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EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE
EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN
Víctor Llodrà Ortolà
Servicio de farmacia FHM
Jornada de debate:Jornada de debate:
Como utilizar los genéricos y aplicar una guía Como utilizar los genéricos y aplicar una guía de intercambio terapéutico en la práctica de intercambio terapéutico en la práctica
asistencialasistencial
Palma de Mallorca, 7 de Junio 2007Palma de Mallorca, 7 de Junio 2007
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EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES
DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN
EQUIVALENTE TERAPEUTICO:
“Fármaco diferente en estructura química del originalpero del que se espera un efecto terapéutico y un perfilde efectos adversos similares cuando se administra a un paciente en dosis equivalentes”
Concepto de EQUIVALENTE TERAPÉUTICOConcepto de EQUIVALENTE TERAPÉUTICO
Fármaco diferente en su estructura química del original, pero Fármaco diferente en su estructura química del original, pero del que se espera un efecto terapéutico y un perfil de efectos del que se espera un efecto terapéutico y un perfil de efectos adversos similares cuando se administra a un paciente a dosis adversos similares cuando se administra a un paciente a dosis equivalentesequivalentes
•Medicamentos equivalentes NO son Medicamentos equivalentes NO son moléculas moléculas igualesiguales
•Medicamentos equivalentes NO son distintas Medicamentos equivalentes NO son distintas marcas marcas comercialescomerciales de un mismo fármaco (EFG-marcas de fantasía) de un mismo fármaco (EFG-marcas de fantasía)
•Equivalencia terapéutica NO significa Equivalencia terapéutica NO significa bioequivalenciabioequivalencia
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EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE
EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN
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DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN
Equivalencia terapéutica
La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.
•Para establecer la equivalencia terapéutica se Para establecer la equivalencia terapéutica se debe realizar una debe realizar una revisión de la evidencia revisión de la evidencia científicacientífica existente existente
•El patrón son los ensayos clínicos en los que El patrón son los ensayos clínicos en los que se comparan de se comparan de forma directaforma directa los fármacos los fármacos para los que se quiere establecer la para los que se quiere establecer la equivalenciaequivalencia
•En ausencia de ensayos comparativos En ausencia de ensayos comparativos directos, directos, otros estudiosotros estudios también pueden también pueden servir para asumir equivalencia terapéutica, servir para asumir equivalencia terapéutica, aunque con un nivel de evidencia menoraunque con un nivel de evidencia menor
¿Cómo se establece la equivalencia ¿Cómo se establece la equivalencia terapéutica?terapéutica?
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Buen tratamientoTratamientoNadaDisponible
Equivalencia/
No-inferioridad
SuperioridadSuperioridadEnsayos
Tratamiento estándarOtros tratamientosPlaceboComparador
Igual eficacia
y mejor en otros aspectos
Mejor eficacia/seguridad
EficaciaObjetivo
1. Se espera eficacia equivalente pero mejor perfil de seguridad
2. Eficacia difícil superar, se busca demostrar mejora de otros aspectos: mayor comodidad, menor duración, adherencia, coste
3. Tratamientos alternativos o segundas líneas
Cuándo estaría justificado realizar estudios de equivalencia / no-inferioridad?
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Tipos de estudios comparativos directosTratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior
No-Superior
-% +%
Equivalencia
Superior
Inferior No-Inferior
Superioridad
Equivalencia
No-inferioridad
0
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Equivalencia, No-inferioridad
JAMA, July 14, 2004 (292)No.2
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VALOR DELTA:
- Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante
- Intervalo : Δ1 y Δ2
- Se establece al inicio del estudio
- Valor distinto para cada tipo de fármacos: Requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras
- EMEA y FDA orientan, pero no especifican un valor predefinido
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DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN
VALOR DELTA: EJEMPLOSFDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no- inferioridad para nuevos trombolíticos
FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales:
10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable
FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta
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EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES
DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN
DETERMINAR LA EQUIVALENCIA TERAPEUTICA: TIPOSDE ESTUDIOS:
1.- EVIDENCIA DE EQUIVALENCIA: * Estudios de equivalencia * Estudios de no inferioridad 2.- ESTIMACION DE EQUIVALENCIA: * Estudios de superioridad sin relevancia clínica * Estudios de superioridad sin significación estadística * Estudios diferentes frente a un tercer comparador común * Estudios frente a comparadores diferentes * Estudios observacionales * Juicio clínico, opinión de expertos, GPC, Recomendaciones...
GR.EV.
Ejemplos Otros tipos de estudios que aportan evidencias:
Estudios diferentes con un tercer comparador común
• Ejemplo 1 antiTNF • Ejemplo 2 Estatinas
Estudios diferentes con un tercer comparador común
Ejemplo: Fármacos Anti-TNF en Artritis Reumatoide
• Ejemplo Anti-TNF en artitis reumatoide: 4 ensayos independientes de Etanercept, Adalimumab e Infliximab vs Placebo+MTX
ACR50 A LAS 24 SEMANAS
Tabla 9.Estudios comparación con Placebo+ MTX Eficacia comparada entre los distintos fármacos. Estudios independientes frente a un tercer comparador común ( en este caso MTX +placebo). Hay cuatro ensayos: -Etanercept + MTX versus Placebo + MTX ( Weinblatt . N Eng J Med 1999). Dosis Etanercept 25mg 2 vec/sem -Adalimumab + MTX versus Placebo + MTX (ARMADA Arthritis Rheum 2003). Dosis Adalimumab 40 mg/2 sem -Adalimumab + MTX versus Placebo + MTX (Estudio DE019 datos en informe EMEA e informe FDA). Dosis Adalimumab 40 mg/2 sem -Infliximab + MTX versus Placebo + MTX. (Maini Lancet 1999). Dosis Infliximab 3 mg/Kg pauta gradual hasta cada 2 meses ACR 50 % a 24 semanas (30 sem
Infliximab)
Fármaco (estudio) Fármaco Si:No (% de si)
Control Si:No (% de si)
RAR (IC 95%) NNT (IC 95%)
Etanercept+MTX ( Weinblatt 1999)
23:36 39% 1:29 3% 35,65 (21,6 a 49,7) 2,8 (2 a 4,6)
Adalimumab+MTX (ARMADA)
33:30 52.4% 4:56 6.7% 45,7 (31,8 a 59,6) 2,2 (1,7 a 3,1)
Adalimumab+MTX (DE019)
81:126 39.1% 19:181 9.5% 29,6 (21,9 a 37,4) 3,4 (2,7 a 4,6)
Infliximab+MTX (Maini 1999)
22: 61 27% 4:80 5% 21,7 (11,2 a 32,3) 4,6 (3,1 a 8,9)
* Cálculos sobre datos brutos de pacientes extriados de la publicación y aplicación del programa “Risk Reduction Calculator – Illinois”
Se solapan?
Estudios diferentes con un tercer comparador común Ejemplo estatinas:
Are statins created equal? Evidence from randomized trials of
pravastatin, simvastatin and atorvasyatin for cardiovascular diseases prevention.
Zhou Z et al Am Heart J 2006; 151: 273-81
Fuentes objetivas de información y posicionamiento terapéuticoFuentes objetivas de información y posicionamiento terapéutico
Tipo de estudio Nivel de
Evidencia
Grado de
Evidencia
Evidencia
Equivalencia ECAs de Equivalencia y de No-inferioridad 1 Elevado
ECAs de superioridad, sin relevancia clínica 2 Elevado
ECAs de superioridad sin significación estadística
3 Moderado
ECAs frente a un comparador común 4 Moderado
Estimación
Equivalencia
ECAs frente a comparadores diferentes. Estudios observacionales.
5 Bajo
Revisiones, Guías de Práctica Clinica, Recomendaciones, Opinión de Expertos, Juicio Clínico.
- Soporte a
niveles anteriores
EjemploEjemploEquivalentes terapéuticos CFyT mayo 01 – marzo 06Equivalentes terapéuticos CFyT mayo 01 – marzo 06HospitalHospital
Grado de evidencia
Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Elevado
Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Elevado
Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Bajo
Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Moderado
Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Moderado
Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Bajo
Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Elevado
Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Elevado
Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Bajo
Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Elevado
Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada(cáncer de mama metastásico)
Bajo
Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Elevado
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Los sistemas sanitarios deben buscar la máxima calidad en la Los sistemas sanitarios deben buscar la máxima calidad en la asistencia farmacoterapéutica que ofrecen asistencia farmacoterapéutica que ofrecen
En todos los ámbitos asistenciales se debe poner en marcha un En todos los ámbitos asistenciales se debe poner en marcha un proceso de proceso de SELECCIÓN DE MEDICAMENTOSSELECCIÓN DE MEDICAMENTOS
TODO ESTO ¿POR QUÉ?
Fuentes objetivas de información y posicionamiento terapéuticoFuentes objetivas de información y posicionamiento terapéutico
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Criterios de selección de Criterios de selección de medicamentosmedicamentos
Criterios secundarios:
•ADECUACIÓN
•COSTE
Criterios primarios:
•EFICACIA
•SEGURIDAD
Demostrar superioridad de relevancia clínica sobre las mejores alternativas terapéuticas en los siguientes criterios de selección:
Relación Beneficio-Riesgo
Relación Coste-Efectividad
Relación Adecuación-Coste
Posicionamiento terapéutico: jerarquizaciónPosicionamiento terapéutico: jerarquización
CRITERIOS PRIMARIOS: Eficacia y Seguridad
• Criterios fundamentales, centrados en la capacidad de los fármacos para conseguir una mejora de salud
• En el momento de elegir un fármaco, o de recomendar su uso en un grupo de pacientes, eficacia y seguridad deben ser sopesadas, de tal forma que se aprecie un beneficio neto favorable al fármaco frente a otras opciones
• También es necesario tener en cuenta el grado de certeza o nivel de evidencia con el que conocemos en balance beneficio/riesgo del medicamento
• Si no se constatan diferencias claras en el balance beneficio/riesgo entre diversas opciones, empiezan a cobrar importancia los criterios secundarios de selección
CRITERIOS SECUNDARIOS: Adecuación y Coste
• Los criterios secundarios cobran importancia cuando no se demuestran diferencias clínicas significativas en eficacia y seguridad
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Fuentes objetivas de información y posicionamiento terapéuticoFuentes objetivas de información y posicionamiento terapéutico
Criterios primariosCriterios primarioseficaciaeficacia
• Determinar si hay evidencias de mayor eficacia
• Si no hay evidencias de eficacia
relevantes, deteminar si existen evidencias de equivalencia terapéutica
Fuentes objetivas de información y posicionamiento terapéuticoFuentes objetivas de información y posicionamiento terapéutico
• Si varios medicamentos presentan evidencias de que su relación beneficio riesgo es equivalente, elegir como medicamento de elección el de menor coste para el sistema de salud
• En caso de que alguno presente ventajas de adecuación, ponderar la magnitud de esta ventaja con el impacto económico estimado (ver siguientes diapos) y en su caso posicionarlo de forma más o menos selectiva.
Criterios secundariosCriterios secundarioscoste coste
Equivalentes terapéuticosImplicaciones para la gestión
• Hospital Hospital
• Prescripción en receta
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DESDE EL PUNTO DE VISTA DE LA GESTION:
MEDICAMENTOS HOMOLOGOS:
Equivalentes terapéuticos que se utilizan indistintamente enfunción de la disponibilidad y de las condiciones económicasofertadas sin perjuicio clínico
HospitalHospital
• Equivalentes terapeuticos en el hospital:– Implicaciones en la gestion de
adquisiciones
Política de Medicamentos Homólogos
a) SIN PROBLEMAS
Escasa repercusión económica
No suele establecerse un procedimiento formal de adquisición
Debe tenerse precaución por la repercusión extrahospitalaria
% Ahorro
• Antiácidos (Almalgato, Magaldrato, AlOH3 + MgOH2) 0
• Corticoides tópicos de = potencia 20-50• Benzodiazepinas de = características farmacocinéticas 30-70• Antifúngicos tópicos imidazólicos 20-60• AINEs de baja gastrolesividad (Ibuprofeno, Diclofenaco) 20-50
• Antihistamínicos H2 (Ranitidina, Famotidina) 0
• Estatinas (Simvastatina, Pravastatina) 0• IBP orales (Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol) 0-30
Política de Medicamentos Homólogos
b) LOS CLÁSICOS
Gran repercusión económica
Se suele establecer un Concurso Público para su adquisición
Práctica bastante extendida en un nº importante de hospitales
% Ahorro
• Heparinas BPM (Enoxaparina, Dalteparina,
Nadroparina, Bemiparina, Tinzaparina) 50-70• Contrastes radiológicos yodados no iónicos (Iohexol,
Iodixanol, Iopromnida, Ioversol, Iopamidol, etc.) 60• Antieméticos antagonistas de la Serotonina
(Ondansetrón, Granisetrón, Tropisetrón) 70• IBP intavenosos (Omeprazol, Pantoprazol) 50
Política de Medicamentos Homólogos
c) LOS RETOS
Enorme repercusión económica
La industria ofrece una gran resistencia a “entrar en el juego”
Muy pocos hospitales “se atreven” con ellos
A veces es preciso delimitar las indicaciones % Ahorro
• Factores Eritropoyéticos (EPO, EPO, DarbEPO) 40• Interferon Pegilado alfa (PegIFN2a, PegIFN2b) 20• G-CSF (Filgrastim, Lenograstim) 40• Fibrinolíticos en IAM (Alteplasa, Tenecteplasa) 20• Anti-TNF en artritis reumatoide (Etanercept, Adalimumab) 10
• Equivalentes terapéuticos en prescripción en receta:– Implicaciones para la gestión
DDD enero-junio 2006
Importe enero-junio 2006
Omeprazol 7.746.676,00 2.155.178 €
Esomeprazol 294.098,00 303.105 €
Lansoprazol 589.596,00 813.641 €
Rabeprazol 573.972,00 852.416 €
Pantoprazol 605.822,00 942.108 €
102 €
376 €
544 € 569 €504 €
0,00
100,00
200,00
300,00
400,00
500,00
600,00
Importe anual por paciente con IBPs
Si el 90% DDD de IBP que no son omeprazol se cambiaran a
omeprazol
Si el 90% DDD de IBP que no son omeprazol se cambiaran a
omeprazol
Ahorro anual
4.782.544 €
Consumo de IBP en el ib-salut (receta)
1-Medicamentos equivalentesElegir el de menos coste
Ejemplo IBPsEjemplo IBPs
DDD 2006 Gasto 2006
Atorvastatina 10.433.024 6.389.912 €
Pravastatina 2.048.802 1.865.710 €
Fluvastatina 2.101.666 1.186.668 €
Si el 50% DDD de estas estatinas hubiesen sido SIMVASTATINA
Si el 50% DDD de estas estatinas hubiesen sido SIMVASTATINA
Importe por paciente y año (datos 2006)
111 €
192 €
354 €397 €
302 €
SIMVASTA
TINA 20
MG COMP
LOVASTA
TINA 20
MG COMP
PRAVASTA
TINA 20
MG COMP
ATORV
ASTATIN
A 10MG COMP
FLUVASTA
TINA 20
MG CAPS
1-Medicamentos equivalentesElegir el de menos coste
Ejemplo estatinasEjemplo estatinas
Ahorro anual BALEARES
2.755.794 €
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EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES
DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN
EQUIVALENCIA TERAPEUTICA. CLINICAMENTE
Punto importante:
Es una de las bases para la elaboración de Guías Farmacoterapeuticas y Protocolos clínicos. Permite seleccionar entre los equivalentes, el más eficiente
A un segundo nivel:
Nos permite dar respuesta a una prescripciónde un fármaco no incluido en una GUIA mediante la aplicaciónde un protocolo de sustitución por equivalentes terapéuticos
previamente consensuado en cada ámbito.
Equivalente terapéutico Equivalente terapéutico intercambio intercambio terapéuticoterapéutico
Equivalencia Intercambio
Que dos medicamentos sean equivalentes no significa que sean intercambiables (posología, escalada terapéutica...)
Cuando si lo son, permiten elaborar:
guías y programas de intercambio terapéutico
Implicaciones clínicas