PERAN KARAKTERISTIK PASIEN
METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA
KANKER PAYUDARA SUB TIPE LUMINAL
Prof. dr. I
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
PATOLOGI ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGLAH
KARAKTERISTIK PASIEN DAN TUMOR
METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA
KANKER PAYUDARA SUB TIPE LUMINAL STADIUM
AWAL
Oleh:
I Made Wirya Sastra
Pembimbing:
I Gusti Alit Artha, MS, Sp.PA(K), MIAC
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
PATOLOGI ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGLAH
DENPASAR
2017
1
TUMOR PADA
METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA
STADIUM
C
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1
PATOLOGI ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGLAH
2
PERAN KARAKTERISTIK PASIEN DAN TUMOR PADA
METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA KANKER
PAYUDARA SUB TIPE LUMINAL STADIUM AWAL
Abstrak
Memprediksi faktor risiko metastasis kelenjar getah bening penting untuk
pengambilan keputusan klinis pada stadium awal kanker payudara. Penelitian ini
bertujuan untuk mengidentifikasi karakteristik tumor payudara stadium awal pada
pasien dengan metastasis sentinel lymph node (SLN), dengan fokus pada subtipe
luminal. Penelitian observasional ini pada wanita yang mendapat pengobatan untuk
early breast cancer (EBC) dari tahun 2005 sampai 2013. Analisis regresi digunakan
untuk menilai hubungan antara metastasis SLN dan usia, status menopause, ukuran
tumor, derajat grade histologis, adanya komponen karsinoma in situ yang luas, invasi
limfovaskular (LVI) dan ekspresi Ki-67, reseptor hormon dan HER-2. Dari 345
wanita, 84 (24,3%) memiliki setidaknya satu metastasis SLN; 63,1% yang berupa
makrometastase. Di antara semua pasien, 31,6% dengan LVI. Dalam analisis
univarian, ukuran tumor, derajat grade histologis dan LVI dikaitkan dengan
metastasis SLN. Model multivariat hanya mengkonfirmasi hubungan antara status
LVI dan SLN (OR 3,27, 95% CI 1,85-5,68; p <0,0001). Subtipe luminal terdeteksi
pada 86,1% wanita. Dalam subkelompok ini, model multivariat memberikan
informasi mengenai hubungan yang signifikan antara status LVI dan SLN (OR 3,47,
95% CI 1,90-6,33; p <0,0001). Karena penilaian histopatologis LVI yang tepat tidak
mungkin dilakukan sebelum operasi, faktor ini tidak dapat digunakan untuk
memandu keputusan dalam melakukan biopsi SLN. Meskipun demikian, bila biopsi
SLN tidak dapat dilakukan atau dikontraindikasikan, penilaian LVI pada biopsi eksisi
tumor dapat dipergunakan untuk penentuan prognosis dan terapi.
Latar Belakang
Early breast cancer (EBC) terbatas pada payudara dengan atau tanpa
keterlibatan kelenjar getah bening regional (NHSBSP dan RCPath 2005). Di negara
maju, EBC diobati dengan operasi, iradiasi lokal, dan terapi sistematik ajuvan, bila
diperlukan. Pengobatan ini memberikan ketahanan hidup jangka panjang pada lebih
dari 80% wanita yang didiagnosis dengan EBC (Coleman et al 2008).
3
Dalam pengobatan EBC, sentinel lymph node dissection (SLND) merupakan
pilihan yang lebih baik dibandingkan axillary lymph node dissection (ALND) pada
pasien yang sentinel lymph node (SLN) bebas dari metastasis (Veronesi et al., 2003).
Sebenarnya, walaupun ALND dianggap metode yang paling akurat untuk menilai
penyakit yang menyebar ke kelenjar getah bening, gangguan anatomis yang
disebabkan oleh ALND menyebabkan komplikasi dan efek samping yang signifikan
yang dapat membahayakan fungsionalitas dan kualitas hidup (Lyman et al., 2005).
Baru-baru ini, akumulasi bukti telah menunjukkan bahwa ALND juga dapat dihindari
pada pasien dengan EBC dengan keterlibatan SLN mulai dari mikro hingga makro-
metastasis (Galimberti et al 2013) pada sampai dua kelenjar getah bening (Giuliano
et al 2011). Selain itu, analisis multivariat telah menunjukkan dengan jelas bahwa
hanya grade tumor (diukur dengan skor histologis Bloom-Richardson yang
dimodifikasi) dan usia dikaitkan secara signifikan dengan angka kekambuhan
(Giuliano et al., 2010) dan bahwa ukuran tumor dan grade tumor dapat memprediksi
secara signifikan bebas penyakit (DFS), terlepas dari dilakukannya ALND (Giuliano
et al 2011). Menurut hasil tersebut, dalam waktu dekat, prognosis dapat diprediksi
lebih akurat dengan alternatif yaitu fitur tumor biologis intrinsik , yang diperoleh
dengan karakterisasi histopatologis konvensional, imunohistokimia, atau biologi
molekuler, yang dapat menilai potensi agresifitas tumor lokal dan sistemik.
Pendekatan ini mungkin lebih informatif daripada T (ukuran tumor), klasifikasi N
(keterlibatan kelenjar getah bening) dan M (metastasis) yang konvensional untuk
keputusan mengenai pilihan optimal perawatan lokal - regional dan sistemik. Dengan
demikian, alat untuk mengidentifikasi pasien dengan EBC yang dapat diobati dengan
aman tanpa prosedur invasif dan pembedahan, berdasarkan parameter klinis pasien
dan fitur biologis yang intrinsik pada tumor semakin dibutuhkan.
Tujuan penting untuk kategori pasien ini adalah untuk menentukan risiko
adanya metastasis nodul ke aksila, berdasarkan fitur tumor. Sebenarnya, beberapa
penelitian telah berusaha untuk mencapai tujuan ini sampai saat ini, namun hasilnya
sedikit berbeda, dan terkadang saling bertentangan (Gill et al 2006; Gonzalez-Vela et
al., 1999; Rivadeneira et al., 2000; Viale et al. 2005; Yoshihara et al 2013). Dalam
penelitian ini, kami meninjau serangkaian kasus pasien dengan EBC dengan tujuan
untuk mengidentifikasi karakteristik tumor primer utama dan gambaran klinis pasien
yang mungkin mempengaruhi metastasis SLN, dengan fokus khusus pada subtipe
4
luminal kanker payudara. Peneliti mendiskusikan hasil penelitian dari perspektif
implikasi klinis yang potensial, berdasarkan literatur terbaru.
Metode
Penelitian observasional ini mencakup wanita yang diobati untuk EBC di Azienda
Ospedaliera Fatebenefratelli dan Oftalmico di Milan, Italia. Protokol studi tersebut
menganut prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki dan telah disetujui oleh Institutional
Review Board. Data ditangani menurut undang-undang Italia saat ini mengenai studi
observasional.
Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi hubungan antara
karakteristik pasien dan tumor pada diagnosis dan berkembangnya metastasis pada
SLN. Tujuan sekunder adalah untuk mengevaluasi asosiasi tersebut di subkelompok
pasien dengan subtipe luminal EBC dan untuk mengevaluasi pengaruh karakteristik
pasien dan tumor terhadap kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) dan
kelangsungan hidup keseluruhan (OS).
Pasien
Wanita dengan EBC yang menjalani operasi payudara (mastektomi, lumpektomi,
atau kuadranektomi) dan biopsi SLN (SLNB) dianggap memenuhi syarat.
Kriteria inklusi meliputi data secara histologis, kanker payudara invasif;
ukuran tumor, kurang dari 5 cm; dan bukti klinis / ultrasound keterlibatan metastasis
nodul aksila. Kriteria eksklusi adalah: gender laki-laki; kanker payudara sebelumnya
(baik invasif atau "in situ"); presentasi inflammatory breast cancer ; kemoterapi
neoadjuvant sebelumnya atau terapi hormon; metastasis sinkronus pada saat
diagnosis; kanker payudara bilateral atau tumor multisenter.
Patologi
Pemeriksaan patologis SLN dilakukan pasca operasi pada saat potong parafin
permanen dalam semua kasus. Segera setelah eksisi, SLN yang masih segar segera
dikirim ke laboratorium, kemudian segera difiksasi, tanpa diiris, dengan buffer 4%
formaldehida. Setelah 2-4 jam fiksasi, nodul dipotong menjadi beberapa iris,
ketebalan 1 mm, difiksasi semalaman, dan proses embedding dalam parafin, sesuai
dengan protokol rutin. Untuk evaluasi mikroskopis, potongan parafin dikumpulkan
pada interval 200 mikron sampai pemeriksaan dari irisan kelenjar getah bening
lengkap. Pada setiap level, satu slide dibiarkan tidak dipulas dan disediakan untuk
5
imunostain bila diperlukan sewaktu-waktu, berdasarkan pemeriksaan mikroskopik
rutin sesuai hematoxylin dan eosin
Semua tumor payudara banyak diambil sampelnya di National Health
Services Royal College of pahologist Recommendation Protocol (NHSBSP and
RCPath 2005). Ukuran tumor dinilai berdasarkan diameter terbesar (mm) pada
komponen invasif. Tipe histologis tumor dikategorikan sebagai duktal, lobular dan
campuran. Kategori campuran termasuk tubular murni, koloid murni (mucinous),
tipe karsinoma meduler, dll. Grade secara mikroskopis dinilai menurut Nottingham
modifikasi sistem Bloom-Richardson (Ellis dkk 2006). Karsinoma lobular dinilai
derajat intinya menurut sistem Fisher (Fisher dkk. 1986). Invasi limfovaskular (LVI)
dicatat ketika sekurangnya ada satu trombus neoplastik terdeteksi pada sebuah
pembuluh limfatik peritumoral, namun luasnya tidak di grade. Komponen duktal atau
lobular dari karsinoma "In situ" diklasifikasikan sebagai "luas" bila mewakili > 25%
tumor. Status Estrogen Receptor (ER) dan Progesteron Reseptor (PgR) dievaluasi
dengan standar teknik imunohistokimia dan paling tidak, pewarnaan nukleus 1 %
diminta untuk mempertimbangkan spesimen positif. Kompartemen proliferatif sel
tumor diukur secara semi kuantitatif, berdasarkan pengecatan immuno untuk Ki-67.
Antibodi primer spesifik untuk mendeteksi ER, PgR, dan Ki-67 diwarisi masing-
masing dari klon SP1, 1E2, dan 30-9 (Ventana MedicalSystems Inc. Tucson, AZ,
AS). Pemeriksaan HER2 itu dilakukan secara imunohistokimia dengan antibodi
primer berasal dari kloning CB11 (Cell Marque Corp.,Rocklin, Ca, USA) dan ketika
sampel dengan skor 2+, peneliti lakukan hibridisasi in situ fluoresensi, menurut
pedoman American Society of Clinical Oncology / College Patolog Amerika (Wolff
dkk 2007). Subtipe molekular tumor diklasifikasikan menurut Maisonneuve dkk.
Khusus untuk tumor seperti luminal A adalah ER-positif dan HER2-negatif, dengan
ekspresi Ki-67 rendah (<14%) atau menengah (14-19%), dan tingkat PgR yang
tinggi (≥ 20%). Tumor seperti luminal B (HER2-negatif) adalah ER-positif dan
HER2-negatif, dengan Ekspresi intermediet Ki-67 antara (14-19%) dan kadar PgR
rendah (<20%) atau dengan ekspresi Ki-67 yang tinggi (≥ 20%) (Maisonneuve dkk.
2014). Namun, Maisonneuve dkk. tidak menyediakan modifikasi untuk subtipe
kanker payudara "luminal B (HER2-positif)", "HER2-positif", atau "triple-negative"
subtipe; oleh karena itu, kami mengklasifikasikan kasus-kasus ini sesuai dengan
Konsensus St. Gallen (Goldhirsch dkk 2013).
6
Analisis statistik
Karakteristik pasien dan tumor dinyatakan dengan frekuensi absolut dan
relatif untuk variabel kategori. Mereka dinyatakan sebagai mean, standar deviasi
(SD), nilai minimum dan maksimum untuk variabel kontinu.
Model regresi logistik dilakukan untuk mengevaluasi apakah status SLN
dipengaruhi oleh usia, status menopause, jumlah nodul sentinel yang dieksisi, ukuran
tumor, subtipe molekuler (termasuk evaluasi kuantitatif dari ekspresi Ki-67, ER,
PgR, dan HER2), grade histologis, LVI dan adanya komponen karsinoma "in situ"
yang ekstensif. Pertama kali, peneliti menggunakan model univariat untuk
mengidentifikasi variabel independen, kemudian kami menggunakan model
multivariat yang menyertakan variabel-variabel dari analisis univariat yang terkait (p
<0,10) terhadap status SLN. Hasilnya dinyatakan sebagai odds ratio (OR) dengan
confident interval masing-masing 95%. DFS dan OS dijelaskan dengan metode
Kaplan-Meier.
Pengaruh karakteristik pasien dan tumor pada DFS dianalisis dengan model
regresi proportional-hazard Cox. Pertama, peneliti melakukan analisis univariat, lalu
kami membangun model multivariat dengan pendekatan titik akhir primer yang
sama. Hasil dinyatakan sebagai rasio hazard (HR) dan konfiden interval relatif 95%.
Analisis dilakukan dengan perangkat lunak statistik SAS (versi 9.4).
Hasil
Karakteristik Pasien dan Tumor
Peneliti mengevaluasi 505 pasien consecutive untuk studi inklusi. Semua pasien telah
menjalani operasi payudara dan SLNB antara 1 Januari 2005 dan 30 September
2013. Dari jumlah tersebut, 160 dikeluarkan karena alasan berikut: in situ karsinoma
(67 kasus); kanker payudara sebelumnya (19 kasus); metastasis sinkronus (6 kasus);
kanker payudara bilateral (5 kasus); kemoterapi neoadjuvant sebelumnya (4 kasus);
papilomatosis (3 kasus); laki-laki (1 kasus) dan kehilangan follow up setelah operasi
(55 kasus).
Peneliti melibatkan 345 wanita yang memenuhi syarat dengan umur rata-rata
61 tahun (SD 11.3, range 29.9-87.7). Disini, 78.8 % adalah postmenopause dan 84.6
% telah quadrantectomy. Sebagian besar wanita ( n = 227, 65.8%) hanya satu
mengangkat SLN, tetapi rata-rata keseluruhan jumlah SLN yang diangkat adalah 1.5
(range 1-7). Dari total 884 pasien (24.3 %) terdapat sekurangnya satu positif SLN,
termasuk 63.1 % macrometastase dan 36.9 % micrometastase (Tabel 1).
7
Sebagian besar pasien (n= 261, 75.7%) terdapat tumor kecil (<20 mm);
Ukuran rata-rata tumor adalah 15.7 mm (range 1.0 -50.0 mm). Histologi
menunjukkan bahwa 57.4% tumor menunjukkan ekpresi rendah Ki-67 (range 0-13)
dan 70.7% menunjukkan low grade secara histologi (grade 1 atau grade 2). LVI
terdeteksi pada 31.6 % dari seluruh pasien. Sub tipe luminal terdeteksi pada 297
wanita (86.1%) (Tabel 2).
Pasca operasi, 83.5% pasien mendapat terapi endokrin, 30.4% menjalani
kemoterapi, 9.3% mendapat immunotherapy dengan Trastuzumab dan 76.2 %
menjalani radioterapi.
Hubungan antara karakteristik pasien/tumor dan status SLN pada seluruh
populasi
Analisis univariat menunjukkan ukuran tumor. Grade histologi dan LVI dihubungkan
dengan adanya metastase SLN. Model multivariate mengkonfirmasi bahwa hanya
LVI mempunyai prognostik negative secara signifikan berhubungan dengan status
SLN. Bandingkan hal ini tanpa LVI, pada wanita dengan LVI yang mempunyai resiko
tiga kali lipat lebih tinggi terhadap terjadinya metastasis SLN. (OR 3.27, 95% CI
1.85-5.68; p< 0.0001). Tabel 3 menunjukkan hasil dari model logistik.
Hubungan antara karakteristik pasien/tumor dan status SLN pada luminal
(A/B) subgroup
Analisis ini termasuk 297 wanita yang didiagnosa dengan luminal (A atau B) kanker
payudara. Diantara semua kasus luminal, analisis univariat yang menunjukkan SLN
positif adalah signifikan berhubungan dengan ukuran tumor. (OR untuk setiap 10
mm meningkat : 1.71, 95 % CI 1.19–2.45; p = 0.004), grade histologi (Grade 2 vs.
Grade 1: OR 2.67; 95 % CI 1.18–6.01; p = 0.018; Grade 3 vs. Grade 1: OR 3.08, 95
% CI 1.23–7.68; p = 0.016), dan LVI (OR 4.21; 95 % CI 2.40–7.36; p < 0.0001).
Model multivariate menunjukkan bahwa hanya adanya LVI secara signifikan
mepengaruhi status SLN (OR 3.47, 95 % CI 1.90–6.33; p < 0.0001; Tabel 3).
Analisa Keangsungan Hidup (Survival)
Peneliti menganalisa survival pada seluruh sampel dan pada subgroup
luminal.(Gambar. 1)
8
Min – Max minimal dan nilai maksimal
a65 pasien yang mengalami diseksi aksila
Tabel 2 Karakteristik tumor
Histologi-N (%)
Ductal
Lobular
Campuran
Lainnya
Ukuran tumor rata-rata (mm)
Mean (SD)
199 (57,7)
56 (16.2)
56 (16.2)
34 (9.9)
15.66 (7.90)
Pasien-N %
Usia saat operasi, tahun
Mean (SD)
Min-max
Status Menopause -N (%)
Pre
Post
Jenis operasi- N (%)
Mastektomi
Quadranektomi
Nodulektomi
Jumlah nodul sentinel yang dieksisi per pasien
Mean (SD)
Min-max
Jumlah nodul sentinel yang dieksisi, distribusinya N (%)
1
2
3
4
≥ 5
Jumlah nodul sentinel positif per pasien
Mean (SD)
Min-max
Status Nodul Sentinel
Pasien dengan nodul sentinel negatif-N (%)
Sel tumoral terisolasi
Tidak ada sel tumoral terisolasi
Pasien dengan nodul sentinel positif-N (%)
Mikrometastasis
Macrometastasis
Diseksi aksila-N (%) a
Jumlah nodul yang direseksi per pasien
Mean (SD)
Min-max
Jumlah nodul positif per pasien
Mean (SD)
Min-max
345 (100.0)
61,0 (11,3)
29,9-87
73 (21,2)
272 (78,8)
44 (12,8)
292 (84,6)
9 (2.6)
1.5 (0,9)
1-7
227 (65.8)
77 (22,3)
28 (8,1)
8 (2,3)
5 (1,4)
1.2 (0.5)
1-4
261 (75,7)
33 (12,6)
228 (87,4)
84 (24,3)
31 (36,9)
53 (63,1)
65 (18,8)
15,4 (5,5)
1-31
1,8 (3,5 )
0-18
Tabel 1. Karakteristik Pasien
9
Min-max
Ukuran tumor, distribusi – N %
T < 20 mm
20 mm <T ≤ 50 mm
Tempat tumor –N%
QII
QSI
QSE
PUSAT
Ki-67 - (ekspresi%)
Mean (SD)
Min-max
Distribusi tingkat ekspresi Ki-67-N (%)
Rendah (0-13% dari sel)
Intermediate (14-9% sel)
Tinggi (≥ 20% sel)
Pasien dengan ER positif-N (%)
ER positif per pasien - (ekspresi% )
Mean (DS)
Min-max
Pasien dengan tingkat keparahan positif PGR-N (%)
PgR ≥20% ekspresi
PgR positif per pasien - (ekspresi%)
Mean (SD)
Min-max
Pasien dengan positif HER2-N (%)
Distribusi nilai histologis-N (%)
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Subtipe tumor-N (%)
Pasien dengan subtipe luminal
luminal A
luminal B
Pasien dengan subtipe HER 2
Pasien dengan subtype triple negative
Pasien dengan LVI-N (%)
Pasien dengan DCIS / LCIS ekstensif
1.00-50.00
261 (75.7)
84 (24.3)
21 (6.1)
46 (13.3)
225 (65.2)
8 (2.3)
15.02 (10.18)
5.00-80.00
198 (57,4)
60 (17,4)
87 (25,2)
297 (86,1)
65,23 (33,35)
0.00-100.00
275 (79,7)
238 (69,0)
50,83 (36,59)
0.00-100.00
45 (13,0)
69 (20.0)
17 5 (50,7)
101 (29,3)
297 (86,1)
225 (75,8)
72 (24,2)
21 (6.1)
27 (7.8)
109 (31,6)
98 (28,4)
Min-max minimum dan nilai maksimum, LVI LymphoVascular Invasion, DCIS
Ductal Carcinoma in Situ, LCIS Lobular Carcinoma In Situ
10
a Deskripsi histologis lainnya: mucinous; tubular; apokrin; medullary; papillary
11
Median follow up dari keseluruhan populasi (n = 345) adalah 5,4 tahun (kisaran
interkuartil 3,3- 7,2 tahun). Pada saat analisis, 38 (11,0%) perempuan relaps dan 16
(4,6%) meninggal; sebanyak 42 (12,2%) pasien relaps atau meninggal. Untuk pasien
dengan kanker payudara luminal (n = 297), angka tersebut masing-masing 21 (7,1%),
8 (2,7%), dan 24 (8%).
Analisis univariat terhadap keseluruhan sampel menunjukkan bahwa DFS
dipengaruhi oleh usia, ukuran tumor, grade histologis Grade 3 vs Grade 1), subtipe
molekuler (HER 2 vs luminal A; triple negative vs luminal A), dan LVI. Dalam
model regresi proportional-hazard multivariat Cox, satu-satunya variabel yang
dikonfirmasi berperan dalam prognosis pasien adalah subtipe triple negative. Pasien
dengan tumor triple negative memiliki risiko relaps atau kematian enam kali lipat
lebih tinggi dibandingkan pasien dengan tumor luminal A (HR: 5,94, 95% CI 2,09-
16,85; p = 0.0008; Tabel 4). Analisis univariat pada sub kelompok luminal juga
menunjukkan bahwa prognosis pasien dikaitkan dengan SLN positif untuk metastasis
dan variabel yang disebutkan di atas, yang diidentifikasi untuk keseluruhan sampel.
Model multivariat tidak dilakukan, karena rendahnya jumlah kejadian yang diamati (
24 relaps atau meninggal).
Diskusi
Memprediksi risiko keterlibatan metastasis SLN merupakan aspek penting dalam
pengambilan keputusan klinis dalam menentukan EBC.
Sebuah tinjauan sistematis sebelumnya dari literatur, yang mencakup 290
makalah, difokuskan pada faktor prognostik keterlibatan kelenjar getah bening
12
aksila. Mereka gagal menemukan hubungan antara status nodal dan ukuran tumor,
grading, multifokalitas, LVI, neoangiogenesis, status reseptor hormon, atau protein
dan penanda genetik yang dipilih. Namun, para penulis tersebut menekankan
keterbatasan temuan mereka: banyak penelitian yang disertakan bersifat retrospektif,
memiliki ukuran sampel yang kecil, dan tidak menerapkan pendekatan statistik yang
memadai (Patani et al 2007).
Penelitian ini dilakukan dengan serangkaian pasien dengan EBC. Kami
menemukan bahwa LVI adalah faktor risiko independen untuk keterlibatan
metastasis SLN. Hubungan antara LVI peritumoral dan kejadian keterlibatan
metastasis SLN telah dianalisis dalam penelitian sebelumnya. Viale dkk. (Viale et al
2005) melaporkan bahwa kehadiran LVI dikombinasikan dengan ukuran tumor yang
besar, histotipe duktus, adanya multifokalitas, dan ekspresi PgR yang tinggi dapat
memprediksi keterlibatan metastasis SLN. Aitken dkk. (Aitken dan Osman 2010)
menemukan bahwa metastase kelenjar getah bening paling diprediksi oleh ukuran
tumor> 50 mm (OR 2.33), diikuti oleh adanya LVI (OR 1,33). Sebaliknya, data kami
menunjukkan bahwa hanya LVI peritumoral yang dikaitkan dengan SLN metastasis.
Perbedaan ini sebagian dapat dijelaskan oleh perbedaan populasi yang diteliti,
terutama pada makalah yang disebutkan di atas, yang mencakup tumor lebih besar
dan stadium penyakit yang lebih maju daripada yang ada dalam penelitian ini.
Dalam penelitian lain, Yoshihara dkk. mengevaluasi pasien dan faktor tumor
yang terkait dengan metastasis kelenjar getah bening aksila pada kanker payudara
invasif cT1-T2 tanpa analisis spesifik pada metastasis SLN. Pada kohort 1300 pasien,
keterlibatan nodul dikaitkan dengan kehadiran LVI (p <0,0001), ukuran tumor besar
(p <0,0001), ALND (p = 0.0003), tumor berlokasi di retroareolar dan lateral
payudara (p = 0,0019 ), dan adanya fokus multiple (p = 0,0155) (Yoshihara et al
2013). Baru-baru ini, masalah staging aksila telah dibahas dari sudut pandang lain;
yaitu memprediksi risiko kekambuhan lokoregional, berdasarkan karakteristik tumor
dan pasien. Galimberti dkk. menyatakan bahwa ukuran tumor dan grade tumor
adalah prediktor DFS, namun diseksi aksila versus tanpa diseksi aksila bukanlah
faktor signifikan (Galimberti et al 2013). Giuliano dkk., mendemonstrasikan dalam
penelitian mereka bahwa ALND dapat dihindari pada pasien tertentu dengan SLN
positif. Mereka mengidentifikasi faktor-faktor (selain status SLN) yang dapat
memprediksi rekurensi locoregional, termasuk grade histologis berdasarkan Bloom-
Richardson yang dimodifikasi dan usia (Giuliano et al., 2010). Data kami juga
13
memberikan bukti lebih lanjut bahwa LVI dapat memprediksi risiko tinggi metastasis
SLN pada luminal. Temuan ini mendukung penelitian sebelumnya yang
menunjukkan bahwa LVI, dikombinasikan dengan ukuran tumor dan grade tumor,
mempengaruhi keterlibatan kelenjar getah bening aksila (Bevilacqua et al 2007; Klar
dkk., 2009); LVI juga telah terbukti dapat memprediksi risiko tinggi metastasis
bersamaan pada kelenjar getah bening non-sentinel (Kwon et al 2011; Liu et al.,
2014). Terlebih lagi, kehadiran LVI peritumoral terbukti berperan dalam prognosis
pasien kanker payudara, terlepas dari status SLN. Selanjutnya, pada pasien dengan
tumor T1, risiko kematian akibat karsinoma payudara atau kekambuhan tumor kira-
kira dua sampai tiga kali lipat lebih tinggi pada wanita dengan emboli limfatik
dibandingkan wanita tanpa emboli peritumoral limfatik (Bettelheim et al 1984;
Rosen et al. 1981; Roses et al 1982).
Ketika kita mempertimbangkan subtipe kanker payudara luminal, kami
menemukan bahwa hanya pendeteksian LVI peritumoral yang dapat memprediksi
probabilitas keterlibatan SLN; grade histologis maupun ukuran tumor nampaknya
tidak mempengaruhi risiko metastasis. Namun, mendeteksi LVI peritumoral
memerlukan pemeriksaan histopatologis tumor secara keseluruhan (yaitu, pada
sampel biopsi eksisi). Sayangnya, sampel core biopsi bukanlah prosedur optimal
untuk mengidentifikasi atau mengeksklusi dengan pasti adanya LVI peritumoral,
karena daerah peritumoral tidak diambil sampelnya, dan hanya sebagian kecil tumor
yang diperiksa. Akibatnya, data kami provokatif pada seting EBC tipe luminal,
diagnostik kerja pra operasi konvensional mungkin tidak memberikan penilaian LVI
yang andal, sehingga tidak memiliki peran dalam memprediksi risiko metastasis SLN
Pernyataan terakhir ini mengkonfirmasi kesimpulan Jones et al., yang mempelajari
peran prognostik kanker payudara. subtipe dalam keterlibatan nodal; Mereka
menemukan hubungan yang signifikan antara subtipe kanker payudara yang berbeda
dan usia, stadium tumor, histologi, metode pendeteksian dan ras, namun tidak ada
hubungan dengan keterlibatan nodal. Penulis ini menyimpulkan bahwa subtipe
kanker payudara mungkin bukan faktor prognostik yang berguna untuk keputusan
mengenai pengelolaan regional EBC (Jones et al 2013). Bagaimanapun, masalah
membingungkan yang kontroversial ini akan segera menjadi usang, karena data
disediakan oleh studi SOUND yang sedang berlangsung. Penelitian tersebut sedang
dilakukan untuk mengevaluasi hasil pada pasien yang tidak menerima prosedur
aksila, kecuali pemeriksaan ultrasound, dengan atau tanpa aspirasi jarum halus
14
(Gentilini dan Veronesi 2012). Tujuan penelitian ini, yang notabene mungkin
didukung oleh pengamatan kami saat ini, adalah untuk mengevaluasi hasil pasien
tanpa adanya pemeriksaan SLN; Dengan demikian, mereka menantang paradigma
untuk memeriksa SLN pada semua pasien dengan EBC.
Akhirnya, analisis kelangsungan hidup kami menunjukkan bahwa pasien
dengan tumor triple negative memiliki risiko relaps atau kematian enam kali lipat
lebih besar dibandingkan pasien dengan tumor luminal A. Pengamatan ini
mengkonfirmasi data yang diketahui yang menunjukkan besarnya risiko prognosis
buruk bagi pasien ini (Foulkes et al., 2010). Namun, tidak seperti populasi
keseluruhan, di sub kelompok luminal, metastasis SLN tampaknya mempengaruhi
DFS; kehadiran metastasis SLN melipatgandakan risiko kambuh atau kematian
dibandingkan dengan luminal EBC tanpa metastasis SLN.
Kesimpulannya saat ini, metastasis kelenjar getah bening aksila adalah faktor
prognostik terpenting dalam EBC. Hasil yang disajikan di sini mungkin berguna
untuk mengelola kelompok pasien tertentu, karena komorbiditas atau penolakan,
menghindari intervensi bedah pada aksila. Pengetahuan tentang status aksila dapat
mempengaruhi ahli onkologi dalam memilih dan meresepkan terapi sistematik
adjuvant (Montemurro et al 2012). Dengan demikian, informasi yang diberikan oleh
penelitian kami dapat digunakan untuk memberitahu keputusan pengobatan;
misalnya, dalam mendiskusikan pasien dengan manfaat kemoterapi ajuvan dalam
kasus kanker payudara luminal dengan LVI, terlepas dari status aksila.
Selain itu, temuan kami menunjukkan bahwa tidak ada keputusan akhir
mengenai pengelolaan aksila harus didasarkan hanya pada diagnosa core biopsi
tumor primer, karena keterbatasan kemampuan untuk menilai LVI. Studi ini semakin
menegaskan pentingnya informasi biologis dalam penelitian untuk mencari prosedur
berefeksamping rendah. Hasil penelitian ini menggaris bawahi kebutuhan untuk
meningkatkan akurasi tes diagnostik yang ada dan kebutuhan untuk mengeksplorasi
strategi baru dengan akurasi tinggi berdasarkan mekanisme yang terlibat dalam
berkembangnya kanker payudara.