Internationales Multiples Myelom Symposium für PatientInnen und Angehörige
5.Mai 2007 Kardinal König Haus in Wien
Ein Vortrag von Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig Wilhelminenspital Wien
I. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie und Hämatologie,Wilhelminenspital, Vorstand: Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig
Multiples Myelom für Anfänger
Multiples Myelom
‘‘Bösartig’ veränderte Plasmazellen (Myelomzellen)
Bildung von ‘abnormen’ Eiweißkörper (Paraprotein oderM-Komponente)
Charakteristische Knochenläsionen (oft wie ausgestanzterscheinende Destruktionen)
Myelomzellen produzieren (Para)Proteine
Elektropherese Immunfixation
Myelomzellen bilden bei 15-20% der Patientennur ‘freie Leichtketten’
Freie Kappa Leichtketten
Freie LambdaLeichtketten
Komplikationen durch Paraproteine
1.Nierenschädigung
3.Blutungsneigung 4.‘Dickes Blut’
2.Amyloidose
Myelomzellen führen zur Aktivierung von Zellen, die den Knochen abbauen (Osteoklasten)
Abnahme der Knochendichte
(Osteoporose)
Knochendefekten (Osteolysen)
Knochenbrüchen
Freisetzung von Calcium
Bevorzugte Stellen von Myelom-bedingtenSkelettschäden
Wirbelsäule, Becken, Schädel, Rippen, Schultern
Besonders häufig
Häufig
Häufige Symptome, die zur Diagnose führen
Schmerzen, oft wandernd
Müdigkeit, Schwäche
Infektionen und Fieber
Nierenschädigung bis zum Nierenversagen
Knochenbrüche
Kompression von Rückenmark oder anderen Nervenstrukturen
Zu viel Eiweiß, welches zum Auftreten von Beschwerden führt
< 65 years > 65 years
Alter zum Zeitpunkt des Auftretens der Erkrankung
<65 Jahre >65 Jahre
Pro Jahr∼20.000 Neuerkrankungen in Europa∼400 Neuerkrankungen in Österreich
(SEER Data Base, 1992-2001)
Wer benötigt eine Therapie?
Bei myelom-bedingten Schmerzen
Knochenläsionen
Blutarmut (Anämie)
Nierenfunktionseinschränkung
Hypercalzämie
Drohenden Komplikationen
Beim nicht-aktiven Myelom ist eine Therapie nicht erforderlich
Behandlungsmöglichkeiten
Cortison
Thalidomid
Chemotherapie
Melphalan, Bendamustin, Cyclophosphamid, VAD, DCEP,
DT-PACE
Stammzelltransplantation
Strahlentherapie
Neue Medikamente
Bortezomib (Velcade®)
Lenalidomid (Revlimid®)
Wahl der Therapie ist abhängig von
Alter
Allgemeinzustand des Patienten
Krankheitsstadium
Riskogruppe (Biologie, Zytogenetik)
Einschränkung von Organfunktionen
Patientenwunsch
Risikogruppen beim Multiplem Myelom
Del 13, t(4;14), 1q21
Zytogenetiknormal
pathologischß2 Mikroglobulin, LDH, Albumin
normal
eingeschränktOrganfunktionennormal
IIIKrankheitsstadiumI - II
schlechtAllgemeinzustandgut
UngünstigGünstig
Erstlinien Therapie
Patienten mit‘aktiven Myelom’
TransplantationKeine Transplantation
Chemotherapie, Cortison
Bis zu 70+Jahren
bei normalen OrganfunktionenGenügend Stammzellen
Patienten-Präferenz
Höheres AlterMultimorbidität
Nicht genügend StammzellenPatienten-Präferenz
Autologe Stammzelltransplantation
Chemotherapie
G-CSF StammzellseperationTag 1 5 10-12
Hochdosis- Stammzell- Sterileinheit EntlassungChemotherapie Retransfusion
Tag 1 3 12-14
Stammzellsammlung Stammzelltransplantation
Günstige Prognose
• Monotherapie– Dexamethason
– Thalidomid
– (Velcade)
• Kombinationstherapie– Thalidomid-
Dexametasone
– Melphalan-Prednisolon
– VAD, VMCP
– (Velcade-Dexamethason)
Ungünstige Prognose
Kombinationstherapie
– Thalidomid-Dexamethason
– Thalidomid-Melphalan-Prednison
– Thalidomid-Dexamethason-Platin-
Doxorubicin-Etoposid
– Velcade-Dexamethason
– Velcade-Melphalan-Prednison
– Revlimid-Melphalan-Prednison
Beurteilung des Therapieerfolges
Zusätzlich Normalisierung von: β2-MicroglobulinLDHAnämieBefinden
Nicht sezernierendes Myelom oder “low secretor” Myelom:Knochenmarkfreie LeichtkettenFerritin, LDH, Anämie
Immunfixation
positiv negativ
IgM
Konventionelle Chemotherapie
Melphalan-PrednisolonCyclophosphamid-Prednisolon,VMCPVAD, andere…
Vorteile: - z.T. orale Therapie- bei intravenöser Anwendung sichere Dosisapplikation
Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen (meist gering)
Schädigung der BlutbildungInfektionenBeeinträchtigung der Haare
*Melphalan beeinträchtigt Stammzellen
Hemmt Wachstum von Myelomzellen
Reduziert Bildung von Wachstumsfaktoren
Reduziert Gefäßbildung
Thalidomid
Melphalan Prednison
Dexamethason
Dexamethason
-
-
Vergleichs-Therapie
290
207
200
71
40
50
AnzahlPatienten
63% vs 41%Rajkumar
66%Cavo
76% vs 52%Cavo
58% vs 50%Ludwig
72%Weber
64%Rajkumar
AnsprechrateStudien-
leiter
Kombination von Thalidomid mit Dexamethason bei nicht vorbehandelten Patienten
Schnelles Ansprechen auf Thalidomid/Dexamethason
Kombination von Thalidomid-Melphalan-Prednisonvs. Melphalan-Prednison bei älteren Patienten
Palumbo A et al., Lancet 2006
P=0.014
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
An
teil
der
Pat
ien
ten
Zeit, Monate
MP
MPT
Gesamtüberleben
65% der Patienten zeigen nach >9 Monaten besseres Überleben mit MPT
80%64%Überlebennach 3 Jahren
76%47.6%Kompletteund partielleRemission
27.9%7.2%Komplette,nahekompletteRemission
Thalidomid-Melphalan-Prednison
Melphalan-Prednison
Parameter
Nebenwirkungen von Thalidomid
Dosisabhängig
1-5%Herzrhythmusstörung
5-20%Thrombosen
1-5%Exanthem
5-20%Depression
10-40%Verstopfung
10-40%Sensorische Neuropathie
20-50%Schwäche
30-60%Erschöpfung
20-50%Schläfrigkeit
HäufigkeitSymptom
Thalidomid ± Dexamethason
Vorteile: orale Therapieschneller Wirkungseintrittniedrige Dosis (50-100mg) kein Haarverlustkeine Übelkeit, keine Schädigung der Blutbildung
Nebenwirkungen: Müdigkeit, SchwächeVerstopfungNervenschädigungVerstimmungThromboembolienHautausschlägeHerzrhythmusstörung
Dosis-Wirkung-Beziehung, bei ungünstiger Prognose ↓ wirksamProphylaxe: niedrig molekulares Heparin, Aspirin, Laxantien
Velcade
Einfache 1,3 mg/m2, Tag 1,4,8,12, Wiederholung Dosierung Tag 21
Neues Wirkprinzip
Wirksam auch bei mehrfacher
Vorbehandlung sowie bei Patienten
mit ungünstigen genetischen Profil
keine Übelkeit
kein Haarverlust
Besseres Ansprechen bei
– Keine Thalidomid-Vorbehandlung
– Keine Stammzelltransplantation
– Keine Del 13
– Guter Allgemeinzustand
– keineLeichtkettenerkrankung
– Normales Serumalbumin
– Niedriges β2-Mikroglobulin
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
2-3 4-6 >7 Thal SCT
Bortezomibwirkung ist unabhängig von derAnzahl und Art der Vortherapien
Vortherapien
Velcade ± Dexamethason als ErstlinientherapieAlter: 60 Jahre, 49 Patienten
10 14 1826
2037
57
49
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
2 4 6
Cycles
Re
sp
on
se
ra
te (
%)
PRVGPRCR/nCR
VelcadeVelcade ±
Dexamethason
49
7888
• Zeit bis zum Ansprechen: 1.9 Monate
Jagannath S, et al. ASH 2006 Abstract # 796
Velcade ± Bortezomib Gesamtüberleben
Geschätztes Überleben nach 1- und 2-Jahren: 92% and 85%
100%
80%
60%
40%
20%
0%0 12 24 36 48
Monate
92% (83,100)
12-Monate Überleben
Jagannath S, et al. ASH 2006 Abstract # 796
Velcade-Melphalan-Prednison ist Melphalan-Prednisonüberlegen (ältere Patienten)
Gesamtüberleben: 90% vs 62%
Mateos, M. et al. Blood 2006
Ansprechrate 98%
33% Grad 3 Trombozytopenie,
Neutropenie
12% Grad 3 Infektionen
8% Grad 3 Neuropathie und
Durchfälle
Velcade (V) Kombinationen bei Patienten vor Stammzelltransplantation
Therapie Ansprechrate
V + Dexamethason 88%
V + Adriamycin + Dexamethason 92%
V + Thalidomid +Dexamethason 80%
26% CR/nCR*
V + Melphalan + Prednison 32% CR, 89%
V + DT-PACE
*Nach Zyklus 2, 90% nach Tandem TX
Keine Gefährdung der Stammzellgewinnung durch Velcade
Velcade
Mögliche Nebenwirkungen
MüdigkeitDurchfallÜbelkeitNervenschmerzen-Kribbeln*Erhöhung der InfektanfälligkeitAbfall der Blutplättchen
* nach Absetzen reversibel!
Velcade - Zusammenfassung
Hohe Wirksamkeit (90%)
Schneller Wirkungseintritt
Wirksam auch bei Patienten mit ungünstigen genetischen
Faktoren (Verlust des Chromosom 13)
Meist gute Verträglichkeit
Durch Kombination mit anderen Medikamenten
(Dexamethason, Melphalan und Doxorubicin)
→ Verstärkung der Wirkung anderer Medikamente
→ Re-induktion der Aktivität
Revlimid
Aktivierung/Produktion von:
Immunzellen (T & NK Zellen)
Immunstimulierenden Substanzen (IL-2, IFN-γ, IL-10)
Hemmung von:
Mediatoren der Entzündung (TNF-α, IL-1β)
Bildung neuer Blutgefäße
Hemmung von
Wachstum der Myelomzellen
Interaktion der Myelomzellen mit Umgebung
Wachstumsfaktoren der Gefäßbildung (VEGF)
Revlimid- Dexamethason (34 Patienten)
Ansprechqualität Ansprech-rate%
Gesamtansprechrate 91
Komplette Remission 6
Sehr gute partielle Remission + nahezu komplette Remission
32
Partielle Remission 53
Geringgradige Remission 6
Kein Ansprechen 3
Rajkumar SV et al, Blood 2005
Revlimid 25 mg, Tag 1-21,. alle 28 Tage
Dexamethason 40mg, Tag 1-4, 9-12, 17-20, alle 28 Tage
RR--MP MP Cohort 3 (0.18Cohort 3 (0.18--10)10)
Best ResponseBest Responsen=21n=21
MPT MPT Best ResponseBest Response
n=129*n=129*
*Historical control *Historical control –– Palumbo et al, Lancet 2006 Palumbo et al, Lancet 2006 5.4% of response not available5.4% of response not available
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
24 24
33
19
0 00
10
20
30
40
50
60
70
CR VGPR PR MR SD PD
48%48%
16
21
40
5 58
0
10
20
30
40
50
60
70
CR VGPR PR MR SD PD
37%37%
Palumbo A, et al. ASH 2006
Revlimid-Melphalan-Prednison istThalidomid-Melphalan-Prednison überlegen
p=0.046p=0.053
Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben
*Historical control *Historical control –– Palumbo et al, Lancet 2006 Palumbo et al, Lancet 2006 Palumbo A, et al. ASH 2006
Revlimid-MP ist hinsichtlich ereignisfreies und gesamt-Überleben Thalidomid-MP überlegen
Nebenwirkungen (Grad III-IV) unter Revlimid-Dexamethason bei vorbehandelten Patienten
% of patients% of patients0 10 20 30 40
Anämie
Neutropenie
FebrileNeutropenie
Thrombozytopenie
Venen Thrombose
Pulmonal Embolie
Revlimid/Dex-USADexamethason-USARevlimid/DexDexametason
Revlimid
Hohe Wirksamkeit in Erstlinien und späterer Therapie
Wirkungssteigerung durch Kombination
(Dexamethason + Zytostatika) → ↑RR
Orales Medikament (Tablette)
- keine Nervenschädigung
- keine Müdigkeit
Allerdings
- Reduktion der weißen Blutkörperchen
- Reduktion der Blutplättchen
- Erhöhung des Thromboserisikos
Ansprechraten verschiedener Therapieprotokolle bei Patienten mit neudiagnostiziertem Multiplen Myelom
VDD-Velcade+Doxorubicin+Dex, RMD-Relimid+Melphalan+Dex
0
20
40
60
80
100A
nspr
echr
ate
%
Dex MP VAD VDD RMD
CR PR
Mit Thalidomid, Velcade und Revlimid geht die Sonne amHorizont der Myelomtherapie auf..
Danke für ihre Aufmerksamkeit