qf06-6

1

1

DISEÑO DE FARMACOS: VARIACION ESTRUCTURAL 2

Cap. 6

“The Practice of Medicinal Chemistry”C. G. Wermuth

2

VARIACION ESTRUCTURAL 2

3. OPTIMIZACION, RECURSOS

3.1. VARIACION HOMOLOGA3.1.1. DERIVADOS ALIFATICOS3.1.2. DERIVADOS CICLICOS3.1.3. TIPOS DE EFECTO

3.2. TRANSFORMACIONES DE ANILLO3.2.1. APERTURA-CIERRE DE ANILLO3.2.2. CONTRACCIÓN Y EXPANSIÓN DE ANILLO3.2.3. REORDENACION DE ANILLO3.2.4. APROX. DISYUNTIVA Y CONJUNTIVA3.2.5. RESTRICCION CONFORMACIONAL

3.3. VARIACION VINILOGA3.4. VARIACION BIOISOSTERA

3.4.1. CONCEPTO3.4.2. INTERCAMBIO DE ATOMO3.4.3. INTERCAMBIO DE GRUPO FUNCIONAL3.4.4. INTERCAMBIO DE ANILLO3.4.5. ISOSTEROS NO CLASICOS

3.5. FARMACOS SIAMESES3.5.1. TIPOS

2

3

BUSQUEDA DE PROTOTIPOS

PROTOTIPOCABEZA DE SERIE

P1

VALORACIONBIOLOGICA

FARMACOPOTENCIAL

1

6

32

5

4

PROTOTIPOAREA DIFERENTE

SINTESIS

VARIACION ESTRUCTURAL,METODOLOGIA

RELACIONES ESTR.-ACTIVIDAD

HIT

LEAD

4


VARIACIÓN HOMÓLOGA, derivados alifáticos

NN

NCH3

OR

VALORES IC50 PARA EL RECEPTOR MUSCARÍNICO M1 (nM)

0 200 400 600 800 1000

Me

Et

n-Pro

n-Bu

n-Pent

n-Hex

n-HeptIC50

3

5


VARIACIÓN HOMÓLOGA derivados alifáticos

AFINIDAD POR EL RECEPTOR A2 DE TROMBOXANO

N

N

Cl

Cl

(CH2)n

CH3CH3

COOHTAMAÑO IC50(nM)

n=0 1700n=1 7.8n=2 20

6


N+ N

+CH3

CH3CH3

CH3

CH3CH3

N+

OCH3 OH

CH3CH3

H

OOH

N+O

H

CH3 H

O CH3

N+

CH3

CH3CH3

N+CH3

CH3CH3

decamethoniumbloqueante neuromuscular

hexamethoniumbloqueante ganglionar

(+)-tubocurarine

VARIACIÓN HOMÓLOGA, derivados alifáticos

CURAREChondrodendron tomentosumParts Used: Leaf, Root

4

7


VARIACIÓN HOMÓLOGA, derivados cíclicos

VALORES IC50 PARA INHIBIDORES ECA (nM)

NHO

OH N

OOH

On

n IC50(nM)

0 190001 17002 193 4,84 8,1

8


VARIACIÓN HOMÓLOGA, derivados cíclicos

ANALOGOS DE COLECISTOQUININA (nM)

n Log P IC50(nM)

4 3.88 121005 4.44 51706 5.00 5207 5.55 1908 6.11 1259 6.67 8510 7.23 24712 8.34 1437

O

O

NH

CH3 O

NH(CH2)n

5

9


TIPOS DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA: curva con un máximo

ANALOGOS DE PAF-ACETER COMO ANTIAGREGANTES

CH3 O

O O

OP O

O ON

+ CH3

CH3

CH3

CH3n

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0 5 10 15 20

LONGITUD DE CADENA n

AC

T. A

NTI

AG

REG

AN

TE

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0 5 10 15 20

LONGITUD DE CADENA n

AC

T. A

NTI

AG

REG

AN

TE

10


DURACION DEL EFECTO ANESTESICO SOBRE CORNEA DE CONEJO (Min)

NH

CH3

CH3

OR

N

TIPOS DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA: incremento continuo

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5

Nº CARBONOS DE R

AC

TIV

IDA

D A

NES

TES

ICA

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5

Nº CARBONOS DE R

AC

TIV

IDA

D A

NES

TES

ICA

6

11


TIPOS DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA: incremento continuo

ACTIVIDAD ESPASMOLÍTICA SOBRE INTESTINO AISLADO DE COBAYA

OH

O

OR

0

100

200

300

400

500

600

0 2 4 6 8

Nº CARBONOS DE R

AC

TIV

IDA

D E

SP

AS

MO

LITI

CA

0

100

200

300

400

500

600

0 2 4 6 8

Nº CARBONOS DE R

AC

TIV

IDA

D E

SP

AS

MO

LITI

CA

12


TIPOS DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA, curva no simétrica

AFINIDAD CON EL RECEPTOR GABAA COMO ANTAGONISTAS

NN

CH3

NH

(CH2)n OH

O

0

10

20

30

40

50

60

70

0 1 2 3 4 5 6

n

AFI

NID

AD

DE

GA

BA

a A

NTA

GO

NIS

TAS

0

10

20

30

40

50

60

70

0 1 2 3 4 5 6

n

AFI

NID

AD

DE

GA

BA

a A

NTA

GO

NIS

TAS

7

13


QUINOLINAS CON ACTIVIDAD ANTIMALÁRICA

NHN

OCH3

NCH3

CH3n

TIPOS DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA: con actividad alternante

0

20

40

60

80

100

120

0 2 4 6 8 10 12

nA

CTI

VID

AD

AN

TIM

ALA

RIC

A

0

20

40

60

80

100

120

0 2 4 6 8 10 12

nA

CTI

VID

AD

AN

TIM

ALA

RIC

A

14


TIPO DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA, con actividad alternante

AFINIDAD SOBRE NEUTROFILOS PERIFERICOS HUMANOSCOMO DESPLAZAMIENTO DE [3H]LTB4 A 0,1 Mm

NH

NNN

O

CH3

OH

CH3 O

CH3CH3

n

0

10

20

30

40

50

60

2 3 4 5 6 7 8

n

INH

IBIC

ION

DE

BIN

DIN

G D

E LT

B4

0

10

20

30

40

50

60

2 3 4 5 6 7 8

n

INH

IBIC

ION

DE

BIN

DIN

G D

E LT

B4

8

15


TIPO DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA, inversión de actividad

INVERSION DE ACTIVIDAD EN FENETILAMINAS

OH

OHOH

NH

R

R HIPERTENSOR HIPOTENSOR

HIDROGENO ++ --METILO ++ --ETILO + +PROPILO -- +ISOPROPILO -- ++BUTILO -- ++ISOBUTILO -- ++

16


HN O

N+ CH3

H

O CH3

CH3

N ON

+ CH3

O CH3

CH3

CH3

CH3

CH3 ON

+ CH3

O CH3

CH3

Carbachol Dibutoline

Agonista colinérgico Colinolítico

Acetylcholine

TIPO DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA con inversión de actividad

9

17


TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analogía apertura/cierre de anillo

Cl

NH

NH

NH

NH2N

CH3 CH3

Cl

N NH

NH

NH2NCH3

CH3

O

O

CH3

H

H

CH3

H

O

OH

O

CH3

H

H

CH3

H

OO

oxid.

Proguanilo(antimalárico,inactivo in vitro)

Cicloguanilo(antimalárico)

Canrenona

K+

Canrenoato potásico

¿Por que un sistema cíclicoSe parece a uno acíclico?

in vivo

(antagonista aldosterona)

18


OH

CH3OH H

OH

CH3

OH

O

CH3

OH

CH3

CH3

CH3

OH

O

CH3OH

CH3 OH

estradiol bisdehydro-doisynolic acid

allenestrol diethylstilbestrol

Open analogues of estradiol


Pseudociclos

(estrógeno)

10

19



NN

ClO

CH3H

*

CH3

NSCH3 N

O

O

CH3

CH3

H

O ONS

NH2 N

O

O

CH3

CH3

H

HOO

NN

O

O

CH3

CH3

H

HBr

OCH3

tiapride sulpiride

remoxipridecyclic analogue

The typical sulpiride side-chain results formally from a ring closure of the diethylaminoethyl side-chain of earlier prepared derivatives such as tiapride. Observe the intramolecularhydrogen bond that creates a pseudocycle and which can be mimicked by a covalent analogue.

*

*

20


OHOH

NH2

OHOH

NH2

OH

NH2OH

OH

NH2OH

rotamer α

rotamer β

"5,6-ADTN"

"6,7-ADTN"

Ring-closed analogues of the two rotamers of dopamine.


11

21


OOH

NH2

OOH

NH2

OOH

NH

NH

ON

OH

N

NH

CH3N

NCH3

H

H

GABA trans-4-amino-crotonic acid

isoguvacine THIP

GABAergic agonists

Natural (S)-(-)-nicotine and its bridged analogue


22


N

N

Et

O H

O

O HN

N

Et

O H

O

O HNCH3

CO2Et CO2Et

NCH3

cyclobarbital heptabarbital meperidine ethoheptazine

Six-membered rings exchanged for seven-membered rings

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: expansión y contracción

12

23


N

ONCH3

CH3 N

N

ON

N

O

N

NR1

R2

O

O

H

H

ON

NR1

R2

O

H

H

O

Oxo-2 oxotremorine Oxo-pip

Oxotremorine yields ring-opened and ring-extended analogues.

Barbiturates Hydantoins

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: expansión y contracción

24


N NH

NH2

NH

NNH

NH2

NHN N

HNH2

NH

N NH

NH2

NH

NNH

NH2

NH

N

NH

NH2

NHN

NH

NH2

NH

Ciba: GuanethidineDausse: a

Dausse: b

Dausse: c

Dausse: d

Takeda Lumière

Alternative possibilities in the design of guanethidine analogues

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: reorganización

13

25


N

F

ON

NHO

N

NH

N

F

O

Obenperidol

spiroperidol

Splitting of fused rings often yields drugs with similar activity, sometimes with improved solubility and/or less toxicity.

TRANSFORMACIONESDE ANILLO: reorganización

26


NH

N

S

N

N

N

S

OH

OH

NHH

NH

HOH

OH

thiabendazole tetramisole

DPTI SKF 38 393

Restructured ring systems

A B AB

TRANSFORMACIONESDE ANILLO: reorganización

14

27

NCH3O

O

H3CO2C

NHO

O

CH3

CH3

NH2

O

ON CH3

CH3

cocaine

eucaine

procaine

Progressive simplification of the cocaine molecule

TRANSFORMACIONESDE ANILLO:Aproximación disyuntiva

Simplificaciónprogresiva del prototipo


28

O

N

OH

OH

HH

CH3

NCH3

H

OH

NCH3

H

OH

R NCH3

CO2C2H5

morphine morphinanes

benzomorphanes phenylpiperidines

Progressive simplification of the morphine molecule

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: aproximación disyuntiva


15

29

N CH3

CH3CH3

OHH

H

NF

OOH

Cl

NNHF

H H

NH2

H

haloperidol

(+)-butaclamol compound Ro 14-8625

The conjunctive method applied to the design of haloperidol-derived dopaminergic antagonists

Refuerzo de laconformacióny funcionalidadidónea delprototipo

TRANSFORMACIÓN DE ANILLO: aproximación conjuntiva


30

NH2

CO2H

CO2H NH2

PO3H2

CO2H NH

PO3H2

CO2H NH

PO3H2

CO2H

NH

H

H

H

CO2H

PO3H2

NH

H

H

H

CO2H

PO3H2NH

NNN

NH

H

H

H

CO2H

(S)-glutamic acid D-AP5 CGS 19755 PD 134705

Compound 7 Compound 8 Compound 9

The conjunctive method applied to the design of NMDA and AMPA receptor antagonists

TRANSFORMACIÓN DE ANILLO: aproximación conjuntiva


16

31

NN

NCH3

O

CH3

NN

N

O

CH3

cilansetronOndansetron(1986, Glaxo)

Cilansetron, an annelated analogue of ondansetron

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: aproximación conjuntiva


32

O

OH

O

OHNH2

O

OH

O

OHNH2 CH2

OH

O

NH2

O

OH

O

OH

NH2

O

OH

NH

OHO

OH

O

OHO

NH2

OOH

ON

OH

NH2

O

OHNH

CH3

CH2

OH

O

OH

O

Ac. Glutámico 1 2 3

4 5 6 7Ac. kaínico

agonista NMDA agonista metabotrópico

UN CONCEPTO MAS AMPLIO: RESTRICCION CONFORMACIONAL

Aminoácidos excitatoriosGlu actúa sobre receptores inotrópicos (canales iónicos, 17 subtipos)

y metabotrópicos (rel proteína G, 8 subtipos)

Selectivo sobresubtipo r. inotrópico


17

33RESTRICCION CONFORMACIONAL, mas selectivos y con mayor actividad

OH

NH2O

OH

OH

ON

OHNH2

OOH

CH3

NH

N

O

OH

PO

OHOH

NH POH

OOH

O

H

H

OH

8antagonista NMDAcompetitivo(anticonvulsivante)

9 LY235959AMPA antagonistacompetitivo(neuroprotector)

10 AMPAagonista ionotropico

11agonista metabotrópico

O

OH

O

OHNH2

Ac. GlutámicoAMINOÁCIDOS EXCITATORIOS


34RESTRICCION CONFORMACIONAL, mas selectivos y con mayor actividad

NH2OHO NH2

OHONH2

COOH NH2

COOH

NH2OHO

CH3

NH2OHO

CH3CH3

NH2OHO

CH3

NH2OHO

CH3

NH

O

OH

NH

O

OH NH

O

OHNH

OH

O

GABA

gabapentinaconformación bioactiva

2a (440 nM) 3a (143 nM) 4a' (42 nM) 4a' (73 nM) 6a (120 nM)

5 (1500 nM) 7 (>10 µM) 8 (>10 µM)

Análogos de Gabapentina(anticonvulsivante)

Binding frente a[3H]gabapentina


18

35

CH3

O

H

O

CH3

O

OH CH3 OH

O

O O

OH

OH

OHOH

Formylacetone (enolic form) and vitamin C are comparable in acidity to carboxilic acids.

Similares en acidez

VARIACION VINÍLOGA: Vinílogos y Benzólogos


36

YX ethynologue

NX

Y¨ azavinylogue

YX

ZX Y

arenologue or

cyclovinylogue

X Y X Y

benzologue

X

Y

X Y

vinylogue

Vinílogos y Benzólogos


19

37

NN

CH3O

OHNN

CH3O

OH

NO

O CH3CH3

NO

O CH3CH3

phenylbutazonestyrylbutazone

pethidine (meperidine) vinylogue

VARIACIÓN VINÍLOGA


38

CH3 O

ONCH3

CH3

CH3 CH3 ON

CH3

O CH3CH3

Comp. Act. nicotínica Act. muscarínica Acetilcolinesterasa

Ac.colina + + sensibleVinílogo + Inactivo resistente

acetylcholine

+

ACh vinylogue

+

VARIACIÓN VINÍLOGA


20

39Vinílogos y Benzólogos

NH2

NH

ON

CH3

CH3

NH2

NH

O

NCH3

CH3Procainamida

Ciclovinílogos

PRODUCTO ANEST. LOCAL ANTIARRITMICO PROCAINAMIDA 1 1 CLV ORTO 0 0,17 CLV META 47 0 CLV PARA 35 0 Actividad con respecto a procainamida patrón.


40

PSEUDOATOMO

El concepto de pseudoatomo. Grimm (1925)

O2-

Proton fijado sobre la superficie

F -

OH -

Similitud

VARIACIÓN BIOISÓSTERA: Isostería.


ISÓSTEROS

“…Moléculas son isósteras si contienen el mismo número y ordenamientode electrones. Las moléculas de isósteros deben por tanto, contener elmismo número de átomos…”

Langmuir (1919)

21

41ISOSTERÍA, isósteros clásicos


1 2 3 4 Anillo

H3C- -H2C- =HC- =C=

H2N- -HN- =N- =Si=S

HO- -O- N

HS- -S- O

F- NH

Cl- Br-

Isósteros son equivalentes

Bioisósteros son moléculas equivalentesen cuanto a su actividad farmacológica

Bioisósteros clásicos se pueden explicar en función de conceptos de isostería

Bioisósteros no clásicos son todos los demás

42

O NH

O

OR1

R2

I

NH NH

O

OR1

R2

II

NH

NH

O

O

NH

N

O

O

CH3 NH

N

O

O

CH3

CH3

ONH

O

OCH3

CH3ON

O

OCH3

CH3

CH3

NH

O

OR1

R2

N

O

O

CH3 N

O

O

CH3

CH3

NH

O

O

CH3

CH3

Oxazolidin-dionas (I)

Fenitoinaanticonvulsivante Etotoína Mefentoína

Trimetadiona Dimetadiona

III

Succinimidas IIIHidantoinas (II)

Fensuximida Metsuximida Etosuximida

ISOSTEROS CLÁSICOS

VARIACION ESTRUCTURAL II

Anticonvulsivantes

22

43

N

OOH

H

H

GABA

N

OOH

H

isoguvacine

N

ON

OH

H

THIP

Aº

GABA, isoguvacine and THIP, all agonists at the GABAA receptor.

Distanciaintercarga(a pHfisiológico)

5.1

Similar al g. carboxilo

VARIACIÓN BIOISÓSTERA

VARIACION ESTRUCTURAL II

44

NN O

N CH3

CH3CH3

CH3

4-dimethylamino-antipyrine

NN O

CH3

CH3CH3

CH3

4-isopropil-antypirine

N

NCH3

H

desipramine

NCH3

H

nortriptyline

NCH3

H

protriptiline

N

Cl

NCH3

CH3

N NN

CH3

CH3

Intercambio de atomos y grupos trivalentes.

Antihistamínicos H1

Antidepresivos

Antiinflamatorios

chlorpheniraminetripelennamine


Intercambio de átomo


23

45

NH

OOH

O

CH3

NH

OOH

CH3 CH3

CH3

N

NH

O

OH

Cl

CH3O

CH3

R OH

O

R NH

OOH

Bufexamac Ibuproxam Oxametacin

Hydroxamate isosteres of anti-inflammatory drugs.

ac. carboxílico ac. hidroxámico

VARIACIÓN BIOISÓSTERA Intercambio de grupo funcional


Análogos de ácidos carboxílicos

46


Análogos de ésteres

R O

OR1

R NH

OR1

O O O SNH

O

Lactama Lactona tiolactona

O

ONH2

NCH3

CH3

NH

ONH2

NCH3

CH3

Procaina Procainamida(análogo "duro")

Anéstesicos locales

O

O OH

CH3

O

NH

O OH

CH3

O

S

O OH

CH3

O

CH2

O OH

CH3

O

AspirinaBioisósteros(inactivos)


24

47

NO

SO

NH2

O

NO

SO

NH2

O

SN

NH

N

O

ON

NCH3

N

NHO

ON

NCH3

S

CH3

Isosteros de anillo

Zonisamide(anticonvulsant)

Thiopheneisostere(inactivo)

Pirenzepina(Inhibidor de secrecion gastricaantiulceroso)

Telenzepina

VARIACIÓNBIOISÓSTERA

Intercambio de anillo


48

NH2 SO

ON

HR

NN

CH3

CH3

phenbenzamine

NN

CH3

CH3N

tripelennamine

N N

NN

S

Classical ring equivalents.

sulfapyridine sulfapyrazinesulfathiazole


Intercambio de anillo


25

49

SNH

NH

CH3NHN

CH3

SS

NH

NH

CH3NHN

CH3

NN

SNH

NH

CH3SN N

NNH2

NH2 SNH2

O O

SNH

NH

CH3SN N

NNH2

NH2 N

SNH

NH

CH3O

NCH3

CH3 NO

O

SNH

NH

CH3SN

NCH3

CH3 NO

O

Antiulcer H2-receptor histamine antagonists: evolution of structures in the course of the time. Note theprogressive use of a furan, a thiazole, and finally a phenyl ring in place of the original imidazole ring.

Metiamide(1973, SK&F)

Cimetidine(1974, SK&F)

Ranitidine(1978, Glaxo) Famotidine

(1980, Yamanouchi)

Nizatidine(1982, Ely&Lilly)

Tiotidine(1982, DuPont)

VARIACIÓN BIOISOSTERA

Intercambio de anillo y de grupo funcional


50

OO

NO

F

CH3 ON

CH3

OCH3

CH3

+

5.16 Aº

O

N

N

H

SCH3

OHO

O5.22 Aº

O

NHN

H

NN

CH3

NH

N

H

H

H

OHO

OCH3

(a) Replacement of ester oxygen by a fluoronitrogen. (b) Exo-endo amidine in place of a carboxylic ester functionally. (c) N-Methylsulphonamide analogue of α-yohimbine (rauwolscine).

(a) (b) (c)

+

Rauwolscine

MinaprinaAntidepresivo

Acetilcolina

VARIACIÓN BIOISOSTERA: Ejemplos de isosteros no clásicos


ANÁLOGOS DE ÉSTERES

26

51

VARIACION ESTRUCTURAL IIVARIACION ESTRUCTURAL 2

Análogos de amidas

R NH

OR1

RS

NH

R1O O

SNH NH

NH

OCl

OCH3

O OO S

NH NH

NH

S

Cl

OCH3

OO

O

OO

Glibenclamidasulfonil isostero

Sulfonilureas hipoglicemiantes


52

SN N

NH

NH

O O

NH

NH

O2N

NH

NH2

O_

+

NH

NH

X

X=O, S, NH,NH-CN, NH-NO2CH-NO2



Análogos de urea y tiourea

27

53

OHNH2

OOCH3

NH2OH

OOCH3

NH2

OON

CH3

CH3

O

CH3

NH2

OON CH3

CH3

O

CH3orthoform "old" orthoform "new"benoxinate benoxinate isomer

BIOISOSTEROS NO CLASICOS, inversión posicional


Isostería en anestésicos locales

54

N

O

O

CH3

CH3

meperidine

N

OCH3

CH3

O

"inverted ester"

Meperidine and the corresponding inverted ester.

BIOISOSTEROS NO CLASICOS, inversión de grupo funcional


28

55

N

O

Cl

CH3

CO2H

OCH3

NCH3

O Cl

OCH3

CO2H

O

Cl

CH3

OCH3

N

CO2H

Indomethacin Clometacin

Functional inversion applied to indomethacin

BIOISOSTEROS NO CLASICOS, inversión posicional


56

XY

Antidepressants α = 55 - 65ºNeuroleptics α = 25º

α

NCH3

CH3maprotiline

N

NCH3

CH3imipramine

S

Cl

NCH3

CH3chlorprothixene

N

S

Cl

NCH3

CH3chlorpromazine

The tricyclic antidepressants (imipramine and maprotiline) are characterized by a dihedral angle of 55-65º This angle is only 25º for the tricyclic neuroleptics (chlorpromazine, chlorprothixene).


BIOISOSTEROS NO CLASICOS, similitud en parámetros estructurales

29

57

NH

CH3

OH

OH

NH

CH3

OH

NHMeSO2

An example of bioisosterism; the methylsulphonamide substituent hascomparable acidity to the phenolic hydroxyl group.

pKa=9.6 pKa=9.1

BIOISOSTEROS NO CLASICOS, por similitud físico-química


58

N N

F

O

OH

O

OCH3

N N

F

F

O

OH

O

OCH3

In Flunarizine and in Flufenisal, fluorine atoms in para position prevent metabolic hydroxylation.

Flunarizine Flufenisal

Cinnarizina

Antagonistas de canales de Ca2+

Vasodilatadores cerebrales

Ac. acetilsalicílico

Antiinflamatorios

BIOISOSTEROS NO CLASICOS, por introducción de grupos F


30

59

OOH

OH

O OH

OH O

O

OHO

OH

O

OHO

CH3

O

OH

NH

CH3

OO

OO

CH3

ONH

CH3

O

Fármacos siameses analgésicos idénticos y no idénticos

Ac. salicílico

Aspirina Paracetamol Benorylate(1965, Sterling)F. siamés no idéntico

SalsalatoAnalgésico, antiinflamatorioFármaco siamés idéntico

FÁRMACOS SIAMESES


60FÁRMACOS SIAMESES: tipos

A = B, fármacos siameses idénticosA = B, fármacos siameses no idénticos

A B

A B

A B

A B

linker

A B

Si A y B se regeneranBiorreversibles

Si no, No Reversibles


31

61

FÁRMACOS SIAMESESidénticos


OH

O

OO

O OH

NN

O

O

O

O

OHO

OOH

OH

O

OOH

OH

OH

glycol salicylate

dibozane

amentoflavone

cabeza-cabeza

cola-cola

cabeza-cola

Formas de asociación de fármacos siameses idénticos

62

OH OH

CH2CH2

NCH3

CH3

NCH3

CH3

O

O OOH

O

O

O

CO2HHO2C

S

OH

CH3CH3CH3

CH3CH3CH3

OH

CH3CH3CH3

CH3 CH3CH3

S

CH3 CH3

SH

OH

CH3

CH3CH3 CH3CH3

CH3

OHCH2N

CH3CH3

O

O OH

HO2C

Various identical twin drugs

CromolynAntialérgico

BialamicolAmebicida

ProbucolAntihiperlipoproteinémico

Fenol antioxidante

Amebicidamoderado

Antialérgico moderado

FÁRMACOS SIAMESESIdénticos


32

63

S

Cl

SO

NH2

O

NH

OO

NH OH

O NH

S

Cl

SO

NH2

O

NH

OO

NNH OH

O NHCH3

CH3

fragmento β-bloqueante (derivado pindolol)

fragmento diurético(deriv. clorotiazida)

linker

FARMACO DUAL ASOCIATIVO

ClorotiazidaDiurético

Pindololβ-bloqueanteadrenérgico

FÁRMACOS SIAMESESNo idénticos


En un producto de este tipoes posible diferenciar fácilmenteque parte actúa sobre cada receptor

64FÁRMACOS SIAMESES


N

N

Cl

CH3 O

N

N

Cl

O OCH3

PAF Antag. H1 Antag. IC50(mM) Ki (mM)

R = OEt (Loratadina) >50 0,35R = Me 0,6 0,30

FARMACO DUAL INTRINSECO

Loratadina

PAF: Factor de agregación plaquetariaH1: Receptor H1 de histamina

En un producto de este tipoes difícil diferenciar que fragmento actúa sobre cadareceptor.

33

65

NN

CH3

NH

NO

NN

NH

NCH3

OH

N

NH

NN

MinaprineAntidepresivoestimula transmisión serotoninérgicay dopaminérgica

SR 42559-AAgonista M1 potente y selectivo

PCS 1055inhibidor de AChEligando M1/M2

M1: receptor muscarínico M1M2: receptor muscarínico M2AChE: acetilcolinesterasa

FÁRMACOS SIAMESES


FARMACO DUAL INTRÍNSECO

66

N

OOH

NN

N

OOH

NH

NH

S

Cl

SO O O

NH2

ONN

NH

OOH

NH

CH3

CH3

CH3

NH2

N N

X

RR

OOH

NH

R

S

Cl

SO

NH2

O

NH

OO

N

NN

NHNH2

Fármacos duales derivados de beta-bloqueantes

beta-bloqueante + diurético

beta-bloqueante + diuretico

Cinnarizinavasodilatador

Estructura generalβ-bloqueante adrenérgico

ClorotiazidaDiurético

beta-bloqueante + vasodilatador

HidralazinaDiuretico

FÁRMACOS SIAMESES, duales asociativos


34

67

N

SR'CONH

OCO2CHPh2

NN N

FO

CO2H

N

SR'CONH

ON

N N

FO

CO2H

O OH

NHN N

FO

CO2H

N

SR'CONH

O

CH2

O OH

Nu

N

S

ON

+

O OH

NH

OS

NHN N

FO

CO2H

Nu_

Cefaloridinaantimicrobiano

Ciprofloxacinaantimicrobiano

Farmaco dual asociativo

Activo frente a G+

Activo frente a G-

Farmaco dual por asociación de cefalosporina y quinolona

FÁRMACOS SIAMESES, duales asociativos

Péptidoglicanosintetasade Gram+


68

35

69

OH

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3CH3

SN

O

NH2 NN

CH3

NH

NO

Hybrids acting on two different enzymes

Cl-1004 MinaprineAntidepresivo

FÁRMACOS SIAMESES


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