diferentes en obesos o muy delgados y la respuesta obviamente esta en funcioacuten a la concentracioacuten del faacutermaco
bull Dosis deben ser proporcionales al peso corporal
bull Formula Dosis media70 Kg x peso corporal
Peso corporal
bull Muchos faacutermacos deben ajustarse al peso de los pacientes ( anesteacutesicos)
bull Otros pueden producir variaciones en el peso de los pacientes por ejemplo
Peso corporal
bull El aacutecido valproico y gabapentina pueden producir alza de peso en cerca de la mitad de los pacientes
bull La carbamazepina lleva alza de peso en hasta un cuarto de los pacientes
bull La pregabalina en aproximadamente un 15
bullCortisona aumenta el peso y se debe a incremento del porcentaje de agua y a su efecto anabolizante Redistribuye la grasa corporal en tratamientos prolongadosbullLos betabloqueantes provocan aumento de peso al frenar la lipoacutelisis y provocar hiperglucemia e hiperinsulinismobullAntidepresivos triciclicos inducen una ganancia en el peso corporal
bullNeurolepticos provocan aumento del apetito
bullLitio puede provocar aumento de peso pues aumenta el riesgo de hipotiroidismobullLas sulfonilureas y la insulina provocan aumento de peso por hiperinsulinemiabullAlgunos antialeacutergicos provocan aumento del apetito
bullLos antiinflamatorios provocan un aumento de peso transitorio por ligera ganancia de agua
Peso corporal
Factores ambientales o de entorno (dieta tabaco alcohol
contaminantes externos)
FactorDIETA
bullLa nutricioacuten puede afectar al metabolismo de los faacutermacos bull No obstante depende de la naturaleza de la dieta asiacute Dieta hiperproteica aumenta el metabolismo de teofilina Dieta hipecalorica disminuye metabolismo de Dieta hipoproteica e hipocalorica disminuyen el metabolismo del oxacepan Dieta hipoproteica reduce flujo renal plasmaacutetico por disminuir el aclaramiento de creatinina y excrecioacuten renal del faacutermaco
Factor DIETA II
bullJugo o zumo de pomelo brocoli crustaceas inhiben citocromos (p450 3A4 1A2 2E1) y reducen el fenoacutemeno del primer paso Afectan a faacutermacos inhibidores de la HMG CoA reductasa inhibidores de canales de calcio e inhibidores de proteasas (Saquinavir)
bullEl jugo de pomelo tambieacuten inhibe a la Glucoproteina P o MDR1 lo que disminuye la biodisponibilidad de Digoxina Midazolan y Terfenadina
bull La pimienta negra inhibe a la p450 3A4
Factores ambientales (tabaco)
bull El tabaco influye en el aclaramiento de faacutermacos metabolizados por CYP1A2bullInduce a la formacioacuten de Hidrocarburos Policiclicos Aromaacuteticos ( carcinogenos)bullReduce dosis de teofilina e insulinabullDisminuye efectos de BenzodiacepinasbullDisminuye efectos de BetabloqueantesbullDisminuye efecto de Opioides
Factores ambientales (alcohol)
bull El alcohol afecta en la medida de si su consumo es agudo o croacutenico y de la cantidad de ingestioacuten
bull Si la ingesta es aguda inhibe citocromos aumenta concentracioacuten de diazepam amitriptilina warfarina y fenobarbital
bull Si el consumo es croacutenico disminuye concentracioacuten de warfarina y fenitoina
bullAumenta hepatotoxicidad del paracetamol
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bull Agentes quiacutemicos derivados del benceno o HAP dantildean al DNA pues producen uniones covalentes con el DNAalteran la replicacioacuten e impiden la reparacioacuten adecuada lo que ocasiona mutaciones irreversibles
bullAntineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide aguda o a sarcomas a largo plazo
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
bull Peso corporalbull Ambientales ( dieta tabaco alcohol)bull Eacutetnicosbull Sexuales (genero) bull Geneacuteticos bull Ritmos bioloacutegicosbull Enfermedades o patologiasbull Edad
Nintildeez- Ancianosbull Estados fisioloacutegicos
Embarazo- Lactancia bull Presencia de otros faacutermacos
Factores seleccionados que modifican los efectos de las drogas o causan variacioacuten en la repuesta a los faacutermacos
Peso corporal
bull El peso esta relacionado con el tamantildeo de los oacuterganos y eacutestos con la capacidad metabolizadora de los faacutermacos con el nuacutemero de receptores aclaramiento etc etc
bull Los voluacutemenes de distribucioacuten son diferentes en obesos o muy delgados y la respuesta obviamente esta en funcioacuten a la concentracioacuten del faacutermaco
bull Dosis deben ser proporcionales al peso corporal
bull Formula Dosis media70 Kg x peso corporal
Peso corporal
bull Muchos faacutermacos deben ajustarse al peso de los pacientes ( anesteacutesicos)
bull Otros pueden producir variaciones en el peso de los pacientes por ejemplo
Peso corporal
bull El aacutecido valproico y gabapentina pueden producir alza de peso en cerca de la mitad de los pacientes
bull La carbamazepina lleva alza de peso en hasta un cuarto de los pacientes
bull La pregabalina en aproximadamente un 15
bullCortisona aumenta el peso y se debe a incremento del porcentaje de agua y a su efecto anabolizante Redistribuye la grasa corporal en tratamientos prolongadosbullLos betabloqueantes provocan aumento de peso al frenar la lipoacutelisis y provocar hiperglucemia e hiperinsulinismobullAntidepresivos triciclicos inducen una ganancia en el peso corporal
bullNeurolepticos provocan aumento del apetito
bullLitio puede provocar aumento de peso pues aumenta el riesgo de hipotiroidismobullLas sulfonilureas y la insulina provocan aumento de peso por hiperinsulinemiabullAlgunos antialeacutergicos provocan aumento del apetito
bullLos antiinflamatorios provocan un aumento de peso transitorio por ligera ganancia de agua
Peso corporal
Factores ambientales o de entorno (dieta tabaco alcohol
contaminantes externos)
FactorDIETA
bullLa nutricioacuten puede afectar al metabolismo de los faacutermacos bull No obstante depende de la naturaleza de la dieta asiacute Dieta hiperproteica aumenta el metabolismo de teofilina Dieta hipecalorica disminuye metabolismo de Dieta hipoproteica e hipocalorica disminuyen el metabolismo del oxacepan Dieta hipoproteica reduce flujo renal plasmaacutetico por disminuir el aclaramiento de creatinina y excrecioacuten renal del faacutermaco
Factor DIETA II
bullJugo o zumo de pomelo brocoli crustaceas inhiben citocromos (p450 3A4 1A2 2E1) y reducen el fenoacutemeno del primer paso Afectan a faacutermacos inhibidores de la HMG CoA reductasa inhibidores de canales de calcio e inhibidores de proteasas (Saquinavir)
bullEl jugo de pomelo tambieacuten inhibe a la Glucoproteina P o MDR1 lo que disminuye la biodisponibilidad de Digoxina Midazolan y Terfenadina
bull La pimienta negra inhibe a la p450 3A4
Factores ambientales (tabaco)
bull El tabaco influye en el aclaramiento de faacutermacos metabolizados por CYP1A2bullInduce a la formacioacuten de Hidrocarburos Policiclicos Aromaacuteticos ( carcinogenos)bullReduce dosis de teofilina e insulinabullDisminuye efectos de BenzodiacepinasbullDisminuye efectos de BetabloqueantesbullDisminuye efecto de Opioides
Factores ambientales (alcohol)
bull El alcohol afecta en la medida de si su consumo es agudo o croacutenico y de la cantidad de ingestioacuten
bull Si la ingesta es aguda inhibe citocromos aumenta concentracioacuten de diazepam amitriptilina warfarina y fenobarbital
bull Si el consumo es croacutenico disminuye concentracioacuten de warfarina y fenitoina
bullAumenta hepatotoxicidad del paracetamol
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bull Agentes quiacutemicos derivados del benceno o HAP dantildean al DNA pues producen uniones covalentes con el DNAalteran la replicacioacuten e impiden la reparacioacuten adecuada lo que ocasiona mutaciones irreversibles
bullAntineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide aguda o a sarcomas a largo plazo
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Peso corporal
bull El peso esta relacionado con el tamantildeo de los oacuterganos y eacutestos con la capacidad metabolizadora de los faacutermacos con el nuacutemero de receptores aclaramiento etc etc
bull Los voluacutemenes de distribucioacuten son diferentes en obesos o muy delgados y la respuesta obviamente esta en funcioacuten a la concentracioacuten del faacutermaco
bull Dosis deben ser proporcionales al peso corporal
bull Formula Dosis media70 Kg x peso corporal
Peso corporal
bull Muchos faacutermacos deben ajustarse al peso de los pacientes ( anesteacutesicos)
bull Otros pueden producir variaciones en el peso de los pacientes por ejemplo
Peso corporal
bull El aacutecido valproico y gabapentina pueden producir alza de peso en cerca de la mitad de los pacientes
bull La carbamazepina lleva alza de peso en hasta un cuarto de los pacientes
bull La pregabalina en aproximadamente un 15
bullCortisona aumenta el peso y se debe a incremento del porcentaje de agua y a su efecto anabolizante Redistribuye la grasa corporal en tratamientos prolongadosbullLos betabloqueantes provocan aumento de peso al frenar la lipoacutelisis y provocar hiperglucemia e hiperinsulinismobullAntidepresivos triciclicos inducen una ganancia en el peso corporal
bullNeurolepticos provocan aumento del apetito
bullLitio puede provocar aumento de peso pues aumenta el riesgo de hipotiroidismobullLas sulfonilureas y la insulina provocan aumento de peso por hiperinsulinemiabullAlgunos antialeacutergicos provocan aumento del apetito
bullLos antiinflamatorios provocan un aumento de peso transitorio por ligera ganancia de agua
Peso corporal
Factores ambientales o de entorno (dieta tabaco alcohol
contaminantes externos)
FactorDIETA
bullLa nutricioacuten puede afectar al metabolismo de los faacutermacos bull No obstante depende de la naturaleza de la dieta asiacute Dieta hiperproteica aumenta el metabolismo de teofilina Dieta hipecalorica disminuye metabolismo de Dieta hipoproteica e hipocalorica disminuyen el metabolismo del oxacepan Dieta hipoproteica reduce flujo renal plasmaacutetico por disminuir el aclaramiento de creatinina y excrecioacuten renal del faacutermaco
Factor DIETA II
bullJugo o zumo de pomelo brocoli crustaceas inhiben citocromos (p450 3A4 1A2 2E1) y reducen el fenoacutemeno del primer paso Afectan a faacutermacos inhibidores de la HMG CoA reductasa inhibidores de canales de calcio e inhibidores de proteasas (Saquinavir)
bullEl jugo de pomelo tambieacuten inhibe a la Glucoproteina P o MDR1 lo que disminuye la biodisponibilidad de Digoxina Midazolan y Terfenadina
bull La pimienta negra inhibe a la p450 3A4
Factores ambientales (tabaco)
bull El tabaco influye en el aclaramiento de faacutermacos metabolizados por CYP1A2bullInduce a la formacioacuten de Hidrocarburos Policiclicos Aromaacuteticos ( carcinogenos)bullReduce dosis de teofilina e insulinabullDisminuye efectos de BenzodiacepinasbullDisminuye efectos de BetabloqueantesbullDisminuye efecto de Opioides
Factores ambientales (alcohol)
bull El alcohol afecta en la medida de si su consumo es agudo o croacutenico y de la cantidad de ingestioacuten
bull Si la ingesta es aguda inhibe citocromos aumenta concentracioacuten de diazepam amitriptilina warfarina y fenobarbital
bull Si el consumo es croacutenico disminuye concentracioacuten de warfarina y fenitoina
bullAumenta hepatotoxicidad del paracetamol
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bull Agentes quiacutemicos derivados del benceno o HAP dantildean al DNA pues producen uniones covalentes con el DNAalteran la replicacioacuten e impiden la reparacioacuten adecuada lo que ocasiona mutaciones irreversibles
bullAntineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide aguda o a sarcomas a largo plazo
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
bull El peso esta relacionado con el tamantildeo de los oacuterganos y eacutestos con la capacidad metabolizadora de los faacutermacos con el nuacutemero de receptores aclaramiento etc etc
bull Los voluacutemenes de distribucioacuten son diferentes en obesos o muy delgados y la respuesta obviamente esta en funcioacuten a la concentracioacuten del faacutermaco
bull Dosis deben ser proporcionales al peso corporal
bull Formula Dosis media70 Kg x peso corporal
Peso corporal
bull Muchos faacutermacos deben ajustarse al peso de los pacientes ( anesteacutesicos)
bull Otros pueden producir variaciones en el peso de los pacientes por ejemplo
Peso corporal
bull El aacutecido valproico y gabapentina pueden producir alza de peso en cerca de la mitad de los pacientes
bull La carbamazepina lleva alza de peso en hasta un cuarto de los pacientes
bull La pregabalina en aproximadamente un 15
bullCortisona aumenta el peso y se debe a incremento del porcentaje de agua y a su efecto anabolizante Redistribuye la grasa corporal en tratamientos prolongadosbullLos betabloqueantes provocan aumento de peso al frenar la lipoacutelisis y provocar hiperglucemia e hiperinsulinismobullAntidepresivos triciclicos inducen una ganancia en el peso corporal
bullNeurolepticos provocan aumento del apetito
bullLitio puede provocar aumento de peso pues aumenta el riesgo de hipotiroidismobullLas sulfonilureas y la insulina provocan aumento de peso por hiperinsulinemiabullAlgunos antialeacutergicos provocan aumento del apetito
bullLos antiinflamatorios provocan un aumento de peso transitorio por ligera ganancia de agua
Peso corporal
Factores ambientales o de entorno (dieta tabaco alcohol
contaminantes externos)
FactorDIETA
bullLa nutricioacuten puede afectar al metabolismo de los faacutermacos bull No obstante depende de la naturaleza de la dieta asiacute Dieta hiperproteica aumenta el metabolismo de teofilina Dieta hipecalorica disminuye metabolismo de Dieta hipoproteica e hipocalorica disminuyen el metabolismo del oxacepan Dieta hipoproteica reduce flujo renal plasmaacutetico por disminuir el aclaramiento de creatinina y excrecioacuten renal del faacutermaco
Factor DIETA II
bullJugo o zumo de pomelo brocoli crustaceas inhiben citocromos (p450 3A4 1A2 2E1) y reducen el fenoacutemeno del primer paso Afectan a faacutermacos inhibidores de la HMG CoA reductasa inhibidores de canales de calcio e inhibidores de proteasas (Saquinavir)
bullEl jugo de pomelo tambieacuten inhibe a la Glucoproteina P o MDR1 lo que disminuye la biodisponibilidad de Digoxina Midazolan y Terfenadina
bull La pimienta negra inhibe a la p450 3A4
Factores ambientales (tabaco)
bull El tabaco influye en el aclaramiento de faacutermacos metabolizados por CYP1A2bullInduce a la formacioacuten de Hidrocarburos Policiclicos Aromaacuteticos ( carcinogenos)bullReduce dosis de teofilina e insulinabullDisminuye efectos de BenzodiacepinasbullDisminuye efectos de BetabloqueantesbullDisminuye efecto de Opioides
Factores ambientales (alcohol)
bull El alcohol afecta en la medida de si su consumo es agudo o croacutenico y de la cantidad de ingestioacuten
bull Si la ingesta es aguda inhibe citocromos aumenta concentracioacuten de diazepam amitriptilina warfarina y fenobarbital
bull Si el consumo es croacutenico disminuye concentracioacuten de warfarina y fenitoina
bullAumenta hepatotoxicidad del paracetamol
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bull Agentes quiacutemicos derivados del benceno o HAP dantildean al DNA pues producen uniones covalentes con el DNAalteran la replicacioacuten e impiden la reparacioacuten adecuada lo que ocasiona mutaciones irreversibles
bullAntineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide aguda o a sarcomas a largo plazo
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
bull Muchos faacutermacos deben ajustarse al peso de los pacientes ( anesteacutesicos)
bull Otros pueden producir variaciones en el peso de los pacientes por ejemplo
Peso corporal
bull El aacutecido valproico y gabapentina pueden producir alza de peso en cerca de la mitad de los pacientes
bull La carbamazepina lleva alza de peso en hasta un cuarto de los pacientes
bull La pregabalina en aproximadamente un 15
bullCortisona aumenta el peso y se debe a incremento del porcentaje de agua y a su efecto anabolizante Redistribuye la grasa corporal en tratamientos prolongadosbullLos betabloqueantes provocan aumento de peso al frenar la lipoacutelisis y provocar hiperglucemia e hiperinsulinismobullAntidepresivos triciclicos inducen una ganancia en el peso corporal
bullNeurolepticos provocan aumento del apetito
bullLitio puede provocar aumento de peso pues aumenta el riesgo de hipotiroidismobullLas sulfonilureas y la insulina provocan aumento de peso por hiperinsulinemiabullAlgunos antialeacutergicos provocan aumento del apetito
bullLos antiinflamatorios provocan un aumento de peso transitorio por ligera ganancia de agua
Peso corporal
Factores ambientales o de entorno (dieta tabaco alcohol
contaminantes externos)
FactorDIETA
bullLa nutricioacuten puede afectar al metabolismo de los faacutermacos bull No obstante depende de la naturaleza de la dieta asiacute Dieta hiperproteica aumenta el metabolismo de teofilina Dieta hipecalorica disminuye metabolismo de Dieta hipoproteica e hipocalorica disminuyen el metabolismo del oxacepan Dieta hipoproteica reduce flujo renal plasmaacutetico por disminuir el aclaramiento de creatinina y excrecioacuten renal del faacutermaco
Factor DIETA II
bullJugo o zumo de pomelo brocoli crustaceas inhiben citocromos (p450 3A4 1A2 2E1) y reducen el fenoacutemeno del primer paso Afectan a faacutermacos inhibidores de la HMG CoA reductasa inhibidores de canales de calcio e inhibidores de proteasas (Saquinavir)
bullEl jugo de pomelo tambieacuten inhibe a la Glucoproteina P o MDR1 lo que disminuye la biodisponibilidad de Digoxina Midazolan y Terfenadina
bull La pimienta negra inhibe a la p450 3A4
Factores ambientales (tabaco)
bull El tabaco influye en el aclaramiento de faacutermacos metabolizados por CYP1A2bullInduce a la formacioacuten de Hidrocarburos Policiclicos Aromaacuteticos ( carcinogenos)bullReduce dosis de teofilina e insulinabullDisminuye efectos de BenzodiacepinasbullDisminuye efectos de BetabloqueantesbullDisminuye efecto de Opioides
Factores ambientales (alcohol)
bull El alcohol afecta en la medida de si su consumo es agudo o croacutenico y de la cantidad de ingestioacuten
bull Si la ingesta es aguda inhibe citocromos aumenta concentracioacuten de diazepam amitriptilina warfarina y fenobarbital
bull Si el consumo es croacutenico disminuye concentracioacuten de warfarina y fenitoina
bullAumenta hepatotoxicidad del paracetamol
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bull Agentes quiacutemicos derivados del benceno o HAP dantildean al DNA pues producen uniones covalentes con el DNAalteran la replicacioacuten e impiden la reparacioacuten adecuada lo que ocasiona mutaciones irreversibles
bullAntineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide aguda o a sarcomas a largo plazo
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
bullCortisona aumenta el peso y se debe a incremento del porcentaje de agua y a su efecto anabolizante Redistribuye la grasa corporal en tratamientos prolongadosbullLos betabloqueantes provocan aumento de peso al frenar la lipoacutelisis y provocar hiperglucemia e hiperinsulinismobullAntidepresivos triciclicos inducen una ganancia en el peso corporal
bullNeurolepticos provocan aumento del apetito
bullLitio puede provocar aumento de peso pues aumenta el riesgo de hipotiroidismobullLas sulfonilureas y la insulina provocan aumento de peso por hiperinsulinemiabullAlgunos antialeacutergicos provocan aumento del apetito
bullLos antiinflamatorios provocan un aumento de peso transitorio por ligera ganancia de agua
Peso corporal
Factores ambientales o de entorno (dieta tabaco alcohol
contaminantes externos)
FactorDIETA
bullLa nutricioacuten puede afectar al metabolismo de los faacutermacos bull No obstante depende de la naturaleza de la dieta asiacute Dieta hiperproteica aumenta el metabolismo de teofilina Dieta hipecalorica disminuye metabolismo de Dieta hipoproteica e hipocalorica disminuyen el metabolismo del oxacepan Dieta hipoproteica reduce flujo renal plasmaacutetico por disminuir el aclaramiento de creatinina y excrecioacuten renal del faacutermaco
Factor DIETA II
bullJugo o zumo de pomelo brocoli crustaceas inhiben citocromos (p450 3A4 1A2 2E1) y reducen el fenoacutemeno del primer paso Afectan a faacutermacos inhibidores de la HMG CoA reductasa inhibidores de canales de calcio e inhibidores de proteasas (Saquinavir)
bullEl jugo de pomelo tambieacuten inhibe a la Glucoproteina P o MDR1 lo que disminuye la biodisponibilidad de Digoxina Midazolan y Terfenadina
bull La pimienta negra inhibe a la p450 3A4
Factores ambientales (tabaco)
bull El tabaco influye en el aclaramiento de faacutermacos metabolizados por CYP1A2bullInduce a la formacioacuten de Hidrocarburos Policiclicos Aromaacuteticos ( carcinogenos)bullReduce dosis de teofilina e insulinabullDisminuye efectos de BenzodiacepinasbullDisminuye efectos de BetabloqueantesbullDisminuye efecto de Opioides
Factores ambientales (alcohol)
bull El alcohol afecta en la medida de si su consumo es agudo o croacutenico y de la cantidad de ingestioacuten
bull Si la ingesta es aguda inhibe citocromos aumenta concentracioacuten de diazepam amitriptilina warfarina y fenobarbital
bull Si el consumo es croacutenico disminuye concentracioacuten de warfarina y fenitoina
bullAumenta hepatotoxicidad del paracetamol
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bull Agentes quiacutemicos derivados del benceno o HAP dantildean al DNA pues producen uniones covalentes con el DNAalteran la replicacioacuten e impiden la reparacioacuten adecuada lo que ocasiona mutaciones irreversibles
bullAntineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide aguda o a sarcomas a largo plazo
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores ambientales o de entorno (dieta tabaco alcohol
contaminantes externos)
FactorDIETA
bullLa nutricioacuten puede afectar al metabolismo de los faacutermacos bull No obstante depende de la naturaleza de la dieta asiacute Dieta hiperproteica aumenta el metabolismo de teofilina Dieta hipecalorica disminuye metabolismo de Dieta hipoproteica e hipocalorica disminuyen el metabolismo del oxacepan Dieta hipoproteica reduce flujo renal plasmaacutetico por disminuir el aclaramiento de creatinina y excrecioacuten renal del faacutermaco
Factor DIETA II
bullJugo o zumo de pomelo brocoli crustaceas inhiben citocromos (p450 3A4 1A2 2E1) y reducen el fenoacutemeno del primer paso Afectan a faacutermacos inhibidores de la HMG CoA reductasa inhibidores de canales de calcio e inhibidores de proteasas (Saquinavir)
bullEl jugo de pomelo tambieacuten inhibe a la Glucoproteina P o MDR1 lo que disminuye la biodisponibilidad de Digoxina Midazolan y Terfenadina
bull La pimienta negra inhibe a la p450 3A4
Factores ambientales (tabaco)
bull El tabaco influye en el aclaramiento de faacutermacos metabolizados por CYP1A2bullInduce a la formacioacuten de Hidrocarburos Policiclicos Aromaacuteticos ( carcinogenos)bullReduce dosis de teofilina e insulinabullDisminuye efectos de BenzodiacepinasbullDisminuye efectos de BetabloqueantesbullDisminuye efecto de Opioides
Factores ambientales (alcohol)
bull El alcohol afecta en la medida de si su consumo es agudo o croacutenico y de la cantidad de ingestioacuten
bull Si la ingesta es aguda inhibe citocromos aumenta concentracioacuten de diazepam amitriptilina warfarina y fenobarbital
bull Si el consumo es croacutenico disminuye concentracioacuten de warfarina y fenitoina
bullAumenta hepatotoxicidad del paracetamol
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bull Agentes quiacutemicos derivados del benceno o HAP dantildean al DNA pues producen uniones covalentes con el DNAalteran la replicacioacuten e impiden la reparacioacuten adecuada lo que ocasiona mutaciones irreversibles
bullAntineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide aguda o a sarcomas a largo plazo
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
FactorDIETA
bullLa nutricioacuten puede afectar al metabolismo de los faacutermacos bull No obstante depende de la naturaleza de la dieta asiacute Dieta hiperproteica aumenta el metabolismo de teofilina Dieta hipecalorica disminuye metabolismo de Dieta hipoproteica e hipocalorica disminuyen el metabolismo del oxacepan Dieta hipoproteica reduce flujo renal plasmaacutetico por disminuir el aclaramiento de creatinina y excrecioacuten renal del faacutermaco
Factor DIETA II
bullJugo o zumo de pomelo brocoli crustaceas inhiben citocromos (p450 3A4 1A2 2E1) y reducen el fenoacutemeno del primer paso Afectan a faacutermacos inhibidores de la HMG CoA reductasa inhibidores de canales de calcio e inhibidores de proteasas (Saquinavir)
bullEl jugo de pomelo tambieacuten inhibe a la Glucoproteina P o MDR1 lo que disminuye la biodisponibilidad de Digoxina Midazolan y Terfenadina
bull La pimienta negra inhibe a la p450 3A4
Factores ambientales (tabaco)
bull El tabaco influye en el aclaramiento de faacutermacos metabolizados por CYP1A2bullInduce a la formacioacuten de Hidrocarburos Policiclicos Aromaacuteticos ( carcinogenos)bullReduce dosis de teofilina e insulinabullDisminuye efectos de BenzodiacepinasbullDisminuye efectos de BetabloqueantesbullDisminuye efecto de Opioides
Factores ambientales (alcohol)
bull El alcohol afecta en la medida de si su consumo es agudo o croacutenico y de la cantidad de ingestioacuten
bull Si la ingesta es aguda inhibe citocromos aumenta concentracioacuten de diazepam amitriptilina warfarina y fenobarbital
bull Si el consumo es croacutenico disminuye concentracioacuten de warfarina y fenitoina
bullAumenta hepatotoxicidad del paracetamol
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bull Agentes quiacutemicos derivados del benceno o HAP dantildean al DNA pues producen uniones covalentes con el DNAalteran la replicacioacuten e impiden la reparacioacuten adecuada lo que ocasiona mutaciones irreversibles
bullAntineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide aguda o a sarcomas a largo plazo
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factor DIETA II
bullJugo o zumo de pomelo brocoli crustaceas inhiben citocromos (p450 3A4 1A2 2E1) y reducen el fenoacutemeno del primer paso Afectan a faacutermacos inhibidores de la HMG CoA reductasa inhibidores de canales de calcio e inhibidores de proteasas (Saquinavir)
bullEl jugo de pomelo tambieacuten inhibe a la Glucoproteina P o MDR1 lo que disminuye la biodisponibilidad de Digoxina Midazolan y Terfenadina
bull La pimienta negra inhibe a la p450 3A4
Factores ambientales (tabaco)
bull El tabaco influye en el aclaramiento de faacutermacos metabolizados por CYP1A2bullInduce a la formacioacuten de Hidrocarburos Policiclicos Aromaacuteticos ( carcinogenos)bullReduce dosis de teofilina e insulinabullDisminuye efectos de BenzodiacepinasbullDisminuye efectos de BetabloqueantesbullDisminuye efecto de Opioides
Factores ambientales (alcohol)
bull El alcohol afecta en la medida de si su consumo es agudo o croacutenico y de la cantidad de ingestioacuten
bull Si la ingesta es aguda inhibe citocromos aumenta concentracioacuten de diazepam amitriptilina warfarina y fenobarbital
bull Si el consumo es croacutenico disminuye concentracioacuten de warfarina y fenitoina
bullAumenta hepatotoxicidad del paracetamol
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bull Agentes quiacutemicos derivados del benceno o HAP dantildean al DNA pues producen uniones covalentes con el DNAalteran la replicacioacuten e impiden la reparacioacuten adecuada lo que ocasiona mutaciones irreversibles
bullAntineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide aguda o a sarcomas a largo plazo
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores ambientales (tabaco)
bull El tabaco influye en el aclaramiento de faacutermacos metabolizados por CYP1A2bullInduce a la formacioacuten de Hidrocarburos Policiclicos Aromaacuteticos ( carcinogenos)bullReduce dosis de teofilina e insulinabullDisminuye efectos de BenzodiacepinasbullDisminuye efectos de BetabloqueantesbullDisminuye efecto de Opioides
Factores ambientales (alcohol)
bull El alcohol afecta en la medida de si su consumo es agudo o croacutenico y de la cantidad de ingestioacuten
bull Si la ingesta es aguda inhibe citocromos aumenta concentracioacuten de diazepam amitriptilina warfarina y fenobarbital
bull Si el consumo es croacutenico disminuye concentracioacuten de warfarina y fenitoina
bullAumenta hepatotoxicidad del paracetamol
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bull Agentes quiacutemicos derivados del benceno o HAP dantildean al DNA pues producen uniones covalentes con el DNAalteran la replicacioacuten e impiden la reparacioacuten adecuada lo que ocasiona mutaciones irreversibles
bullAntineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide aguda o a sarcomas a largo plazo
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores ambientales (alcohol)
bull El alcohol afecta en la medida de si su consumo es agudo o croacutenico y de la cantidad de ingestioacuten
bull Si la ingesta es aguda inhibe citocromos aumenta concentracioacuten de diazepam amitriptilina warfarina y fenobarbital
bull Si el consumo es croacutenico disminuye concentracioacuten de warfarina y fenitoina
bullAumenta hepatotoxicidad del paracetamol
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bull Agentes quiacutemicos derivados del benceno o HAP dantildean al DNA pues producen uniones covalentes con el DNAalteran la replicacioacuten e impiden la reparacioacuten adecuada lo que ocasiona mutaciones irreversibles
bullAntineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide aguda o a sarcomas a largo plazo
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bull Agentes quiacutemicos derivados del benceno o HAP dantildean al DNA pues producen uniones covalentes con el DNAalteran la replicacioacuten e impiden la reparacioacuten adecuada lo que ocasiona mutaciones irreversibles
bullAntineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide aguda o a sarcomas a largo plazo
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores ambientales que inducena la carcinogeacutenesis por
faacutermacos
bullTamoxifeno antagonista y agonista (uacutetil en caacutencer de mama puede ocasionar caacutencer de endometrio)
Omeprazol da lugar a tumores en ceacutelulas enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y produce aumento de osteoporosis en adultos humanos
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores eacutetnicos
bullLa raza constituye un factor clave a la hora de elegir medicamentos y dosis de faacutermacos bullExisten Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6 etc) en 8 de los caucasicosbull En asiaacuteticos la actividad de enzimas como Vitamina K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace que un individuo sea mas o menos sensible a la warfarina bullEl isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en afroamericanos reduce la mortalidad en 43
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores eacutetnicos
bullAumento de sensibilidad a faacutermacos especiacuteficos (propranolol ) en africanos bullToxicidad aumentada para atropina (africanos)bullAumento de efectos del Haloperidol en Japonesesbull Acetiladores lentos (asiaacuteticos)bull Metabolismo ultralento (asiaacuteticos por lt CYP2D6 )bull Metabolismo ultrarapido bull Deficiencias enzimaacuteticas (europeos G6PDH)
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el metabolismo la biodisponibilidad y la distribucioacuten de los faacutermacos
Los mecanismos no se conocen con exactitud
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factor sexo (genero)
bullEn mujeres podriacutea haber diferencias farmacocineacuteticas- lt esterasas = aument biodisponibilidad de ASA-lt acetildeshidrogenasa = gt concentracion OH
- gtAclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patologiacutea cardiaca (torce de points) por exposicioacuten al estroacutegeno ya que aumenta canales de po tasio en el corazoacuten bullMenor Enf coronaria por que aumenta la HDL
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factor sexo (genero)
Tambieacuten en mujeres- Menor oxidacioacuten del etanol BDZ y salicilatos- Aumento del efecto de Amlodipino- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina -Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol) - Aumenta Vd de Diazepam Nitracepam -Aumenta reduccioacuten de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (gt glucuronidasa)
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores geneacuteticos
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Funcioacuten orgaacutenica y EnfermedadHiacutegado RenalGI EndocrinoCardiovascular
Paciente Edad Sexo Embarazo Ritmo circadiano
Ambiente Estilo de vida Ocupacioacuten Ejercicio Dieta Cigarros Alcohol0
Enfermedad y drogas Infecciones Tumores Inductores e inhibidores metaboacutelicos
Constitucioacutengeneacutetica
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores geneacuteticos que influyen en respuesta a faacutermacos
bullDiferencias geneacuteticas entre los individuos (diferencias en metabolismo del faacutermaco transporte y numero o accioacuten de los receptores)bull Diferencias en sensibilidad o resistencia bull Diferencias en concentracioacuten plasmaacutetica bull Mucho polimorfismo geacutenico
Farmacogenomia Busca identificar variaciones en respuestas de origen geneacutetico
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Enfermedades o patologiacuteas
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
Hepatopatiacuteas (hepatitis cirrosis caacutencer hemocromatosis infiltracioacuten grasa del hiacutegado) incapacitan al sistema de la P450 ya que enlentecen el metabolismo Hay que bajar las dosis
Cardiopatiacuteas afectan tambieacuten la FC de los faacutermacos pues alteran la distribucioacuten de ellos por no dar un aporte sanguino adecuado En ICC las concentraciones llegan a ser supraterapeacuteuticas La Hipertensioacuten reduce flujo hepaacutetico
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Enfermedades que afectan la prescripcioacuten de faacutermacos
El hipertiroidismo aumenta la velocidad del metabolismo de algunos Faacutermacos
El hipotiroidismo hace lo contrario
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
EDAD
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullFetos y lactantes prematuros carecen de enzimas metabolizadoras Su Farmacoterapia es difiacutecil ademaacutes su funcionamiento renal no esta plenamente desarrollado y la eliminacioacuten renal es mas difiacutecil (ejfurosemida)
bullLos nintildeos a los 2 antildeos de edad pueden metabolizar faacutermacos con mas rapidez que los adultos
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factor edad en la utilizacioacuten de faacutermacos
bullLos adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen aumento de Enfermedades croacutenicas Disminuye la concentracioacuten de albuminaDismiuye la masa corporal muscularDisminuye el peso del hiacutegado Disminuye la expresioacuten del sistema microsomal p 450
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
FARMACOS EN LA NINtildeEZ
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullLa edad influye sobre caracteriacutesticas FC y FDLos cambios son mayores en edades extremas (recieacuten nacidos o prematuros)
bullLa dosis deben calcularse ademaacutes de mgKg por superficie corporal
bullDosis habituales en prematuros producen siacutendrome de nintildeo gris con cloranfenicol y kernicterus por sulfamidasbullToxicidad de zidobudina es muy alta
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull Faacutermacos ocasionan dantildeos en la vida fetal (la placenta juega un rol importante)bull Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las 36 semanas (inmadurez de sistemas enzimaacuteticos)bullIncluso neonatos (primer mes de vida) tienen inmadurez hepaacutetica y renalbullLactante (del primer mes al primer antildeo) ya tienen madurez completabullNintildeo (2 a 12 antildeos) El aclaramiento hepaacutetico es mayor que en adultobullAdolecente (12 a 18 antildeos) FC y FD idem adulto
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeosEl transito GI puede estar incrementado en los nintildeos
bullLa superficie de absorcioacuten relacionada con la superficie corporal es mayor en infantes y nintildeos que en adultos
La excrecioacuten de enzimas pancreaacuteticas es menor en recieacuten nacidos pero no ocurre sindrome de mala absorcioacuten y no se observan efectos en la absorcioacuten de faacutermacos
Aumenta el fenoacutemeno del primer paso
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores farmacocineacuteticos Absorcioacuten en nintildeos
El intestino del recieacuten nacido es colonizado con bacterias diacuteas despueacutes del nacimiento pero el espectro de la flora puede cambiar en el primer antildeo de vida Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo litio hidantoina) Puede haber sordera con aminoglucocidos y Metahemoglobinemia con sulfamidas
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores farmacocineacuteticos Distribucion en nintildeos
La albuacutemina serica y la concentracioacuten total de proteiacutenas estaacuten disminuidas despueacutes del nacimiento y durante la infancia llegando a niveles de adulto al antildeo de edad
Disminucioacuten de la unioacuten con proteiacutenas aumenta la concentracioacuten de droga libre tambieacuten influye en la interpretacioacuten de las concentraciones plasmaacuteticas y los rangos terapeacuteuticos definidos en adultos
Vd depende del agua grasa y unioacuten a proteiacutenas Edemas reducen concentracioacuten del faacutermaco
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
DistribucioacutenCambios comparados con adultos
Recieacuten nacido Nintildeo
Proteiacutena total
Albuacutemina
Alfa1 ndash glucoproteina aacutecida
Albuacutemina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores farmacocineacuteticos Metabolismo en nintildeosLa capacidad hepaacutetica para metabolizar drogas es baja al nacer y el desarrollo de varias viacuteas metaboacutelicas es variable y puede ser influenciado por la exposicioacuten a drogas en el uacutetero y el periodo posnatal
Por lo general es diferente al de los adultos La conjugacioacuten con Acglucoronido es baja al nacer pero con el sulfato es normal La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres antildeos
La oxidacioacuten esta reducida en el neonato en la infancia sobrepasa a la capacidad de los adultos
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores farmacocineacuteticos Excrecioacuten renal en nintildeos
bull-En los RN la funcioacuten renal es limitada debido a que los rintildeones son anatoacutemica y funcionalmente inmaduros
-El flujo sanguiacuteneo renal es de 40 ml min kg en recieacuten nacidos 16 del gasto cardiaco y alcanza valores normales al antildeo de vida (20-25)
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 mlminm2 se duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia vascular renal
bull-La funcioacuten secretoria tubular esta alterada al nacimiento y alcanza valores normales al antildeo de vida
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos Factores farmacodinamicos
bullNintildeos con deacuteficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus con ASA Sulfas y primaquina
bull Hipertermia maligna con anesteacutesicos generalesbull Sangrados con warfarinabull Excitacioacuten paradojica con antihistaminicosbull Alteracioacuten del crecimiento con corticoidesbull Alteraciones dentales con tetraciclinas
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Criterios de utilizacioacuten de faacutermacos en nintildeos
bull70 de medicamentos con beneficio dudosobull La eleccioacuten del faacutermaco debe ser basada en su eficacia seguridad y riesgo - beneficiobullSe debe evitar uso de Antibioacuteticos en procesos virales Descongestionantes nasales por efectos colateralesAntidepresivos por intoxicacioacuten Sedantes por excitacioacuten paradoacutejica Espasmoliacuteticos por dolor abdominalInmunoglobulinas son innecesarias
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Disentildeos de pautas de administracioacuten de faacutermacos en nintildeos
bullSolo 50 cumplen ordenes medicasbull Viacutea oral es la de eleccioacuten bull Viacutea inhaladora es buenabull Viacutea intramuscular poco usada por dolor bull En neonato Vd es mayor y la concentracioacuten baja bull Aclaramiento hepaacutetico y renal es mayorbull Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal hepaacutetica o endocrina
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Riesgo de intoxicacioacuten en nintildeos
bullNintildeos expuestos a intoxicacioacuten medicamentosa (30 )bullToxicidad mas importante es dada por antidepresivos antihistamiacutenicos benzodiacepinas hipoglicemiantesbull No utilizar tetraciclina ni cloranfenicolbull Riesgo de utilizacioacuten de quinolonas (discutible)bull Evitar medicamentos innecesariosbull Evitar acetaminofeno en dosis altas bull Evitar aspirina en proceso viral (Siacutendrome de Reye)bull Disentildear tratamientos simplesbull No dejar medicamentos al alcance de los nintildeos
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Uso de faacutermacos en ancianos
bull Anciano es una persona de 65 antildeos o mas
La expectativa de vida en Bolivia es de 65 antildeos
12 de la poblacioacuten en Bolivia = gt 65 antildeos
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada - Falta de apoyo familiar (vivir solos) - Bajo nivel cultural - Demencia - Poli-medicacioacuten - Confusioacuten en los nombres de los medicamentos - Regiacutemenes de dosificacioacuten complejos - Aparicioacuten de reacciones adversas - Tamantildeo color yo sabor de los medicamentos - Caracteriacutesticas del envasado de los medicamentos - Deacuteficit visuales yo auditivos - Tamantildeo de la letra del prospecto
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA DE INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgeacutesicos antiinflamatorios - Antiepileacutepticos - Antidepresivos - Antihistamiacutenicos - Agentes cardiovasculares (antiarriacutetmicos antianginosos) - Ansioliacuteticos e hipnoacuteticos (benzodiazepinas) - Diureacuteticos - Antagonistas del calcio - Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) - Antidiabeacuteticos orales
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Consideraciones Faacutermaco terapeacuteuticas
FACTORES RELACIONADOS CON EL AUMENTO EN LA INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocineacutetica y farmacodinamia - Frecuente presencia de muacuteltiples enfermedades - Poli-medicacioacuten - Presentacioacuten atiacutepica de las enfermedades - Errores en el diagnostico y prescripcioacuten inadecuada
- Recibir prescripciones de varios meacutedicos - Automedicacioacuten - Acumular medicamentos de tratamientos anteriores
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Farmacodinamia geriaacutetrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada Antidiabeacuteticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgeacutesicos narcoacuteticos Sensibilidad aumentada Bloqueantes beta-adreneacutergicos Sensibilidad disminuida (propranolol)
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Farmacodinamia geriaacutetrica
Respuesta a baro-receptores alterada y reduccioacuten del tono venoso perifeacuterico
bull Disminucioacuten de la dopamina y Acetilcolina
bull Receptores beta adrenergicos menos reactivosY segundos mensajeros con poca respuesta celular vs alteracioacuten en numero
bull Disminucioacuten de densidad de receptores opioides y PTH
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Farmacodinamia geriaacutetrica
Sensibilidad de sistemas orgaacutenicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
bull Deplecioacuten de neurotransmisoresbull Enfermedades bull Cambios fisioloacutegicosbull Estado nutricional
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
Estenosis piloacuterica ABSORCION
Ulcera peacuteptica
Vagotomiacutea
Gastroparesia diabeacutetica
Siacutendromes de malabsorcioacuten
Resecciones gastrointestinales
Aclorhidria
Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
Hipoalbuminemia (insuficiencia hepaacutetica o renal)
Amputaciones (disminucioacuten de la masa muscular)
Hepatitis Insuficiencia hepaacutetica METABOLISMO
Insuficiencia cardiaca (BIOTRANSFORMACION)
Neuropatiacuteas (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan la Farmacocineacutetica geriaacutetrica
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Condiciones psiquiaacutetricas
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden causar insomnio psicoterapeacuteuticos simpaacutetico mimeacuteticos
Drogas que pueden precipitar delirio y depresioacuten alcohol psicoterapeacuteuticos antiparkinson
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Sistema Muacutesculo esqueleacutetico
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos Drogas asociadas son alteraciones esqueleacuteticas
(corticoides) y siacutentomas reumaacuteticos (procainamida)
13 a frac12 son susceptibles a caiacutedas Precaucioacuten con depresores del SNC
antihipertensivos y agentes psicoterapeacuteuticos
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Sistema Genitourinario
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Drogas que pueden ocasionar incontinencia diureacuteticos psicoactivos relajantes
musculares y beta bloqueadores Retencioacuten urinaria incontinencia
Anticolinergicos Disfuncioacuten sexual
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Sistema Gastrointestinal
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
algunas drogas pueden empeorar la condicioacuten existente agentes que ocasionan constipacioacuten
Precaucioacuten con agentes que se asocian con lesioacuten esofaacutegica AINEs alendronato KCl (30 a 60 min
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Sistema respiratorio
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
precaucioacuten para usar agentes que afectan las funciones pulmonares en pacientes con compromiso respiratorio depresores del SNC beta adrenergicos
Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Oiacutedos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Evaluar la audicioacuten antes de usar ototoacutexicos Aminoglucosidos AINEs Diureacuteticos de asa
Dar instrucciones verbales y escritas
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Funciones fisioloacutegicas alteradas
Ojos
Puntos de atencioacuten faacutermaco terapeacuteuticos
Uso limitado de agentes que comprometen la visioacuten antidepresivos antipsicoticos antimalaricos
Usar medicamentos diferentes en apariencia Prescribir legiblemente mayuacutesculas
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
bullAbsorcioacuten Aumenta el pH gaacutestrico Se retrasa el vaciamiento gaacutestrico Disminuye la motilidad Disminuye flujo sanguiacuteneo intestinal Disminuye la absorcioacuten de Fe Ca y vit Disminuye absorcioacuten por estenosis piloacuterica enteritis siacutendrome de mala absorcioacuten gastrectomiacutea iatrogenia (antiaacutecidos ) Disminuye fenoacutemeno de primer paso
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores farmacocineacuteticos de uso de faacutermacos en ancianos I
Distribucioacuten bullDisminuye agua y masa muscular Aumentan grasas Se altera Vd Disminuye concentracioacuten de albumina Disminuye unioacuten a fenitoina tolbutamida warfarina Aumenta unioacuten de proteiacutenas a antidepresivos y benzodiacepinas
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores farmacocineticos de uso de faacutermacos
en ancianos II bullMetabolismo Disminuyen enzimas hepaacuteticas y sistema de citocromos (oxidativos) Se conservan las reacciones de fase 2 Hay efecto excesivo de benzodiacepinas bull Excrecioacuten Disminuye excrecioacuten renal por que bajan el numero de glomeacuterulos flujo sanguiacuteneo filtracioacuten glomerular y secrecioacuten tubular bullDisminuye excrecioacuten renal en deshidratacioacuten ICC hipotensioacuten retencioacuten urinaria nefropatiacutea bullSe altera aclaramiento de creatinina
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Farmacoterapia durante el embarazo y el periodo perinatal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema CardiovascularCambios respiratoriosDisminucioacuten de la concentracioacuten de
albuacuteminaCambios en la actividad enzimaacuteticaIncremento de la GFRCambios gastrointestinal
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
Sistema Cardiovascular
Expansioacuten del volumen Plasmaacutetico Incremento del gasto cardiaco Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIOacuteN DEL VOLUMEN PLASMAacuteTICO
Comienza a las 6 - 8 semanas de gestacioacuten Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32 semanas de gestacioacuten Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de una mujer no-embarazo
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50 50 a las 8 semanas de gestacioacutenIncremento del volumen latido y la FC El VL temprano en el embarazo La FC tardiacuteamente en el embarazo
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Cambios respiratorios Alcalosis respiratoria compensada Bajo PaCO2
pH 744
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Cambios del flujo sanguiacuteneo regional
Incremento del flujo al uacutetero - 20 del gasto cardiaco a termino
Incremento del flujo renalIncremento del flujo a pielIncremento del flujo mamarioDisminucioacuten del flujo a muacutesculo esqueleacutetico
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la farmacocineacutetica
bull Sistema Cardiovascularndash expansion del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguineo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten
de albuacutemina
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Fisiologiacutea del embarazo que afecta potencialmente la
farmacocineacuteticabull Sistema Cardiovascular
ndash expansioacuten del volumen Plasmaacuteticondash Incremento del gasto cardiacondash Cambios de flujo sanguiacuteneo regional
bull Cambios respiratoriosbull Disminucioacuten en la concentracioacuten de
albuacuteminabull Cambios en la actividad
enzimatica
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Cambios Gastrointestinales
Disminucioacuten de la acidez gaacutestricaRetraso en el vaciamiento gaacutestrico Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Categoriacuteas de toxicidad deFaacutermacos en el embarazo
bullCategoriacutea A poco o nada de riesgo para el feto bullCategoriacutea B probado en animales en reproduccioacuten no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
bullCategoriacutea C probados en animales y en humanos uso de faacutermaco sopesando riesgo ndashbeneficio
bullCategoriacutea D existe riesgo para el fetobullCategoriacutea X Teratogenico y toxico Investigar riesgo para feto y madre
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Utilizacioacuten de faacutermacos en el embarazo
bullEfectos sobre el feto - Teratogenia (1ordm trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos morfoloacutegicos y bioquiacutemicos causados durante la vida fatal y detectados en el parto o mas tardiacuteamente que pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y desarrollo intelectual bullEfectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el 3ordm trimestre o en el parto
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Teratogenia inducida por faacutermacos
bullDepende del medicamento y del momento que se produce la exposicioacuten al teratogenico (antes de la 3 semana dantildea al embrioacuten = aborto espontaneo
bull Despueacutes de la 8 semana afecta crecimiento y maduracioacuten de los oacuterganos
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
bull Los teratogenos actuacutean con especificidad
bull Los teratogenos demuestran relacioacuten dosis-respuesta
bull Los teratogenos deben ingresar al fetobull Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuestobull El Genotipo de la madre y del feto
afectan la susceptibilidad
Principios generales de Teratologiacutea
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Mecanismo de accioacuten teratogenica
bull Alteraciones cromosoacutemicas monogenicas o poligenicas bullAlteraciones ambientales (interacciones )bullAlteraciones del faacutermaco sobre el embrioacuten bullAlteraciones del faacutermaco en el desarrollo del embrioacuten bullMutaciones bullAlteraciones cromosoacutemicas (de elecciones amplificaciones alteracioacuten de transcripcioacuten)bullAlteraciones en sistemas enzimaacuteticosbullAlteraciones en membrana hormonas etc bullAlteraciones en el desarrollo del feto
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Consecuencias del efecto teratogenico
bull Infertilidad bull Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )bull Alteraciones de desarrollo (warfarina ) bull Efectos diferentes ( focomelia alteraciones neuroloacutegicas)
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Talidomida
Parman Tet al Nature Medicine 1999 5 582
La Talidomida causa oxidacioacuten del DNA en animales susceptibles a teratogenesis
Pre-tratamiento con PBN (agentes que atrapan radicales libres) reduce la embriopatia por talidomida
Sugerencias que el mecanismo es el dantildeo del DNA por oxidacioacuten mediada por radicales libres
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Faacutermacos en la lactancia
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores que afectan la relacioacuten de concentracioacuten leche plasma
Unioacuten a proteiacutenas Maternas
Unioacuten a proteiacutenas en la leche
Liposolubilidad de la droga
Factores fisicoquiacutemicos de las drogas que afectan la difusioacuten
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Drogas en la leche maternaDrogas libres transferidas dentro la leche
Las concentraciones son usualmente menores a las concentraciones seacutericas
El intercambio es bi-direccional
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Drogas contraindicadas durante la Lactancia
AntineoplasticosSupresores ImmunologicosAlcaloides de la ErgotaminaOroIodoCarbonato de LitioRadiofarmaceuticosDrogas Sociales amp Abuso de drogas Ciertos antibioacuteticos
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
2da parteReacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)bull
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Definicioacuten
FDA (reaccioacuten adversa seria es la que)
Resulta en la muerte Pone en riesgo la vida Requiere hospitalizacioacuten Prolonga la hospitalizacioacuten Causa incapacidad Causa anomaliacuteas congeacutenitas Requiere intervencioacuten para prevenir dantildeo permanente
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Enfermedad cardiaca 743460Caacutencer 529904ACV 150108Efectos adversos (RAM) 106000Enfermedad pulmonar 101077Accidentes 90523Neumoniacutea 75719Diabetes 53894
Lazarou et al JAMA 279 1208 (1998)
Causas de muerte en USA
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores de riesgo para RAF
Edad (Nintildeos y ancianos) Medicacioacuten muacuteltiple Condiciones de co-morbilidad muacuteltiple Prescripcioacuten uso o monitoreo inapropiados Disfuncioacuten de oacuterganos terminales Fisiologiacutea alterada Historia previa de RAF Extensioacuten (dosis) y duracioacuten de la exposicioacuten Predisposicioacuten geneacutetica
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Faacutermacos comunes (RAM)
Antibioacuteticos Anticoagulantes Antineoplasicos Drogas cardiovasculares Hipoglicemiantes Antihipertensivos Analgeacutesicos AINEs Agentes de diagnostico Drogas SNC
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
RAM- Clasificacioacuten por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosisReacciones adversas No relacionadas con la dosis
Mecanismos inmunoloacutegicosMecanismos faacutermacogeneacuteticos
Reacciones adversas por faacutermacos administrados de forma prolongada Reacciones adversas como fenoacutemenos diferidos Reacciones toxicas directas
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Sistemas comuacutenmente afectados
Hematoloacutegico SNC Dermatoloacutegico alergias Metaboacutelico Cardiovascular Gastrointestinal Renal Genitourinario Respiratorio Sensorial
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Clasificacioacuten de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A Extensioacuten de los efectos farmacoloacutegicos A menudo PREDECIBLE y dosis dependiente Responsable de al menos 23 de las RAM Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo B Reaccioacuten Idiosincraacutesica o inmunoloacutegica Rara y NO PREDECIBLE intolerancia y alergia Ej Cloranfenicol y anemia aplasia
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamiacutenicos
Respuesta terapeacuteutica exacerbada de la warfarina y la fenitoina - iacutendice terapeacuteutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepaacutetica)
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Ejemplos del Tipo B
Anemia hemoliacutetica despueacutes del uso de Dapsona a individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido a CYP2C93 homocigotica
Reacciones aleacutergicas y pseudo aleacutergicas
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Clasificacioacuten de la toxicidad
Reacciones de Tipo C Asociado con uso prolongado Involucra acumulacioacuten de dosis Ej Fenacetina y la nefritis intersticial Ej Propranolol y el bloqueo cardiaco
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D Efectos retrasados (dosis independientes) Carcinogenicidad Teratogenicidad Ej Siacutendrome fetal de la Hidantoina
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Clasificacioacuten de RAM
Severidad de la reaccioacuten
Leve no requiere cambios en la terapia
Moderada requiere cambios en la terapia
tratamiento adicional u hospitalizacioacuten
Severa incapacitacioacuten o riesgo de vida
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Clasificacioacuten de RAM
Comienzo del evento
Agudo dentro de 60 minutos
Subagudo 1 a 24 horas
Latente gt a 2 diacuteas
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Toxicidad medicamentosa
bullLos efectos adversos dependen del Polimorfismo de enzimas Metabolitos perjudiciales Enfermedades concurrentes Fallas orgaacutenicas
bull Tambieacuten del margen de seguridad (que existe entre la dosis necesaria y la dosis que causa el efecto Si el margen es grande el efecto se debe a la sobredosis
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Toxicidad medicamentosa
bull Varias categoriacuteas de toxicidad- toxicidad por activacioacuten o inhibicion inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la diana)- efectos fenotiacutepicos (fisioloacutegicos-
celulares- moleculares)
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Mecanismos de toxicidad medicamentosa
bullFactores que influyen- Edad (ancianos o nintildeos)- Composicioacuten geneacutetica- Afecciones previas del paciente- Dosis administrada del faacutermaco- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por viacuteas y transportadores)-Interacciones entre faacutermaco y Dieta
- Interacciones entre faacutermaco y faacutermaco y plantas medicinales
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Paradigmas generales de la toxicidad
bull Efecto adverso sobre la diana (unioacuten Farmaco + Receptor inadecuada cineacutetica inadcuad etc
bull Efectos adversos ajenos a la diana ( Faacutermaco unido a una diana al que no iba destinado)
bullEfectos adversos sobre el sistema inmunitario
bullRespuestas idiosincraticas no conocidas
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Efectos adversos sobre la diana
bull Exageracioacuten de la accioacuten farmacoloacutegica deseadabull Error accidental de la dosisbull Alteracioacuten en la FC (hepatopatiacuteas -nefropatiacuteas)bull Cambios en la FD ( gt o lt ) numero de receptoresbull Aumento de la concentracioacuten del F (gt respuesta gtBiodiponibilidad)bullSon comunes a todos los F pertenecientes a una misma clase
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Efectos ajenos sobre la diana
bullMuchas dianas del F se expresan en mas de un tejido (ejDifenhidramina bloquea receptores H1 perifeacutericos y en SNC produce somnolencia Lidocaina bloque canales de Na perifeacutericos y en SNC causa temblor coma y muerte)bullPocos faacutermacos son absolutamente selectivos bullDistintos enantiomeros de un Faacutermaco (dist respt)bullActivacioacuten de distintos subtipos de receptores (selectivos o no)bullHipersensibilidad a faacutermacos
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Toxicidad idiosincratica
bullSon efectos adversos que aparecen en forma impredecible en un numero muy reducido de pacientes por motivos desconocidosbullEstos efectos no se hicieron evidentes en ensayos cliacutenicosbullPueden haber mecanismos geneacuteticosbullPueden producir disfuncioacuten permanente orgaacutenica o muertebullHay que retirar el F pero no es posible identificar poblaciones de pacientes sensibles
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Mecanismos de toxicidad celularApoptosis - necrosis
bull Las ceacutelulas tienen mecanismos para evitar o reparar dantildeos bull Si las lesiones son repetitivas terminan en fibrosis y dantildean al oacuterganobullSi dantildeo toxico es muy alto se produce apoptosis sin dantildeo o muy leve de tejidos circundantesbullNecrosis por digestioacuten enzimaacutetica (desnaturalizacion de proteiacutenas disgregacioacuten de membrana celular mucha inflamacioacuten y dantildeo en ceacutelulas vecinas)
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Toxicidad en oacuterganos y tejidos
bull Efectos toacutexicos en diferentes tejidos y oacuterganos
bull No es posible contrarrestar todos los efectos de cada faacutermaco
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Inmunotoxicidad
bull Faacutermacos que producen reacciones inmunitarias con siacutendrome de respuestas tipos I-IV ponen en riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
bull Faacutermacos actuacutean como substancias extrantildeas bullFaacutermacos de menos de 600 D son haptenos
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Inmunotoxicidad(Lesioacuten del sistema inmune)
bull Antineoplaacutesicosbull Corticoidesbull Rituximab (Leucoencefalopatia multifocal progresiva) por perdida de inmunocompetencia
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Mecanismo inmunitario
bull Tipo 1 Respuesta de hipersensibilidad exagerada (alergia anafilaxia) por aumento de IgE
bullTipo 2 Citotoxicidad dependiente de anticuerpo ( IgG = citolisis )
bullTipo 3 hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (IgG ndashIgM)
bullTipo 4 hipersensibilidad retardada (activacioacuten de linfocitos T citotoxicos)
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Respuesta autoinmunitaria
bull Sistema inmune ataca sus propias ceacutelulas (Metildopa = anemia hemoliacutetica Isoniacida aumenta produccioacuten de anticuerpos contra mieloperoxidasa
Vancomicina (da lugar al siacutendrome del hombre rojo por degranulacioacuten de los mastocitos
Sulfamidas anticoagulantes AINES alopurinol pueden producir siacutendrome de Steven Johnson)
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
bull Muchos Faacutermacos se metabolizan en el hiacutegado bullHay metabolitos toacutexicos bullHepatoxicicidad puede ser imprevista bullHepatotocixidad fulminante sin idiosincracia bullHepatoxicidad difiacutecil de precisar en estudios pre cliacutenicos bullRiesgo de hepatitis 1x10000 o 1x100000bullPerdida de funcioacuten hepaacutetica bullIncrementa toxicidad hepatocelular
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Factores de riesgo paraHepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Mecanismos de Hepatotoxicidad inducida por faacutermacos
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Neurotoxicidad inducida por faacutermacos
bullDantildeos neuroperifericos y del SNC
bullNeuropatiacutea perifeacuterica por alcaloides de la vinca platino taxanos
bullRelacionados con mecanismos de accioacuten (metotrexato taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen neuropatias sensitiva y motora bullEfectos toacutexicos `producidos por radicales libres (platino)
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
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Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
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Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Toxicidad renal inducida por faacutermacos
bull Rintildeoacuten viacutea principal de eliminacioacuten de muchos Farmacos y sus metabolitos bullDantildeos hemodinaacutemicos glomerulares tubulares y de nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibioacuteticos antineoplasicos inmunomoduladores IECA medios de contraste bullActivacioacuten de lisosomas que dantildean fosfolipidos esfingomielinas etc (gentamicina )bullDantildeo de tuacutebulos colectores (anfotericina B )
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
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bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
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Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Mecanismos de Toxicidad renal inducida por faacutermacos
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Toxicidad cardiovascularinducida por faacutermacos
bullMuchos faacutermacos interactuacutean con canales K cardiacos (prolongan intervalo QT retardan polarizacion = arritmias bullToxicidad sobre el cardiomiosito (antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3 forman radicales libresbullToxicidad de vaacutelvulas cardiacas (femfluramina = aumento serotonina por bajar recaptacioacuten este se une a 5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides = insuficiencia valvular ndash muerte
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
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Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
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INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Toxicidad pulmonar inducida por faacutermacos
bullProducen lesiones croacutenicas bullProducen remodelacioacuten de tejidopulmonar (antagonistas B adreneacutergicos =obstruccioacuten de viacuteas aeacutereas Bleomicina = lesiones croacutenicas por aumento de fibrosis en MEC
bullAmiodarona produce lesiones croacutenicas por lesioacuten muscular
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
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Opciones de manejo de toxicidad
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Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Toxicidad dermatoloacutegica inducida por faacutermacos
bullFiebrebullErupciones cutaacuteneas
Maculopapular tipo urticariaEritema multiforme que lleva al siacutendrome de Steven-JohnsonEritema nudosoVasculitis cutaacuteneaPurpuraDermatitis exfolativaEritrodermiaFotosensibildadNecrolisis toxica
Principios del tratamiento a pacientes con
toxicidad medicamentosa
bullReducir dosis o interrumpir faacutermacobullAdministrar antiacutedotos especiacuteficos bullAlterar el metabolismo del faacutermaco bullAdministrar medidas de soporte bullIdentificar si hay reaccioacuten anafilaacutectica bullTratar sobredosis bullDiaacutelisis
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
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Opciones de manejo de toxicidad
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Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
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INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
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Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
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serotoninergico
GRACIAS
Principios del tratamiento a pacientes con
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Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
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Opciones de manejo de toxicidad
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Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esencialesAdministrar tratamiento apropiado
bull Ej Atropina benztropina dextrosa antihistaminicos epinefrina naloxona fenitina fitonadiona protamina flumazenil corticoides glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativosbull Ej Hidratacioacuten glucocorticoides compresas de
calorfrioacute analgeacutesicos o antiperiticos
Considerar desensibilizacioacuten
Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
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Discontinuar el agente ofensor sibull Puede ser suspendido con seguridadbull El evento es riesgoso para la vida o intolerablebull Existe alternativa razonablebull Continuar exacerbara la condicioacuten del paciente
Continuar la medicacioacuten (modificaciones) sibull Es meacutedicamente necesariabull No existe alternativa razonablebull El problema es leve y se resolveraacute con el tiempo
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Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
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bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
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bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
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Interacciones farmacoloacutegicas
Interacciones medicamentosas
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INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
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Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
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bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
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serotoninergico
GRACIAS
Interacciones medicamentosas
bull Todo faacutermaco que se administre junto con alguacuten otro o con plantas medicinales podriacutea potencialmente tener interacciones tanto farmacocineacuteticas como farmacodinamicas afectando tanto a la concentracioacuten plasmaacutetica como al efecto terapeacuteuticobull Las interacciones FC ocurren en la absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y excrecioacuten
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
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serotoninergico
GRACIAS
INTERACCIONES FARMACOLOacuteGICAS
bull Fiacutesico quiacutemicasbull Unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticasbull Flujo sanguiacuteneo alteradobull Competicioacuten con sistemas de transportebull Liberacioacuten de neurotransmisorbull Competicioacuten por receptorbull Metabolismo alteradobull Electrolitos alteradosbull Incompatibilidad farmacoloacutegicabull Efecto farmacoloacutegico similar
Interacciones entre F y F de tipo farmacocineacuteticas
bullSe producen interacciones cuando el F cambia la FC de otro faacutermaco y altera concentracioacuten del mismobullF son inhibidores o activadores de la CYP450 bullAfectan transporte por medio de la glucoproteina PbullAumentan captacioacuten por hiacutegado y eliminacioacuten por rintildeoacuten ( penicilina ndash probenecid imipenem ndash cilastatina)bull Disminuye la albumina por siacutendrome nefrotico o insuficiencia hepaacutetica o desnutricioacuten
Interacciones farmacocineticas II
bull Absorcioacuten1- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se absorbe en pH gaacutestrico de50) 2- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal (antialeacutergicos retardan vaciamiento gaacutestrico)3- Adsorcioacuten del faacutermaco ( coletiramina adsorbe warfarina y digoxina) bullDistribucioacuten 1- Desplazamiento de su unioacuten con las proteiacutenas ( sulfonamidas con warfarina)2- gt accioacuten de la Glupoproteina G en rintildeoacuten y cerebro
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
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Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
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bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
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Interacciones farmacocineticas II
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Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
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Interacciones farmacodinamicas II
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Peligros de las Interacciones
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Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
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Interacciones farmacocineticas
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Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
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bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
GRACIAS
Interacciones farmacocineticas
bull Metabolismo1- 1 faacutermaco puede aumentar oxidacioacuten de otro por induccioacuten enzimaacutetica2- 1 faacutermaco pude inhibir transformacioacuten del otro por inhibicioacuten enzimaacuteticabullExcrecioacuten Bloquean glucoproteiacutena P
Interfieren con secrecioacuten tubular Interfieren reabsorcioacuten alcalinizando la orina Inhiben excrecioacuten de Na
Alteran excrecioacuten de otros medicamentos
Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
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Interacciones entre F y F de tipo farmacodinamicas
bull Cuando un Faacutermaco cambia la respuesta de otro Faacutermaco en tejido diana o no diana
bullToxicidad cuando 2 faacutermacos activos son complementarios (sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y gt GMPc- gt GC)
bull Coadministracioacuten de Faacutermacos casi con el mismo efecto (warfarina ndash heparina = hemorragia y efecto anticoagulante supra terapeacuteutico
Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
serotoninergico
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Interacciones farmacodinamicas II
bull Compiten por el mismo receptor sin cambios en la concentracioacuten plasmaacuteticabull Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a propranolol)bullAumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas) ( warfarina + aspirina)bull Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona retienen Na y aumentan efectos de antihistamiacutenicos )
Peligros de las Interacciones
bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
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bull Digitalicos con diureacuteticos de tipo clorotiazida o furosemida pueden producir arritmias cardiacas bullInhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina ( quezo cerveza) aumentan la presion arterial bullAnticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo de hemorragias bullBloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos aumentan riesgo de paraacutelisis muscular bullHipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes aumentan el riesgo de hipoglicemia severa
Interacciones entre Faacutermacos y plantas medicinales
bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
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bull La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia bullFaacutermacos terapeacuteuticos se mezclan con hierbas
- Ginko biloba inhibe agregacioacuten paquetaria y + 1 AINE (aumentan accioacuten antiagregacion = riesgo de
hemorragia)- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)- Hierba de San Juan + ISRS = siacutendrome
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