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Transcript
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1
DISEÑO DE FARMACOS: VARIACION ESTRUCTURAL 2
Cap. 6
“The Practice of Medicinal Chemistry”C. G. Wermuth
2
VARIACION ESTRUCTURAL 2
3. OPTIMIZACION, RECURSOS
3.1. VARIACION HOMOLOGA3.1.1. DERIVADOS ALIFATICOS3.1.2. DERIVADOS CICLICOS3.1.3. TIPOS DE EFECTO
3.2. TRANSFORMACIONES DE ANILLO3.2.1. APERTURA-CIERRE DE ANILLO3.2.2. CONTRACCIÓN Y EXPANSIÓN DE ANILLO3.2.3. REORDENACION DE ANILLO3.2.4. APROX. DISYUNTIVA Y CONJUNTIVA3.2.5. RESTRICCION CONFORMACIONAL
3.3. VARIACION VINILOGA3.4. VARIACION BIOISOSTERA
3.4.1. CONCEPTO3.4.2. INTERCAMBIO DE ATOMO3.4.3. INTERCAMBIO DE GRUPO FUNCIONAL3.4.4. INTERCAMBIO DE ANILLO3.4.5. ISOSTEROS NO CLASICOS
TIPO DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA con inversión de actividad
9
17
VARIACION ESTRUCTURAL 2
TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analogía apertura/cierre de anillo
Cl
NH
NH
NH
NH2N
CH3 CH3
Cl
N NH
NH
NH2NCH3
CH3
O
O
CH3
H
H
CH3
H
O
OH
O
CH3
H
H
CH3
H
OO
oxid.
Proguanilo(antimalárico,inactivo in vitro)
Cicloguanilo(antimalárico)
Canrenona
K+
Canrenoato potásico
¿Por que un sistema cíclicoSe parece a uno acíclico?
in vivo
(antagonista aldosterona)
18
VARIACION ESTRUCTURAL 2
OH
CH3OH H
OH
CH3
OH
O
CH3
OH
CH3
CH3
CH3
OH
O
CH3OH
CH3 OH
estradiol bisdehydro-doisynolic acid
allenestrol diethylstilbestrol
Open analogues of estradiol
TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analogía apertura/cierre de anillo
Pseudociclos
(estrógeno)
10
19
VARIACION ESTRUCTURAL 2
TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analogía apertura/cierre de anillo
NN
ClO
CH3H
*
CH3
NSCH3 N
O
O
CH3
CH3
H
O ONS
NH2 N
O
O
CH3
CH3
H
HOO
NN
O
O
CH3
CH3
H
HBr
OCH3
tiapride sulpiride
remoxipridecyclic analogue
The typical sulpiride side-chain results formally from a ring closure of the diethylaminoethyl side-chain of earlier prepared derivatives such as tiapride. Observe the intramolecularhydrogen bond that creates a pseudocycle and which can be mimicked by a covalent analogue.
*
*
20
VARIACION ESTRUCTURAL 2
OHOH
NH2
OHOH
NH2
OH
NH2OH
OH
NH2OH
rotamer α
rotamer β
"5,6-ADTN"
"6,7-ADTN"
Ring-closed analogues of the two rotamers of dopamine.
TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analogía apertura/cierre de anillo
11
21
VARIACION ESTRUCTURAL 2
OOH
NH2
OOH
NH2
OOH
NH
NH
ON
OH
N
NH
CH3N
NCH3
H
H
GABA trans-4-amino-crotonic acid
isoguvacine THIP
GABAergic agonists
Natural (S)-(-)-nicotine and its bridged analogue
TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analogía apertura/cierre de anillo
PRODUCTO ANEST. LOCAL ANTIARRITMICO PROCAINAMIDA 1 1 CLV ORTO 0 0,17 CLV META 47 0 CLV PARA 35 0 Actividad con respecto a procainamida patrón.
VARIACION ESTRUCTURAL 2
40
PSEUDOATOMO
El concepto de pseudoatomo. Grimm (1925)
O2-
Proton fijado sobre la superficie
F -
OH -
Similitud
VARIACIÓN BIOISÓSTERA: Isostería.
VARIACION ESTRUCTURAL 2
ISÓSTEROS
“…Moléculas son isósteras si contienen el mismo número y ordenamientode electrones. Las moléculas de isósteros deben por tanto, contener elmismo número de átomos…”
Langmuir (1919)
21
41ISOSTERÍA, isósteros clásicos
VARIACION ESTRUCTURAL 2
1 2 3 4 Anillo
H3C- -H2C- =HC- =C=
H2N- -HN- =N- =Si=S
HO- -O- N
HS- -S- O
F- NH
Cl- Br-
Isósteros son equivalentes
Bioisósteros son moléculas equivalentesen cuanto a su actividad farmacológica
Bioisósteros clásicos se pueden explicar en función de conceptos de isostería
Bioisósteros no clásicos son todos los demás
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O NH
O
OR1
R2
I
NH NH
O
OR1
R2
II
NH
NH
O
O
NH
N
O
O
CH3 NH
N
O
O
CH3
CH3
ONH
O
OCH3
CH3ON
O
OCH3
CH3
CH3
NH
O
OR1
R2
N
O
O
CH3 N
O
O
CH3
CH3
NH
O
O
CH3
CH3
Oxazolidin-dionas (I)
Fenitoinaanticonvulsivante Etotoína Mefentoína
Trimetadiona Dimetadiona
III
Succinimidas IIIHidantoinas (II)
Fensuximida Metsuximida Etosuximida
ISOSTEROS CLÁSICOS
VARIACION ESTRUCTURAL II
Anticonvulsivantes
22
43
N
OOH
H
H
GABA
N
OOH
H
isoguvacine
N
ON
OH
H
THIP
Aº
GABA, isoguvacine and THIP, all agonists at the GABAA receptor.
Distanciaintercarga(a pHfisiológico)
5.1
Similar al g. carboxilo
VARIACIÓN BIOISÓSTERA
VARIACION ESTRUCTURAL II
44
NN O
N CH3
CH3CH3
CH3
4-dimethylamino-antipyrine
NN O
CH3
CH3CH3
CH3
4-isopropil-antypirine
N
NCH3
H
desipramine
NCH3
H
nortriptyline
NCH3
H
protriptiline
N
Cl
NCH3
CH3
N NN
CH3
CH3
Intercambio de atomos y grupos trivalentes.
Antihistamínicos H1
Antidepresivos
Antiinflamatorios
chlorpheniraminetripelennamine
VARIACIÓN BIOISÓSTERA
Intercambio de átomo
VARIACION ESTRUCTURAL 2
23
45
NH
OOH
O
CH3
NH
OOH
CH3 CH3
CH3
N
NH
O
OH
Cl
CH3O
CH3
R OH
O
R NH
OOH
Bufexamac Ibuproxam Oxametacin
Hydroxamate isosteres of anti-inflammatory drugs.
ac. carboxílico ac. hidroxámico
VARIACIÓN BIOISÓSTERA Intercambio de grupo funcional
VARIACION ESTRUCTURAL 2
Análogos de ácidos carboxílicos
46
VARIACION ESTRUCTURAL 2
Análogos de ésteres
R O
OR1
R NH
OR1
O O O SNH
O
Lactama Lactona tiolactona
O
ONH2
NCH3
CH3
NH
ONH2
NCH3
CH3
Procaina Procainamida(análogo "duro")
Anéstesicos locales
O
O OH
CH3
O
NH
O OH
CH3
O
S
O OH
CH3
O
CH2
O OH
CH3
O
AspirinaBioisósteros(inactivos)
VARIACIÓN BIOISÓSTERA
24
47
NO
SO
NH2
O
NO
SO
NH2
O
SN
NH
N
O
ON
NCH3
N
NHO
ON
NCH3
S
CH3
Isosteros de anillo
Zonisamide(anticonvulsant)
Thiopheneisostere(inactivo)
Pirenzepina(Inhibidor de secrecion gastricaantiulceroso)
Telenzepina
VARIACIÓNBIOISÓSTERA
Intercambio de anillo
VARIACION ESTRUCTURAL 2
48
NH2 SO
ON
HR
NN
CH3
CH3
phenbenzamine
NN
CH3
CH3N
tripelennamine
N N
NN
S
Classical ring equivalents.
sulfapyridine sulfapyrazinesulfathiazole
VARIACIÓN BIOISÓSTERA
Intercambio de anillo
VARIACION ESTRUCTURAL 2
25
49
SNH
NH
CH3NHN
CH3
SS
NH
NH
CH3NHN
CH3
NN
SNH
NH
CH3SN N
NNH2
NH2 SNH2
O O
SNH
NH
CH3SN N
NNH2
NH2 N
SNH
NH
CH3O
NCH3
CH3 NO
O
SNH
NH
CH3SN
NCH3
CH3 NO
O
Antiulcer H2-receptor histamine antagonists: evolution of structures in the course of the time. Note theprogressive use of a furan, a thiazole, and finally a phenyl ring in place of the original imidazole ring.
Metiamide(1973, SK&F)
Cimetidine(1974, SK&F)
Ranitidine(1978, Glaxo) Famotidine
(1980, Yamanouchi)
Nizatidine(1982, Ely&Lilly)
Tiotidine(1982, DuPont)
VARIACIÓN BIOISOSTERA
Intercambio de anillo y de grupo funcional
VARIACION ESTRUCTURAL 2
50
OO
NO
F
CH3 ON
CH3
OCH3
CH3
+
5.16 Aº
O
N
N
H
SCH3
OHO
O5.22 Aº
O
NHN
H
NN
CH3
NH
N
H
H
H
OHO
OCH3
(a) Replacement of ester oxygen by a fluoronitrogen. (b) Exo-endo amidine in place of a carboxylic ester functionally. (c) N-Methylsulphonamide analogue of α-yohimbine (rauwolscine).
(a) (b) (c)
+
Rauwolscine
MinaprinaAntidepresivo
Acetilcolina
VARIACIÓN BIOISOSTERA: Ejemplos de isosteros no clásicos
VARIACION ESTRUCTURAL 2
ANÁLOGOS DE ÉSTERES
26
51
VARIACION ESTRUCTURAL IIVARIACION ESTRUCTURAL 2
Análogos de amidas
R NH
OR1
RS
NH
R1O O
SNH NH
NH
OCl
OCH3
O OO S
NH NH
NH
S
Cl
OCH3
OO
O
OO
Glibenclamidasulfonil isostero
Sulfonilureas hipoglicemiantes
VARIACIÓN BIOISOSTERA: Ejemplos de isosteros no clásicos
52
SN N
NH
NH
O O
NH
NH
O2N
NH
NH2
O_
+
NH
NH
X
X=O, S, NH,NH-CN, NH-NO2CH-NO2
VARIACION ESTRUCTURAL 2
VARIACIÓN BIOISOSTERA: Ejemplos de isosteros no clásicos
BIOISOSTEROS NO CLASICOS, inversión de grupo funcional
VARIACION ESTRUCTURAL 2
28
55
N
O
Cl
CH3
CO2H
OCH3
NCH3
O Cl
OCH3
CO2H
O
Cl
CH3
OCH3
N
CO2H
Indomethacin Clometacin
Functional inversion applied to indomethacin
BIOISOSTEROS NO CLASICOS, inversión posicional
VARIACION ESTRUCTURAL 2
56
XY
Antidepressants α = 55 - 65ºNeuroleptics α = 25º
α
NCH3
CH3maprotiline
N
NCH3
CH3imipramine
S
Cl
NCH3
CH3chlorprothixene
N
S
Cl
NCH3
CH3chlorpromazine
The tricyclic antidepressants (imipramine and maprotiline) are characterized by a dihedral angle of 55-65º This angle is only 25º for the tricyclic neuroleptics (chlorpromazine, chlorprothixene).
VARIACION ESTRUCTURAL 2
BIOISOSTEROS NO CLASICOS, similitud en parámetros estructurales
29
57
NH
CH3
OH
OH
NH
CH3
OH
NHMeSO2
An example of bioisosterism; the methylsulphonamide substituent hascomparable acidity to the phenolic hydroxyl group.
pKa=9.6 pKa=9.1
BIOISOSTEROS NO CLASICOS, por similitud físico-química
VARIACION ESTRUCTURAL 2
58
N N
F
O
OH
O
OCH3
N N
F
F
O
OH
O
OCH3
In Flunarizine and in Flufenisal, fluorine atoms in para position prevent metabolic hydroxylation.
Flunarizine Flufenisal
Cinnarizina
Antagonistas de canales de Ca2+
Vasodilatadores cerebrales
Ac. acetilsalicílico
Antiinflamatorios
BIOISOSTEROS NO CLASICOS, por introducción de grupos F
VARIACION ESTRUCTURAL 2
30
59
OOH
OH
O OH
OH O
O
OHO
OH
O
OHO
CH3
O
OH
NH
CH3
OO
OO
CH3
ONH
CH3
O
Fármacos siameses analgésicos idénticos y no idénticos
Ac. salicílico
Aspirina Paracetamol Benorylate(1965, Sterling)F. siamés no idéntico