Azam NurmohamedInternist-nefroloog
VU medisch centrum
De patiënt heeft een nieuwe nier en nu? (nieuwe medicatie, leefregels, voeding etc.)
Waarom niertransplantaties ?
Welke problemen zijn er na niertransplantaties ?
DM2
Hypertensie
Hypercholesterolemie
Feiten en cijfers
10% v/d bevolking: beginnende nierschade
Patiënten met nierfunctievervangende therapie: 12000
Dialysepatiënten: 5500Stijging: 3.5% per jaar
Mortaliteit:
Wachtlijst niertransplantatie 2010: 900
Gemiddelde wachttijd: 4.5 jaar (1998: 2.5 jaar)
1966 – 2008 > 13000 niertransplantaties2009 814 niertransplantaties in 8 centra
20% per jaar
Nierfunctie
60 ml/min
30 ml/min
10 ml/min
Nefroloog
Predialyse
15 ml/minPre-emptieve transplantatie
Dialyse
Start voorbereiding tx
Nierfunctie vervanging Behandelingsvormen
• hemodialyse
– in het ziekenhuis
– in een dialysecentrum
– thuisdialyse
Behandelingsvormen
• peritoneaaldialyse
– capd (met de hand)
– apd (met een machine)
Behandelingsvormen
• transplantatie
– overleden donor
– transplantatie levende donor
Voordelen niertransplantatie
• geen dialyse (meer)
• geen jeuk meer
• geen vochtbeperking
• vrijwel “normaal” leven
• betere conditie
• langer leven
Nadelen niertransplantatie
• voorbereiding
• lange wachttijd
• operatie
• complicaties
• levenslang medicijnen
• levenslang controles
GP Male
GP Female
GP Black
GP White
Dialysis Male
Dialysis Female
Dialysis Black
Dialysis White
Schiffrin Circulation 2007
Niertransplantatie is de beste vorm van nierfunctievervanging
(mits mogelijk)
Screening ontvanger
• Cardiopulmonaal (operabiliteit)
• Gevaar van immunosuppressiva
- Maligniteit- Infecties
• Psychische beoordeling
• (Leeftijd)
• Screening op atherosclerotisch vaatlijden
Wachtlijst
Wachtlijst niertransplantatie 2010: 900
Gemiddelde wachttijd: 4.5 jaar (1998: 2.5 jaar)
nier
ureter
blaas
Implantatie transplantaat
Incisie
Getransplanteerde nier
Basis immuunsuppressie:
Tacrolimus
Mycofenolaat MofetilPrednison
(soms Sirolimus i.p.v. …..)
GP Male
GP Female
GP Black
GP White
Mortaliteit:Dialyse vs algemene bevolking: 10-20 : 1(Foley et al, Am J Kidney Dis 1998)
Mortaliteit:Transplantatie vs algemene bevolking: 2 : 1(USRDS 2004)
Risicofactoren voor HVZ bij dialyse gelijk aan transplantatie
Traditionele cardiovasculaire risicoscores toegepast bij transplantatie: Onderschatting van incidentie(Kasiske J. Am Soc Nephrol 2000)
Andere transplantatiespecifieke risicofactoren ?!
Observed and expected risks for ischemic heart disease (IHD) after renal
transplantation. The vertical bars indicate actuarial survival free of IHD after 10 yr
of follow-up monitoring, i.e., 11 yr after renal transplantation. The shaded areas
above the vertical bars are 95% confidence intervals (C.I.) for the calculated 10-yr
IHD risk from the Framingham Heart Study.
• Hogere incidentie of cardiovasculaire mortaliteit posttransplantatie
Traditionele risicofactoren:- Hypertensie- Hypercholesterolemie- DM- Roken- Geslacht- Leeftijd- Gewicht
Non-traditionele risicofactoren:- Proteïnurie- CRP- Mineraal metabolisme- Anemie
Tx-specifieke risicofactoren:
Wat gebeurt er bij een niertransplantatie ??
NDT 2006; Marcen R
Montori et al. Diabetes Care 2002
Gewichtstoename na niertransplantatie
Elster et al. Clin Transplant 2008
Na transplantatie verhoogde incidentie van:
• Hypertensie
• Hypercholesterolemie
• Diabetes mellitus
• Overgewicht
Basis immuunsuppressie:
Tacrolimus
Mycophenolaat MofetilPrednison
(soms Sirolimus i.p.v. …..)
Calcineurine-inhibitoren(Tacrolimus en ciclosporine)
Inhibitie van transcriptie van IL-2 vnl. in T-helper lymfocyten
Veel bijwerkingen:
- Nefrotoxiciteit
- Neurotoxiciteit
- Hypertensie
* Vasoconstrictie in nierarteriën* Natriumretentie
Vincenti F, Transplantation 2002
Immunosuppressiva en antihypertensiva bij niertransplantatiepatienten
Corticosteroïden
Pathogenese van hypertensie a.g.v. corticosteroïden ?
Vooral bij hogere doseringen ?
Steroïdonttrekking: Effect op bloeddruk
Hricik DE et al. Transplantation. 2003
Tacrolimus
CiclosporineCorticosteroïden
} HYPERTENSIE
Relationship between systolic blood pressure and graft survival. Association of systolic blood pressure at 1 year
with subsequent graft survival in recipients of cadaveric kidney transplants. Ranges of systolic blood pressure value
in mm Hg and number of patients studied in the subgroups are indicated. The association of systolic blood pressure
with graft survival at seven years was statistically significant (P < 0.0001). Reproduced with permission.
Opelz G. Kidney Int. 1998
Dhr B., 33 jr
Voorgeschiedenis1991 Proteinurie en erytrocyturie1997 Geaccelereerde hypertensie
NierinsufficiëntieEcho cor: linker ventrikel hypertrofie
1999 Jicht2001 Geaccelereerde hypertensie2005 Preterminale nierinsufficiëntie2007 Start Hemodialyse
Anamnese:Gb; patiënt voelt zich goed.
Lichamelijk onderzoekNiet ziek; wisselende RR (regelmatig hoog)Gewicht: 66 kgOverig LO: gb; m.n. geen oedeem
Restdiurese: >2.0 liter per 24 uur; restklaring: 7 ml/min
Conclusie: geschikte ontvanger(cave bloeddruk)
MedicatieClonidine 2 x 0,15 mgZestril 2 x 20 mgBurinex 2 x 5 mgSelocomb 1 x 100 mgCardura 1 x 8 mgMinoxidil 2 x 10 mgAdalat OROS 1 x 60 mgRenagel 1600 – 2400 - 2400Aranesp 1x/wk 40 ugNatriumbicarbonaat 3 x 500 mgMultivitamine 1 x 1Temazepam 1 x 10 mgEtalpha 1 x 0,5 ugResonium 1 x 15 gNexium 1 x 40 mg
Postoperatief-beloop
Hypertensie: 180/110; pols 80
Labetolol stand > 75mg/uur ���� RR: 180/100 pols 80Over op Metoprolol ZOC 2 dd 200 mg
Nifedipine OROS 2 dd 60 mg
NTG
���� RR: 160/100; pols: 75-80
Captopril 3 dd 50 mg���� RR: 160/100
Doxazosine 1 dd 8 mg
Minoxidil 1 dd 10 mg ���� RR: 145/100
14 dg na tx 115/80 Halvering nifedipine
17 dg na tx 120/80 Halvering minoxidil
Stop doxazosine
21 dg na tx 95/75 Halvering metoprolol
35 dg na tx 90/65 Stop nifedipine
Stop minoxidil
Gewicht66 kg 58 kg
Verlaging Ciclosporine dosis
Kidney Disease Improving Global
Outcome (KDIGO)
Therapie bij hypertensie:- Lifestyle interventie
- Medicatie
Streef bloeddruk
< 130 / 80 mmHg
Dhr V., 49 jaar
Voorgeschiedenis1990 Hypertensie
2007 Pre-terminale nierinsufficiëntie2008 Levende donorniertransplantatie
(nier van goede vriend)
Pre-transplantatie medicatieNifedipine OROS Magnesiumoxide
Candesartan DarbepoeitineMetoprolol SevelamerFurosemide Alfa-calcidol
Calciumcarbonaat
PretransplantatieLengte: 1.81m Gewicht: 82 kg BMI: 25.0 kg/m2
RR: 130/85 mmHg
OperatieOngecompliceerde procedure
Medicatie1. Basiliximab
2. Prednisolon3. Mycofenolaat Mofetil4. Tacrolimus
Kreatinine-beloop
Bij ontslagRR: 145/90 pols: 66
� Nifedipine OROS en Metoprolol
Glucose-beloop
Regelmatig nuchtere glucose-waarden > 7 mmol/l
Posttransplantatie DiabetesNODAT
N ew
O nset
D iabetes
A fter
T ransplantation
Definitie van DM (ADA guidelines)
• Nuchtere glucosewaarde > 7,0 mmol/l
• Random waarde (of 2 uur na glucosebelasting
75 g) > 11,1 mmol/l
Gestoorde glucosetolerantie
• Nuchtere glucose: 6,1 – 7,0 mmol/l
• Na glucosebelasting: 7,8-11,0 mmol/l
Oorzaken van DMProductie EffectBeta-cellen pancreas PeriferieInsuline secretie Insuline resistentieGestoorde glucose gevoeligheidDiabetes Mellitus
Vincenti F, Transplantation 2002
Risicofactoren voor DM
Pretransplantatie:- Leeftijd- Ras- Familie-anamnese- Obesitas- HCV- Dyslipidemie- Abnormale glucose tolerantie
Posttransplantatie:- Steroïden- Tacrolimus- Ciclosporine
Calcineurine inhibitoren:Calcineurine inhibitoren:Calcineurine inhibitoren:Calcineurine inhibitoren:Insuline secretieInsuline secretieInsuline secretieInsuline secretieInsuline gehalteInsuline gehalteInsuline gehalteInsuline gehalteInsuline mRNA concentratieInsuline mRNA concentratieInsuline mRNA concentratieInsuline mRNA concentratieInsuline gen expressieInsuline gen expressieInsuline gen expressieInsuline gen expressieCorticosteroïden en glucosemetabolisme
• Toename hepatische gluconeogenese
• Inhibitie van glucose opname en verbruik door perifeer
weefsel
• Inhibitie van insuline gemedieerd glucosetransport in
skeletspieren
Early corticosteroid withdrawal
versus
chronic steroid use
• Lagere bloeddruk• Beter lipidenprofiel• Minder DM
Rike et al, Clin Transplant 2008
Sirolimus en DM
Switch van tacrolimus/ciclosporine naar Sirolimus(Teutonico A et al, J Am Soc Nephrol 2005)
30% toename van gestoorde glucosetolerantie
Insulineresistentieβ-cel dysfunctie
Diabetes posttransplantatie
Medicamenteus• Tacrolimus meer dan Ciclosporine• Corticosteroïden• Sirolimus
Gewichtstoename• Insulineresistentie
Bloom, R. D. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:S38-S48
Illustration of the pathogenic mechanisms that lead to transplant-associated hyperglycemia (TAH) in kidney recipients
Consequenties NODAT
- Kortere transplantaat overleving(na 12jr: 48% vs 70%)
- Cardiovasculaire complicaties
- Meer infecties
- Kortere patiëntoverleving(3 jaar?)
Kidney Disease Improving Global
Outcome (KDIGO)
Streef HbA1c: 6,0 – 7,5%
Therapie DM na niertransplantatie
- Lifestyle interventie- Conversie van immuunsuppressie- Metformine- Sulfonylureumderivaat
- (DPP-IV remmers)- (Thiazolidinederivaat)- Insuline
Vervolg Casus
Dhr V., 49 jaar
Glucose-beloop
Regelmatig nuchtere glucose-waarden > 7 mmol/l
Ciclosporine A i.p.v. Tacrolimus
Kreatinine-beloop
Ciclosporine A i.p.v. Tacrolimus
Serum-kreatinine
133 197
Nier-transplantaat-biopt
Acute afstoting
Behandeling- Solumedrol 1 dd 1000 mg gedurende 3 dagen- Tacrolimus i.p.v. Ciclosporine
Serum-kreatinine
197 136
Start Metformine
HbA1c - beloop Dhr R., 45 jr
VoorgeschiedenisHypertensieve nefropathie2005 Start pertioneale dialyse
MedicatieBumetanide Alpha-calcidolDarbepoetine AranespAlucol ColchicineMinoxidil MetoprololFerrofumaraat PravastatineMultivitamine Lisinopril
Levende donorniertransplantatie
Nier van broer
1-1-1 mismatch
Ongecompliceerde procedure
Therapie
- Basiliximab
- Prednisolon
- Tacrolimus
- Mycofenolaat Mofetil
Switch van Tacrolimus naar Ciclosporine
i.v.m. gestoorde absorptie
NTx
Start CiA
Triglyceriden gehalte
Definitie van dyslipidemie
Dyslipidemie (mmol/l) Doel
TG ≥ 5.7 TG < 5.7
LDL chol ≥ 2.6 LDL < 2.6
Prevalentie van dyslipidemie bij transplantatiepatiënten:50-60% (Kasiske, Am J Transplant 2005)
Hyperlipidemie en de incidentie van cardiovasculaire events bij de gemiddelde
bevolking(Klag et al, N Engl J Med 1993)
5.4-8.1
4.9-5.4
4.5-4.8
3.1-4.4
Cholesterol
(mmol/l)
Oorzaak dyslipidemie bij transplantatiepatienten
Medicatie (immuunsuppressie)
Gewichtstoename
Proteïnurie
Cholesterol en calcineurine-inhibotors
Vincenti F, Transplantation 2002
Effect van prednison onttrekking op cholesterol(Hricik et al, Transplantation 1992)
Effect van conversie van conversie van
ciclosporine naar tacrolimus op cholesterol(Thorp et al, Transplantation 2000)
Effect immunosuppressiva op lipiden
Sterk effect:- Corticosteroïden- Ciclosporine- Sirolimus
Beperkt effect:- Tacrolimus
Geen effect:- Mycophenolaat Mofetil- Azathioprine
Carvalho MF. Clin Transpl. 2001
Hypertriglyceridemie en
transplantaatdysfunctieHypercholesterolemie en transplantaatverlies
Wissing KM. Transplantation. 2000
Kidney Disease Improving Global
Outcome (KDIGO)
Streef TG: < 5,65 mmol/lStreef LDL-c: < 2,6 mmol/l
Therapie dyslipidemie posttransplantatie
- Lifestyle
- Statines
- Galzuurbinders (cholestyramine, ezetemibe)
- Nicotinezuur
- Eventueel conversie immuunsuppressie
The risk factors for cardiovascular disease found in the transplant recipient
include hyperlipidemia, hypertension, diabetes mellitus, hyperhomocystenemia,
uremia, and others (shown in blue). Many of these factors are exacerbated by the
immunosuppressive drugs (shown in green) in current clinical use to prevent
rejection.
Risicofactoren voor atherosclerosis bij niertransplantatiepatiënten
Immuunsuppressie���� Veel bijwerkingen o.a. CV-risicoprofiel
Weinig immuunsuppressie���� Gevaar op acute rejectie
Scylla Charibdis
Wat gebeurt er bij een niertransplantatie ??
Beter en langer leven!
Echter:
hypertensie DM2
hypercholesterolemiehypercholesterolemie
overgewicht
Behandeling
Bestrijding van risicofactoren (bij voorkeur voor de transplantatie)
Lifestyle (dieet, stop roken etc)
Strikte bloeddruk, cholesterol en glucose monitoring en
behandeling
Minimaliseren (modificatie) immuunsuppressie