Alfuzosina 10 mg
UPDATE 2006 A. Militello
Farmacologia efarmacocinetica
Forme farmaceutiche convenzionali e a rilascio controllato: modalità di rilascio del principio attivo
1. Maggi L, Conte U. Dispositivi per il rilascio controllato di farmaci. Geomatrix Tecnology. Segno e Forma Ed. 2001
Concentrazione plasmatica di un farmaco in seguito a somministrazione di una dose singola (B), di somministrazioni ripetute (A) e di una formulazione a rilascio controllato. Quest’ultima mantiene una concentrazione ematica costante all’interno dell’intervallo terapeutico per un periodo prolungato (C).
Livello efficace
Co
nc
en
tra
zio
ne
pla
sm
ati
ca
Tempo
Livello tossico
A
B
CIntervallo terapeutico
Forme farmaceutiche a rilascio controllato convenzionali: modalità di rilascio del principio attivo
La velocità di cessione del farmaco non è costante, ma variabile nel tempo. Infatti, è più elevata all’inizio e diminuisce progressivamente fino a diventare eccessivamente lenta nella fase finale del processo di rilascio.
Comportamento di cessione di una matrice polimerica gelificabile convenzionale
Tempo
Fa
rma
co
lib
era
to
1. Maggi L, Conte U. Dispositivi per il rilascio controllato di farmaci. Geomatrix Tecnology. Segno e Forma Ed. 2001
La velocità di cessione del farmaco
Sistema Geomatrix a tre strati: nucleo attivo, barriera gelificabile e barriera erodibile
Questa formulazione è costituita da un nucleo centrale contenente il principio attivo e da due barriere polimeriche: una prevalentemente gelificabile e l’altra prevalentemente erodibile, applicate alle due basi del nucleo.
La barriera gelificabile rappresenta il meccanismo di controllo della velocità di idratazione del sistema e della capacità di diffusione del farmaco dalla superficie protetta.
1 ora 8 ore
4 ore 12 ore
1. Maggi L, Conte U. Dispositivi per il rilascio controllato di farmaci. Geomatrix Tecnology. Segno e Forma Ed. 2001
La barriera gelificabile rappresenta il meccanismo di controllo della velocità di idratazione del sistema e della capacità di diffusione del farmaco dalla superficie protetta
Sistema Geomatrix a tre strati: nucleo attivo, barriera gelificabile e barriera erodibile
La barriera erodibile determina la velocità con cui viene progressivamente resa disponibile una maggiore superficie del nucleo per il rilascio del farmaco ed è quindi in grado di compensare la riduzione di velocità di cessione dovuta al contemporaneo e progressivo aumento del percorso di diffusione. Questi processi sono risultati indipendenti dal pH gastrointestinale.
1 ora 8 ore
4 ore 12 ore
1. Maggi L, Conte U. Dispositivi per il rilascio controllato di farmaci. Geomatrix Tecnology. Segno e Forma Ed. 2001
La barriera erodibile determina la velocità con
cui viene progressivamente resa disponibile una
maggiore superficie del nucleo per il rilascio del
farmaco
Sistema Geomatrix a tre strati: nucleo attivo, barriera gelificabile e barriera erodibile
Il sistema Geomatrix permette una linearizzazione del profilo del rilascio con una copertura efficace per 24 ore e
un migliorato profilo di tollerabilità.
1 ora 8 ore
4 ore 12 ore
1. Maggi L, Conte U. Dispositivi per il rilascio controllato di farmaci. Geomatrix Tecnology. Segno e Forma Ed. 2001
Sistema Geomatrix a tre strati: copertura efficace per 24 ore
Co
nc
en
tra
zio
ni
pla
sm
ati
ch
e (
mg
/mL
)
Tempo (ore)4 6 8 10 12 14 16 18 2420 22
Confronto tra la concentrazione plasmatica media dopo somministrazione di alfuzosina 2,5 mg t.i.d. e quella della compressa con sistema Geomatrix a rilascio prolungato da 10 mg di alfuzosina in monosomministrazione giornaliera.
25
20
15
10
5
0
1. Maggi L, Conte U. Dispositivi per il rilascio controllato di farmaci. Geomatrix Tecnology. Segno e Forma Ed. 2001
Compressa a rilascio immediato (2,5 mg)
Sistema Geomatrix a 3 strati (10 mg)
20
Alfuzosina 10 mg: azione farmacologica mirata
4. Alfuzosina - Scheda tecnica per l’informazione scientifica
Trigono vescicale
Alfuzosina agisce selettivamente sui recettori -adrenergici situati a livello del trigono vescicale, dell’uretra e della prostata, che mediano il tono della muscolatura liscia
Prostata
Uretra
Alfuzosina, riducendoil tono dell’uretra e
la resistenza del collo vescicale, migliora
i parametridi svuotamento
della vescica
IPB: causa di molteplici disturbi e complicanze
•Sintomi ostruttivi
•Sintomi irritativi
•Riduzione del flusso urinario
•Riduzione della funzionalità sessuale
•Ritenzione urinaria acuta (RUA)
5. Nordling J et al. Pathophysiology of the urinary bladder in obstruction and ageing. In “Benign Prostatic Hyperplasia”. 5th International Consultation on Benign Prostatic hyperplasia, June 25-28, 2000, Paris. Ed. Chatelain C et al. 2001
6. Rosen R et al. Eur Urol 2003; 44:637-649; 7. McNeill SA et al. J Urol 2004; 171:2316-2320
Alfuzosina 10 mg: efficacia sui disturbi e sulle complicanze dell’IPB
•Riduzione significativa dei sintomi ostruttivi
•Riduzione significativa dei sintomi irritativi
•Incremento significativo del flusso urinario
•Miglioramento della funzionalità sessuale
•Aumento significativo della ripresa minzionale spontanea dopo rimozione del catetere in pazienti con RUA secondaria a IPB
8. van Moorselaar R et al. BJU Int 2005; 95:603-608; 9. Marks LS et al. Urology 2003; 62:888-893;
10. van Kerrebroeck P et al. Eur Urol 2002; 41:54-61; 11. De Nunzio C et al. Clin Drug Invest 2005; 25(6):359-365;
7. McNeill SA et al. J Urol 2004; 171:2316-2320
Efficacia sul flusso urinario
Alfuzosina 10 mg:aumento del flusso urinario fin dalla prima dose
9. Mod. da Marks LS et al. Urology 2003; 62:888-893
Picco di flusso urinario (Qmax) misurato 8 ore dopo la prima somministrazione di alfuzosina 10 mg/die in 34 pazienti con IPB. Risultati di uno studio randomizzato, controllato verso placebo, cross-over.
Qm
ax (
mL
/s)
Alfuzosina 10 mg
Placebo
11,5*
9,48,3
*p=0,002
14
12
10
8
6
4Basale Dopo 8 ore
Alfuzosina 10 mg: efficacia sul flusso urinario mantenuta per 24 ore
12. Mod. da van Kerrebroeck P et al. Eur Urol 2000; 37:306-313
Aumento % del picco di flusso urinario (Qmax) rispetto al basale evidenziato in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, effettuato in 447 pazienti che sono stati trattati con placebo (n=154), alfuzosina 10 mg/die (n=143), o alfuzosina 2,5 mg t.i.d. (n=150) per 3 mesi.
La verifica del mantenimento dell’efficacia fino al termine dell’intervallo posologico è stata effettuata mediante uroflussometria, eseguita sempre 20 ore dopo l’assunzione del farmaco, ossia al nadir della concentrazione plasmatica di alfuzosina 10 mg/die.
Alfuzosina 10 mg Placebo
Va
ria
zio
ne
% d
el
Qm
ax
p=0,03
Studio ALFORTI
30
15
24,525
20
15
10
5
0
Efficacia sui sintomi urinari
Alfuzosina 10 mg: riduzione dei sintomi urinari
8. Van Moorselaar RA et al. BJU Int 2005; 95:603-608
Variazioni medie rispetto al basale del punteggio IPSS totale (Scala Internazionale per la Valutazione dei Sintomi Prostatici) rilevate dopo 3, 6, 9 e 12 mesi di trattamento con alfuzosina 10 mg/die.
Va
ria
zio
ni
de
ll’I
PS
S
Visite
Basale(n=2.777)
M3 (n=2.662)
M6 (n=2.385)
M9 (n=1.575)
M12 (n=2.055)
*p<0,001 vs basale
*
** *
-32%vs basale
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
-1,5
-1,0
-0,5
Alfuzosina 10 mg: riduzione dei sintomi urinari ostruttivi e irritativi
14. Roehrborn CG et al. BJU Int 2003; 92:257-261
Variazioni medie (IC95%) rispetto al basale del punteggio IPSS relativo ai sintomi irritativi e ostruttivi rilevate dopo 28, 56 e 84 giorni di trattamento con alfuzosina 10 mg/die (n=473) o placebo (n=482). Risultati dell’analisi combinata di tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati vs placebo.
Pu
nte
gg
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PS
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pro
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tici)
Sintomi irritativi Sintomi ostruttivi
Alfuzosina 10 mg
Giorni0 28 56 84
Giorni0 28 56 84
p<0,001p=0,003
p=0,001
p<0,001p=0,02
p<0,001
Placebo0,0
-2,0
-2,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
-3,0
-3,5
-4,0
-4,5
Alfuzosina 10 mg
Placebo
Riduzione della pollachiuria notturna
-0,7
-0,6
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
Alfuzosina 10 mg: riduzione della nicturia
14. Roehrborn CG et al. BJU Int 2003; 92:257-261
Variazione media (IC95%) rispetto al basale del punteggio IPSS relativo alla nicturia rilevata dopo 28, 56 e 84 giorni di trattamento con alfuzosina 10 mg/die (n=473) o placebo (n=482). Risultati dell’analisi combinata di tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati vs placebo.
Va
ria
zio
ni
de
ll’I
PS
S
Giorni0 28 56 84
p=0,04p=0,02
p=0,01
0,0
-0,1Alfuzosina 10 mg
Placebo
10
20
30
Alfuzosina 10 mg: riduzione della nicturia a 2 anni
15. Elhilali M et al. BJU Int 2006; 97(3):513-9
Percentuali di pazienti con nicturia nel corso di uno studio effettuato in 839 pazienti con ipertrofia prostatica benigna (IPB) trattati per 2 anni con alfuzosina 10 mg/die.
Basale(n=773)
M3 (n=747)
M9 (n=652)
M18 (n=542)
M24 (n=567)
M6 (n=769)
M12 (n=686)
Nicturia ¡Ã 3
Pa
zie
nti
(%
)
50
40
0
Alfuzosina 10 mg: diminuzione del grado di disagio correlato alla sintomatologia urinaria
15. Elhilali M et al. BJU Int 2006; 97(3):513-9
Riduzione del bother score (grado di disagio) rilevata nel corso di uno studio effettuato in 839 pazienti con ipertrofia prostatica benigna (IPB) trattati per 2 anni con alfuzosina 10 mg/die.
Basale(n=747)
M3 (n=728)
M9 (n=640)
M18 (n=539)
M24 (n=566)
M6 (n=754)
M12 (n=679)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Pa
zie
nti
(%
)
Grado di disagio > 3
Efficacia sui sintomi sessuali
Malaysia, il pitone che ha inghiottito una pecora
Alfuzosina 10 mg: riduzione dei disturbi dell’erezione, dell’eiaculazione e del dolore eiaculatorio
8. van Moorselaar RA et al. BJU Int 2005; 95:603-608
Risultati di uno studio effettuato su 3.076 uomini con LUTS, trattati con alfuzosina 10 mg/die per 12 mesi. Per ciascun sintomo sessuale, la riduzione del punteggio ponderato indica un miglioramento. I dati rappresentano la media della variazione del punteggio rispetto al basale per ciascuna visita.
Basale M3 M9 M12M6Visite
Variazioni del punteggio ponderato DAN-PSSsex durante trattamento con alfuzosina 10 mg (1 anno di terapia) rispetto al basale, relativamente a: ridotta rigidità durante l’erezione (), ridotto volume dell’eiaculato (), dolore/fastidio durante l’eiaculazione ().
Va
ria
zio
ni
de
l p
un
teg
gio
p
on
de
rato
0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
-1,2
-1,4
-1,6
-1,8
-2,0
0
Alfuzosina 10 mg: diminuzione del disagio correlato alla sintomatologia sessuale
8. van Moorselaar RA et al. BJU Int 2005; 95:603-608
Riduzione del bother score (grado di disagio) rilevata in uno studio effettuato su 3.076 uomini con LUTS, trattati con alfuzosina 10 mg/die per 12 mesi.
Va
ria
zio
ni
de
l b
oth
er
sc
ore
Visite
Basale(n=1.751)
M3 (n=2.628)
M6 (n=2.341)
M9 (n=1.542)
M12 (n=2.024)
*p<0,001 vs basale
*
** *
-0,5
-1,0
-1,5
L'urlo, o anche Il grido, è un celebre dipinto di Edvard Munch
Disagio psicologico ?
Disagio fisico?
Tollerabilità sessuale
Alfalitici e disfunzione eiaculatoria
16. Mod. da Roehrborn CG et al. J Urol 2004; 171:1029-1035
Percentuali di disfunzione dell’eiaculazione rilevate in studi effettuati con alfalitici.
0,0 – 1,40,0 – 1,0
4TerazosinaPlacebo
1,0 – 26,00,0 – 1,0
6TamsulosinaPlacebo
0,00,0
5DoxazosinaPlacebo
0,0 – 0,60,0 – 1,3
5AlfuzosinaPlacebo
% disfunzionidell’eiaculazione
Numero di studi1 AR antagonisti
Pa
zie
nti
(%
)
10
8
6
4
2
0
Alfuzosina 10 mg: incidenza di disfunzione eiaculatoria e di impotenza
17. van Moorselaar J. Eur Urol Suppl 2003; Vol.2, No. 10, pag. 13-20; 12. Mod. da van Kerrebroeck P et al. Eur Urol 2000; 37:306-313
Percentuali di disfunzione eiaculatoria e di impotenza rilevate dopo 3 mesi di trattamento con alfuzosina 10 mg/die (n=143) o placebo (n=154) nel corso di uno studio randomizzato e in doppio cieco. Nella fase di estensione in aperto dello studio, che prevedeva solamente la somministrazione di alfuzosina 10 mg/die per 12 mesi (n=311), la percentuale di disturbi dell’eiaculazione è risultata pari a 0,6%.
Pa
zie
nti
(%
)
Placebo
Disfunzione eiaculatoria Disfunzioni sessuali(diminuzione della libido/impotenza)
Alfuzosina
0%0,6%
Placebo Alfuzosina
1,3%
0%
10
8
6
4
2
0
Dis
fun
zio
ne
eia
cu
lato
ria
(%
)
20
15
10
5
0
Alfuzosina 10 mg: incidenza di disfunzione eiaculatoria
17. van Moorselaar J. Eur Urol Suppl 2003; Vol.2, No. 10, pag. 13-20
Percentuali di disfunzione eiaculatoria rilevate in studi clinici effettuati con alfuzosina e tamsulosina. I pazienti sono stati trattati per 3 mesi, rispettivamente, con placebo, tamsulosina 0,4 mg/die, o tamsulosina 0,8 mg/die, oppure con placebo, alfuzosina 10 mg/die, o alfuzosina 15 mg/die.
Dis
fun
zio
ne
eia
cu
lato
ria
(%
)
Placebo Tamsulosina0,4 mg/die
0%
6%
Tamsulosina0,8 mg/die
18%
Placebo Alfuzosina10 mg/die
0% 0,6%
Alfuzosina15 mg/die
0,6%
20
15
10
5
0
3 mesi 3 mesi
nsp<0,001
-le secrezioni seminali possono essere spinte nell’uretra grazie a forti contrazioni peristaltiche indotte constimolazioni elettriche del nervo ipogastrico(Bruschini etal, 1977)
Alfuzosina: effetti sovrapponibili al placebo sulle vescicole seminali
18. Giuliano F et al. BJU Int 2004; 93:605-608
Riduzione rispetto al valore di controllo della pressione nelle vescicole seminali, indotta dalla stimolazione elettrica del nervo ipogastrico, dopo somministrazione in ratti anestetizzati di placebo, o tamsulosina (3 e 10 μg/kg), o alfuzosina (3 e 10 μg/kg).
Rid
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so
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sc
ico
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em
ina
li
Placebo 3 10 3 10
Tamsulosinaìg/kg
Alfusozinaìg/kg
*p<0,05NS
*
120
80
40
0
Tollerabilità cardiovascolare
Alfuzosina 10 mg:variazione non significativa della pressione arteriosa
20. Mod. da Nordling J. BJU Int 2005; 95:1006-1012
Valori medi di pressione arteriosa sistolica e diastolica rilevati al basale e dopo 12 settimane di terapia con placebo (n=154)o alfuzosina 10 mg/die (n=154). Risultati di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, effettuato in pazienti con IPB.
120
130
140
PA
S (
mm
Hg
)
Basale 12 settimane
150
110
100
65
75
80
PA
D (
mm
Hg
)
Basale 12 settimane
90
60
55
85
70
141,9139,6 140,4
13783,6 83,3
82,380,6
Alfuzosina 10 mgPlacebo
Clinostatismo
PAS PAD
Ortostatismo
PAS PAD
Alfuzosina 10 mg: variazione non significativa della pressione arteriosa
20. Mod. da Nordling J. BJU Int 2005; 95:1006-1012
Variazione media rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) rilevate in clinostatismo e in ortostatismo dopo 12 settimane di terapia con placebo (n=154), alfuzosina 10 mg/die (n=154), o tamsulosina 0,4 mg/die. Risultati di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, effettuato in pazienti con IPB.
0
-1
-2
-3
-4
-6
-5
Va
ria
zio
ne
me
dia
da
l b
as
ale
(m
mH
g)
Popolazione totale
Placebo
Alfuzosina
Tamsulosina
Alfuzosina 10 mg: variazione non significativadella pressione arteriosa in pazienti anziani
20. Mod. da Nordling J. BJU Int 2005; 95:1006-1012
Variazione media rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) rilevate in clinostatismo e in ortostatismo dopo 12 settimane di terapia con placebo (n=154), alfuzosina 10 mg/die (n=154), o tamsulosina 0,4 mg/die in pazienti di età ¡Ã 65 anni affetti da IPB. Risultati di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.
Placebo
Alfuzosina
0
-1
-2
-3
-4
-8 Tamsulosina
Clinostatismo
PAS PAD
Ortostatismo
PAS PAD
-5
Pazienti ¡Ã 65 anni
-6
-7
Va
ria
zio
ne
me
dia
da
l b
as
ale
(m
mH
g)
Alfuzosina 10 mg: tollerabilità cardiovascolare
21. Mod. da AUA guideline on management of benign prostatic hyperplasia 2003. Chapter 1: diagnosis, and treatment recommendations. J Urol 2003; 170:530-547
Risultati della revisione sugli alfalitici effettuata dal Comitato di Esperti dell’American Urological Association.
12%3%Tamsulosina
15%3 – 6%Terazosina
13%4%Doxazosina
5%1%Alfuzosina
VertiginiIpotensione sintomatica/
sintomatica posturaleAlfalitico
Alfuzosina 10 mg: incidenza di vertigini
21. Mod. da AUA guideline on management of benign prostatic hyperplasia 2003. Chapter 1: diagnosis, and treatment recommendations. J Urol 2003; 170:530-547
Risultati della revisione sugli alfalitici effettuata dal Comitato di Esperti dell’American Urological Association.
Inc
ide
nza
(%
)
Terazosina
15
12
9
6
3
0Doxazosina Tamsulosina Alfuzosina
15%
13%12%
5%
Alfuzosina 10 mg: incidenza di ipotensione
21. Mod. da AUA guideline on management of benign prostatic hyperplasia 2003. Chapter 1: diagnosis, and treatment recommendations. J Urol 2003; 170:530-547
Risultati della revisione sugli alfalitici effettuata dal Comitato di Esperti dell’American Urological Association.
8
7
5
4
3
0
6
2
1
Ipotensione sintomaticaposturale
Ipotensione sintomatica
Terazosina
6%
Doxazosina
4%
Tamsulosina
3%
Terazosina
3%
Alfuzosina
1%
Inc
ide
nza
(%
)
Alfuzosina 10 mg: assenza di interazioni emodinamiche con tadalafil
22. Mod. da Giuliano F et al. Abstract presentato al XX th European Association of Urology (EAU) Congress, Istanbul 2005
Riduzione media della pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica in ortostatismo e clinostatismo (PAD) dopo 7 giornidi trattamento con alfuzosina 10 mg/die associata a tadalafil 20 mg rispetto ad alfuzosina 10 mg/die associata a placebo in 18 volontari sani. Risultati di uno studio randomizzato, cross-over, in doppio cieco, controllato con placebo.
Studio ALFUCIA
Va
ria
zio
ne
me
dia
da
l b
as
ale
(m
mH
g) 0
-2,5
-5
Ortostatismo
PAS PAD
Clinostatismo
PAS PAD
-4,3
-3,5
-2,1
-0,9
Prima Scelta
•Farmacologia e farmacocinetica
•Efficacia sul flusso urinario
•Efficacia sui sintomi urinari
•Efficacia sui sintomi sessuali
•Tollerabilità sessuale
•Tollerabilità cardiovascolare
Alfusozina
Altri alfa litici
Prima Scelta
Grazie per la pazienza