PERAN KARAK METASTASI KANKER PAYU Prof. dr. I PROGRAM PATOLOGI KTERISTIK PASIEN DAN TUMOR IS SENTINEL KGB PADA PENDE UDARA SUB TIPE LUMINAL ST AWAL Oleh: I Made Wirya Sastra Pembimbing: I Gusti Alit Artha, MS, Sp.PA(K), MIAC M PENDIDIKAN DOKTER SPESIALI I ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGL DENPASAR 2017 1 R PADA ERITA TADIUM C IS-1 LAH
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
PERAN KARAKTERISTIK PASIEN
METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA
KANKER PAYUDARA SUB TIPE LUMINAL
Prof. dr. I
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
PATOLOGI ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGLAH
KARAKTERISTIK PASIEN DAN TUMOR
METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA
KANKER PAYUDARA SUB TIPE LUMINAL STADIUM
AWAL
Oleh:
I Made Wirya Sastra
Pembimbing:
I Gusti Alit Artha, MS, Sp.PA(K), MIAC
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
PATOLOGI ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGLAH
DENPASAR
2017
1
TUMOR PADA
METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA
STADIUM
C
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1
PATOLOGI ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGLAH
2
PERAN KARAKTERISTIK PASIEN DAN TUMOR PADA
METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA KANKER
PAYUDARA SUB TIPE LUMINAL STADIUM AWAL
Abstrak
Memprediksi faktor risiko metastasis kelenjar getah bening penting untuk
pengambilan keputusan klinis pada stadium awal kanker payudara. Penelitian ini
bertujuan untuk mengidentifikasi karakteristik tumor payudara stadium awal pada
pasien dengan metastasis sentinel lymph node (SLN), dengan fokus pada subtipe
luminal. Penelitian observasional ini pada wanita yang mendapat pengobatan untuk
early breast cancer (EBC) dari tahun 2005 sampai 2013. Analisis regresi digunakan
untuk menilai hubungan antara metastasis SLN dan usia, status menopause, ukuran
tumor, derajat grade histologis, adanya komponen karsinoma in situ yang luas, invasi
limfovaskular (LVI) dan ekspresi Ki-67, reseptor hormon dan HER-2. Dari 345
wanita, 84 (24,3%) memiliki setidaknya satu metastasis SLN; 63,1% yang berupa
makrometastase. Di antara semua pasien, 31,6% dengan LVI. Dalam analisis
univarian, ukuran tumor, derajat grade histologis dan LVI dikaitkan dengan
metastasis SLN. Model multivariat hanya mengkonfirmasi hubungan antara status
LVI dan SLN (OR 3,27, 95% CI 1,85-5,68; p <0,0001). Subtipe luminal terdeteksi
pada 86,1% wanita. Dalam subkelompok ini, model multivariat memberikan
informasi mengenai hubungan yang signifikan antara status LVI dan SLN (OR 3,47,
95% CI 1,90-6,33; p <0,0001). Karena penilaian histopatologis LVI yang tepat tidak
mungkin dilakukan sebelum operasi, faktor ini tidak dapat digunakan untuk
memandu keputusan dalam melakukan biopsi SLN. Meskipun demikian, bila biopsi
SLN tidak dapat dilakukan atau dikontraindikasikan, penilaian LVI pada biopsi eksisi
tumor dapat dipergunakan untuk penentuan prognosis dan terapi.
Latar Belakang
Early breast cancer (EBC) terbatas pada payudara dengan atau tanpa
keterlibatan kelenjar getah bening regional (NHSBSP dan RCPath 2005). Di negara
maju, EBC diobati dengan operasi, iradiasi lokal, dan terapi sistematik ajuvan, bila
diperlukan. Pengobatan ini memberikan ketahanan hidup jangka panjang pada lebih
dari 80% wanita yang didiagnosis dengan EBC (Coleman et al 2008).
3
Dalam pengobatan EBC, sentinel lymph node dissection (SLND) merupakan
pilihan yang lebih baik dibandingkan axillary lymph node dissection (ALND) pada
pasien yang sentinel lymph node (SLN) bebas dari metastasis (Veronesi et al., 2003).
Sebenarnya, walaupun ALND dianggap metode yang paling akurat untuk menilai
penyakit yang menyebar ke kelenjar getah bening, gangguan anatomis yang
disebabkan oleh ALND menyebabkan komplikasi dan efek samping yang signifikan
yang dapat membahayakan fungsionalitas dan kualitas hidup (Lyman et al., 2005).
Baru-baru ini, akumulasi bukti telah menunjukkan bahwa ALND juga dapat dihindari
pada pasien dengan EBC dengan keterlibatan SLN mulai dari mikro hingga makro-
metastasis (Galimberti et al 2013) pada sampai dua kelenjar getah bening (Giuliano
et al 2011). Selain itu, analisis multivariat telah menunjukkan dengan jelas bahwa
hanya grade tumor (diukur dengan skor histologis Bloom-Richardson yang
dimodifikasi) dan usia dikaitkan secara signifikan dengan angka kekambuhan
(Giuliano et al., 2010) dan bahwa ukuran tumor dan grade tumor dapat memprediksi
secara signifikan bebas penyakit (DFS), terlepas dari dilakukannya ALND (Giuliano
et al 2011). Menurut hasil tersebut, dalam waktu dekat, prognosis dapat diprediksi
lebih akurat dengan alternatif yaitu fitur tumor biologis intrinsik , yang diperoleh
dengan karakterisasi histopatologis konvensional, imunohistokimia, atau biologi
molekuler, yang dapat menilai potensi agresifitas tumor lokal dan sistemik.
Pendekatan ini mungkin lebih informatif daripada T (ukuran tumor), klasifikasi N
(keterlibatan kelenjar getah bening) dan M (metastasis) yang konvensional untuk
keputusan mengenai pilihan optimal perawatan lokal - regional dan sistemik. Dengan
demikian, alat untuk mengidentifikasi pasien dengan EBC yang dapat diobati dengan
aman tanpa prosedur invasif dan pembedahan, berdasarkan parameter klinis pasien
dan fitur biologis yang intrinsik pada tumor semakin dibutuhkan.
Tujuan penting untuk kategori pasien ini adalah untuk menentukan risiko
adanya metastasis nodul ke aksila, berdasarkan fitur tumor. Sebenarnya, beberapa
penelitian telah berusaha untuk mencapai tujuan ini sampai saat ini, namun hasilnya
sedikit berbeda, dan terkadang saling bertentangan (Gill et al 2006; Gonzalez-Vela et
al., 1999; Rivadeneira et al., 2000; Viale et al. 2005; Yoshihara et al 2013). Dalam
penelitian ini, kami meninjau serangkaian kasus pasien dengan EBC dengan tujuan
untuk mengidentifikasi karakteristik tumor primer utama dan gambaran klinis pasien
yang mungkin mempengaruhi metastasis SLN, dengan fokus khusus pada subtipe
4
luminal kanker payudara. Peneliti mendiskusikan hasil penelitian dari perspektif
implikasi klinis yang potensial, berdasarkan literatur terbaru.
Metode
Penelitian observasional ini mencakup wanita yang diobati untuk EBC di Azienda
Ospedaliera Fatebenefratelli dan Oftalmico di Milan, Italia. Protokol studi tersebut
menganut prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki dan telah disetujui oleh Institutional
Review Board. Data ditangani menurut undang-undang Italia saat ini mengenai studi
observasional.
Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi hubungan antara
karakteristik pasien dan tumor pada diagnosis dan berkembangnya metastasis pada
SLN. Tujuan sekunder adalah untuk mengevaluasi asosiasi tersebut di subkelompok
pasien dengan subtipe luminal EBC dan untuk mengevaluasi pengaruh karakteristik
pasien dan tumor terhadap kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) dan
kelangsungan hidup keseluruhan (OS).
Pasien
Wanita dengan EBC yang menjalani operasi payudara (mastektomi, lumpektomi,
atau kuadranektomi) dan biopsi SLN (SLNB) dianggap memenuhi syarat.
Kriteria inklusi meliputi data secara histologis, kanker payudara invasif;
ukuran tumor, kurang dari 5 cm; dan bukti klinis / ultrasound keterlibatan metastasis
nodul aksila. Kriteria eksklusi adalah: gender laki-laki; kanker payudara sebelumnya
(baik invasif atau "in situ"); presentasi inflammatory breast cancer ; kemoterapi
neoadjuvant sebelumnya atau terapi hormon; metastasis sinkronus pada saat
diagnosis; kanker payudara bilateral atau tumor multisenter.
Patologi
Pemeriksaan patologis SLN dilakukan pasca operasi pada saat potong parafin
permanen dalam semua kasus. Segera setelah eksisi, SLN yang masih segar segera
dikirim ke laboratorium, kemudian segera difiksasi, tanpa diiris, dengan buffer 4%
formaldehida. Setelah 2-4 jam fiksasi, nodul dipotong menjadi beberapa iris,
ketebalan 1 mm, difiksasi semalaman, dan proses embedding dalam parafin, sesuai
dengan protokol rutin. Untuk evaluasi mikroskopis, potongan parafin dikumpulkan
pada interval 200 mikron sampai pemeriksaan dari irisan kelenjar getah bening
lengkap. Pada setiap level, satu slide dibiarkan tidak dipulas dan disediakan untuk
5
imunostain bila diperlukan sewaktu-waktu, berdasarkan pemeriksaan mikroskopik
rutin sesuai hematoxylin dan eosin
Semua tumor payudara banyak diambil sampelnya di National Health
Services Royal College of pahologist Recommendation Protocol (NHSBSP and
RCPath 2005). Ukuran tumor dinilai berdasarkan diameter terbesar (mm) pada
komponen invasif. Tipe histologis tumor dikategorikan sebagai duktal, lobular dan
campuran. Kategori campuran termasuk tubular murni, koloid murni (mucinous),
tipe karsinoma meduler, dll. Grade secara mikroskopis dinilai menurut Nottingham
modifikasi sistem Bloom-Richardson (Ellis dkk 2006). Karsinoma lobular dinilai
derajat intinya menurut sistem Fisher (Fisher dkk. 1986). Invasi limfovaskular (LVI)
dicatat ketika sekurangnya ada satu trombus neoplastik terdeteksi pada sebuah
pembuluh limfatik peritumoral, namun luasnya tidak di grade. Komponen duktal atau
lobular dari karsinoma "In situ" diklasifikasikan sebagai "luas" bila mewakili > 25%
tumor. Status Estrogen Receptor (ER) dan Progesteron Reseptor (PgR) dievaluasi
dengan standar teknik imunohistokimia dan paling tidak, pewarnaan nukleus 1 %
diminta untuk mempertimbangkan spesimen positif. Kompartemen proliferatif sel
tumor diukur secara semi kuantitatif, berdasarkan pengecatan immuno untuk Ki-67.
Antibodi primer spesifik untuk mendeteksi ER, PgR, dan Ki-67 diwarisi masing-
masing dari klon SP1, 1E2, dan 30-9 (Ventana MedicalSystems Inc. Tucson, AZ,
AS). Pemeriksaan HER2 itu dilakukan secara imunohistokimia dengan antibodi
primer berasal dari kloning CB11 (Cell Marque Corp.,Rocklin, Ca, USA) dan ketika
sampel dengan skor 2+, peneliti lakukan hibridisasi in situ fluoresensi, menurut
pedoman American Society of Clinical Oncology / College Patolog Amerika (Wolff
dkk 2007). Subtipe molekular tumor diklasifikasikan menurut Maisonneuve dkk.
Khusus untuk tumor seperti luminal A adalah ER-positif dan HER2-negatif, dengan
ekspresi Ki-67 rendah (<14%) atau menengah (14-19%), dan tingkat PgR yang
tinggi (≥ 20%). Tumor seperti luminal B (HER2-negatif) adalah ER-positif dan
HER2-negatif, dengan Ekspresi intermediet Ki-67 antara (14-19%) dan kadar PgR
rendah (<20%) atau dengan ekspresi Ki-67 yang tinggi (≥ 20%) (Maisonneuve dkk.
2014). Namun, Maisonneuve dkk. tidak menyediakan modifikasi untuk subtipe
kanker payudara "luminal B (HER2-positif)", "HER2-positif", atau "triple-negative"
subtipe; oleh karena itu, kami mengklasifikasikan kasus-kasus ini sesuai dengan
Konsensus St. Gallen (Goldhirsch dkk 2013).
6
Analisis statistik
Karakteristik pasien dan tumor dinyatakan dengan frekuensi absolut dan
relatif untuk variabel kategori. Mereka dinyatakan sebagai mean, standar deviasi
(SD), nilai minimum dan maksimum untuk variabel kontinu.
Model regresi logistik dilakukan untuk mengevaluasi apakah status SLN
dipengaruhi oleh usia, status menopause, jumlah nodul sentinel yang dieksisi, ukuran
tumor, subtipe molekuler (termasuk evaluasi kuantitatif dari ekspresi Ki-67, ER,
PgR, dan HER2), grade histologis, LVI dan adanya komponen karsinoma "in situ"
yang ekstensif. Pertama kali, peneliti menggunakan model univariat untuk
mengidentifikasi variabel independen, kemudian kami menggunakan model
multivariat yang menyertakan variabel-variabel dari analisis univariat yang terkait (p
<0,10) terhadap status SLN. Hasilnya dinyatakan sebagai odds ratio (OR) dengan
confident interval masing-masing 95%. DFS dan OS dijelaskan dengan metode
Kaplan-Meier.
Pengaruh karakteristik pasien dan tumor pada DFS dianalisis dengan model
regresi proportional-hazard Cox. Pertama, peneliti melakukan analisis univariat, lalu
kami membangun model multivariat dengan pendekatan titik akhir primer yang
sama. Hasil dinyatakan sebagai rasio hazard (HR) dan konfiden interval relatif 95%.
Analisis dilakukan dengan perangkat lunak statistik SAS (versi 9.4).
Hasil
Karakteristik Pasien dan Tumor
Peneliti mengevaluasi 505 pasien consecutive untuk studi inklusi. Semua pasien telah
menjalani operasi payudara dan SLNB antara 1 Januari 2005 dan 30 September
2013. Dari jumlah tersebut, 160 dikeluarkan karena alasan berikut: in situ karsinoma