MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
RAMON WEYLER DUARTE LEOPOLDINO
ANÁLISE DOS PROBLEMAS RELACIONADOS A MEDICAMENTOS EM
TERAPIA INTENSIVA NEONATAL
NATAL-RN
2018
RAMON WEYLER DUARTE LEOPOLDINO
ANÁLISE DOS PROBLEMAS RELACIONADOS A MEDICAMENTOS EM
TERAPIA INTENSIVA NEONATAL
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
graduação em Ciências Farmacêuticas da
Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como
parte do requisito para obtenção do título de mestre
em Ciências Farmacêuticas.
Orientador: Prof. Dr. António Manuel Gouveia de Oliveira
Co-orientador: Prof. Dr. Rand Randall Martins
NATAL-RN
2018
Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN
Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS
Leopoldino, Ramon Weyler Duarte.
Análise dos problemas relacionados a medicamentos em Terapia Intensiva Neonatal / Ramon Weyler Duarte Leopoldino. - 2018.
83f.: il.
Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) -
Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências
da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Natal, RN, 2018.
Orientador: Prof. Dr. António Manuel Gouveia de Oliveira. Coorientador: Prof. Dr. Rand Randall Martins.
1. Farmacoterapia - Dissertação. 2. Problema Relacionado a
Medicamento - Dissertação. 3. Neonato - Dissertação. 4. Unidade
de Terapia Intensiva - Dissertação. I. Oliveira, António Manuel
Gouveia de. II. Martins, Rand Randall. III. Título.
RN/UF/BSCCS CDU 615.03-053.31
Elaborado por Adriana Alves da Silva Alves Dias - CRB-15/474
AGRADECIMENTOS
Primeiramente a Deus por tornar o sonho do mestrado possível e dar-me forças nos dias difíceis.
A minha família, em especial a minha mãe Maria Vilma Duarte e a meu pai Antônio Leopoldino
Neto por sempre apoiarem minhas decisões e compreenderem estes três anos longe de casa, e
minha namorada Meiryangela Silva por estar ao meu lado nestes anos, apesar das constantes
ausências.
A Maternidade Escola Januario Cicco, o começo dessa jornada, e todos os seus profissionais,
em especial os farmacêuticos Elaine Alves, Marco Edoardo (atualmente em outro hospital),
Tayne Anderson, Tatiana Xavier e Thiago Pessoa por contribuírem para meu amadurecimento
pessoal e profissional.
Às alunas de iniciação científica Amanda Nascimento e Mayara Alves por me ajudarem na
coleta e tabulação dos dados.
A meu orientador Prof. Dr. António Manuel Gouveia de Oliveira e co-orientador Prof. Dr. Rand
Randall Martins pelo incentivo, sapiência e paciência que muito contribuiu para minha
formação.
Aos membros da banca de qualificação Profa. Dra. Anna Christina, Profa. Dra. Antônia Cláudia
e Profa. Dra. Ivonete Batista pelas valorosas sugestões para o trabalho.
Ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal do Rio
Grande do Norte por oportunizar o desenvolvimento de pesquisas em Farmácia Clínica, área
tão carente e necessária em nosso país.
À Coordenação de Aperfeiçoamento profissional de Nível Superior (CAPES) pelo apoio
financeiro.
AGRADECIMENTOS
Primeiramente a Deus por tornar o sonho do mestrado possível e dar me forças nos dias difíceis.
A minha família, em especial a minha mãe Maria Vilma Duarte e a meu pai Antônio Leopoldino
Neto por sempre apoiarem minhas decisões e compreenderem estes três anos longe de casa.
A minha namorada Meiryangela Sousa da Silva por estar ao meu lado nestes anos, apesar das
constantes ausências.
A Maternidade Escola Januário Cicco, o começo dessa jornada, e todos os seus profissionais,
em especial os farmacêuticos Elaine Alves, Marco Edoardo (atualmente em outro hospital),
Tayne Anderson, Tatiana Xavier e Thiago Pessoa por contribuírem para meu amadurecimento
pessoal e profissional.
A meu orientador Prof. Dr. António Manuel Gouveia de Oliveira e co-orientador Prof. Dr. Rand
Randall Martins pelo incentivo, sapiência e paciência que muito contribuiu para minha
formação.
Aos membros da banca de qualificação Profa. Dra. Anna Christina, Profa. Dra. Antônia Cláudia
e Profa. Dra. Ivonete Batista pelas valorosas sugestões para o trabalho.
Ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal do Rio
Grande do Norte por oportunizar o desenvolvimento de pesquisas em Farmácia Clínica, área
tão carente e necessária em nosso país.
À Coordenação de Aperfeiçoamento profissional de Nível Superior (CAPES) pelo apoio
financeiro.
Por fim, a todos que direta e indiretamente me ajudaram a cumprir essa missão, meus sinceros
agradecimentos.
ANÁLISE DOS PROBLEMAS RELACIONADOS A MEDICAMENTOS EM
TERAPIA INTENSIVA NEONATAL
RESUMO
Introdução: Problema Relacionado a Medicamento (PRM) é qualquer evento relacionado a
farmacoterapia que interfere real ou potencialmente nos desfechos clínicos desejáveis. Os
PRMs são muito comuns em terapia intensiva, porém, são pouco conhecidos em Unidade de
Terapia Intensiva Neonatal (UTIN). Objetivo: Analisar os PRMs em UTIN segundo
frequência, tipo, causa e condutas farmacêuticas correspondentes. Métodos: Estudo
prospectivo observacional na UTIN de um hospital de ensino no Brasil conduzido de janeiro de
2014 a novembro de 2016, baseado nas fichas do serviço de farmácia clínica, sendo excluídos
neonatos com tempo de internação< 24 horas e sem medicamentos prescritos. Os PRMs foram
classificados segundo o sistema Pharmaceutical Care Network Europe e avaliados quanto a
relevância-segurança. Aplicou-se uma análise de regressão logística para identificar fatores e
medicamentos associados a PRMs. Resultados: Seiscentos neonatos foram incluídos no estudo
com média de idade gestacional de 31,9±4,1 semanas e peso ao nascer de 1.779,4±885.3 g. A
incidência de PRM foi de 6,8 casos/1.00 paciente-dias (IC95% 6,2 – 7,3). Efeito subótimo
(52,8%) e seleção da dose (39,7%) foram, respectivamente, o problema e a causa mais comuns.
A maioria das intervenções farmacêuticas foram realizadas em nível de prescrição, sendo mais
de 90% aceitas pela equipe da UTIN. Número de medicamentos (OR 1,19; IC95% 1,09 – 1,30),
número de condições clínicas (OR 1,17; IC95% 1,01 – 1,37), tempo de internação (OR 1,05;
IC95% 1,02 – 1,07) e parto vaginal (OR 1,61; IC95% 1,04-2,50) foram os fatores associados a
PRMs. Os medicamentos de alto risco para PRMs foram alprostadil, amicacina, aminofilina,
anfotericina B, ciprofloxacino, fluconazol, gentamicina, meropenem, fenobarbital e
vancomicina. Conclusões: PRMs são muito comuns em UTIN, predominando problemas de
tratamento subótimo decorrentes, principalmente da escolha inapropriada da dose.
Palavras-chave: Farmacoterapia, Problema Relacionado a Medicamento, Neonato, Unidade
de Terapia Intensiva.
ANALYSIS OF DRUG RELATED PROBLEMS IN NEONATAL INTENSIVE
THERAPY
ABSTRACT
Introduction: Drug Related Problem (DRP) is any event related to pharmacotherapy that
actually or potentially interferes with the desirable clinical outcome. DRPs are very common in
intensive care, however, little is known about DRPs in Neonatal Intensive Care Units (NICU).
Objective: To analyze the DRPs in the NICU according to frequency, type, cause and
corresponding pharmaceutical conducts. Methods: A prospective observational study was
conducted in the NICU of a teaching hospital in Brazil from January 2014 to November 2016,
based on the records of the clinical pharmacy service, excluding neonates with length of stay<
24 hours and with no prescribed drugs. DRPs were classified according to the Pharmaceutical
Care Network Europe system and assessed for safety-relevance. Logistic regression analysis
was applied to identify factors and drugs associated with DRPs. Results: Six hundred neonates
were included in the study with mean gestational age of 31.9±4.1 weeks and birth weight of
1,779.4±885,3 g. The incidence of DRPs was 6.8 cases/1,00 patient-days (95%CI 6.2 – 7.3).
Sub-optimal effect (52.8%) and dose selection (39.7%) were the most common problem and
cause, respectively. Most of the pharmaceutical interventions were performed at the
prescription level, with over 90% being accepted by the NICU team. Number of medications
(OR 1.19; 95%CI 1.09 – 1.30), number of clinical problems (OR 1.17; 95%CI 1.01 – 1.37),
length of stay (OR 1.05; 95%CI 1.02 – 1.07) and vaginal delivery (OR 1.61; IC95% 1.04-2.50)
were associated with DRPs. Medicines with increased risk for DRP were alprostadil, amikacin,
aminophylline, amphotericin B, ciprofloxacin, fluconazole, gentamicin, meropenem,
phenobarbital and vancomycin. These drugs represent only one-third of all prescribed drugs.
Conclusions: DRPs are very common in NICU, predominating problems of sub-optimal
treatment, mainly due to inappropriate dose choice.
Key words: Drug therapy, Drug related problems, Neonate, Intensive care unit.
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 – Principais instrumentos de classificação de Problemas Relacionados a
Medicamentos (PRM) ------------------------------------------------------------------------------- 15
Quadro 2 – Domínios principais da classificação Pharmaceutical Care Network
Europe (PCNE) v. 6.2 ------------------------------------------------------------------------------- 16
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Instrumento clínico de análise de relevância-segurança -------------------------- 22
Tabela 2 – Características demográficas e clínicas dos neonatos internados na
Unidade de Terapia Intensiva (n = 600) de uma maternidade de Natal, Brasil, no
período de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018 --------------------------- 24
Tabela 3 – Caracterização de Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM) de
acordo com a classificação PCNE v. 6.2 observados em neonatos da Unidade de
Terapia Intensiva de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de
2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018 ------------------------------------------------------ 25
Tabela 4 – Distribuição por classes terapêuticas dos medicamentos mais envolvidos
em Problemas Relacionados a Medicamentos (PRMs) em Unidade de Terapia
Intensiva Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de
2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018 ------------------------------------------------------ 26
Tabela 5 – Caracterização das condutas farmacêuticas sobre Problemas
Relacionados a Medicamentos (PRM) em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal
de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro de
2016, Natal/RN, 2018 ------------------------------------------------------------------------------- 27
Tabela 6 – Caracterização das intervenções sobre a farmacoterapia do paciente e
percentual de aceitação por médicos e enfermeiros em Unidade de Terapia Intensiva
Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a
novembro de 2016, Natal/RN, 2018 --------------------------------------------------------------- 28
Tabela 7 – Análise de relevância-segurança de Problemas Relacionados a
Medicamentos (PRM) em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma
maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro de 2016,
Natal/RN, 2018 --------------------------------------------------------------------------------------- 28
Tabela 8 – Modelo de regressão logística para ocorrência de Problemas
Relacionados a Medicamentos (PRM) em neonatos internados na Unidade de
Terapia Intensiva de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de
2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018 ------------------------------------------------------ 29
Tabela 9 – Estimativas de risco para Problemas Relacionados a Medicamentos
(PRM) de medicamentos usados na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma
maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro de 2016,
Natal/RN, 2018 --------------------------------------------------------------------------------------- 30
Tabela 10 – Distribuição de medicamentos associados a maior risco para Problemas
Relacionados a Medicamentos (PRM) por frequência de casos de PRM e prescrição
em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no
período de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018 --------------------------- 31
Tabela 11 – Distribuição de medicamentos associados a maior risco de Problemas
Relacionados a Medicamentos (PRMs) por causas de PRM em Unidade de Terapia
Intensiva Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de
2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018 ------------------------------------------------------ 32
LISTA DE ABREVIATURA E SIGLAS
ATCC – Anatomical Therapeutic Chemical Code
dp – desvio padrão
IC – Intervalo de Confiança
OMS – Organização Mundial de Saúde
PCNE – Pharmaceutical Care Network Europe
PRM – Problema Relacionado a Medicamento
RPM – Rotura Prematura de Membranas
UTIN – Unidade de Terapia Intensiva Neonatal
WHO – World Health Organization
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ----------------------------------------------------------------------------- 11
2. OBJETIVOS --------------------------------------------------------------------------------- 13
2.1 Objetivo geral-------------------------------------------------------------------------------- 13
2.2 Objetivos específicos ----------------------------------------------------------------------- 13
3. REFERÊNCIAL TEÓRICO ------------------------------------------------------------- 14
3.1 Problemas Relacionados a Medicamentos: terminologia e classificações --------- 14
3.1.1 Classificação PCNE v.6.2 ------------------------------------------------------------- 15
3.2 Problemas Relacionados a Medicamentos no ambiente hospitalar: o caminho para
a segurança do paciente em terapia intensiva neonatal ------------------------------------ 17
4. MATERIAIS E MÉTODOS -------------------------------------------------------------- 20
4.1 Desenho do estudo -------------------------------------------------------------------------- 20
4.2 População do estudo ------------------------------------------------------------------------ 20
4.3 Coleta de dados ------------------------------------------------------------------------------ 20
4.3.1 Análise relevância-segurança dos PRMs ------------------------------------------- 21
4.4 Análise estatística --------------------------------------------------------------------------- 22
4.5 Considerações éticas ------------------------------------------------------------------------ 23
5. RESULTADOS ------------------------------------------------------------------------------ 24
6. DISCUSSÃO --------------------------------------------------------------------------------- 33
7. CONCLUSÃO ------------------------------------------------------------------------------- 37
8. PERSPECTIVAS --------------------------------------------------------------------------- 38
REFERÊNCIAS -------------------------------------------------------------------------------- 39
APENDICES ------------------------------------------------------------------------------------ 45
APÊNDICE A – Drug related problems in Neonatal Intensive Care: incidence,
characterization and clinical relevance ---------------------------------------------------- 45
APÊNDICE B – A risk assessment of patient factors and medications related to drug-
related problems in neonatal intensive care unit------------------------------------------ 62
ANEXOS ---------------------------------------------------------------------------------------- 76
ANEXO A – Fichas de acompanhamento farmacoterapêutico dos pacientes ------- 76
ANEXO B – Classificação PCNE para Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM)
v.6.2 --------------------------------------------------------------------------------------------- 78
ANEXO C – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário
Onofre Lopes da Universidade Federal do Rio Grande do Norte ---------------------- 81
11
1. INTRODUÇÃO
Por mais que os medicamentos proporcionem benefícios à saúde do paciente, o
seu uso inadequado e até mesmo seu uso correto podem ocasionar efeitos indesejáveis e
danos graves (BEMT, 2000). Estas circunstâncias adversas são denominadas Problemas
Relacionados a Medicamentos (PRM), sendo potenciais causadores de internações
hospitalares, prolongamento do tempo de hospitalização, aumento da mortalidade e
aumento dos custos dos sistemas de saúde (EASTON, CHAPMAN; BRIEN; 2004;
LEENDERTSE et al., 2008; KUNAC et al., 2009; OTHA et al., 2014).
Em geral, a complexidade da farmacoterapia é o principal fator que contribui para
ocorrência de PRM em pacientes hospitalizados (KRZYZANIAK; BAJOREK, 2016). Os
estudos mostram que 20 a 90% de pacientes adultos e pediátricos sofrem algum tipo de
PRM durante o período de hospitalização (KHDOUR et al. 2012; RASHED et al., 2012;
2014; IBRAHIM et al., 2015; GUIGNARD et al., 2015; THOMPSON et al., 2015;
SMEDBERG et al., 2016; BIRARRA et al, 2017; PETERSON; GUSTAFSSON, 2017),
sendo a maioria destes problemas evitáveis (EASTON, CHAPMAN; BRIEN; 2004;
LEENDERTSE et al., 2008; RASHED et al., 2012; 2014).
A Organização Mundial de Saúde (OMS), preocupada com os impactos globais
relacionados a insegurança dos cuidados em saúde, instituiu em 2004 o programa “World
Alliance for Patient Safety” (Aliança Mundial para a Segurança do Paciente) com o
propósito de reduzir erros e otimizar os cuidados em saúde (WORLD HEALTH
ORGANIZATION – WHO, 2004). Esse programa elaborou uma série de diretrizes e
recomendações, dentre elas, lançou em 2017 a “Medication Without Harm” (medicação
sem danos) como 3º Desafio Global da Segurança do Paciente, tendo como meta a
redução em cinco anos de metade dos eventos adversos globais envolvendo
medicamentos (WHO, 2017). Para isso, a OMS tem dado ênfase na atuação e integração
dos profissionais de saúde, inclusive o farmacêutico, como aspectos promotores da
cultura de segurança (WHO, 2004; ACHEAMPONG; ANTO; KOFFUOR, 2014).
O farmacêutico contribui para a segurança do paciente quando participa
ativamente do processo de cuidados, auxiliando na prevenção de erros e reações adversas
a medicamentos e apoiando os demais profissionais nas decisões clínicas (PRESLASKI
et al., 2013). Segundo Alleman et al. (2014), os cuidados farmacêuticos são as
contribuições que este profissional proporciona ao indivíduo para a melhoria da
farmacoterapia, tendo como objetivo o alcance de ótimos resultados de saúde.
12
Contudo, a neonatologia como campo de conhecimento recente e limitado tem
dificultado a aproximação de farmacêuticos em Unidades de Terapia Intensiva Neonatal
(UTIN) e tornado a cultura de segurança seu grande desafio. Até aonde se sabe, não foram
realizados estudos para avaliação de PRMs especificamente em neonatos sob terapia
intensiva. Porém, comparado a adultos e crianças maiores, acredita-se que esses
indivíduos tenham PRMs mais frequentes e graves (LLAMAZARES et al., 2012;
ALLEGAERT; ANKER, 2015a), dado que são particularmente sensíveis a variações de
doses em consequência das suas especificidades farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
Dentre estas especificidades estão o baixo metabolismo, a depuração lenta, a baixa
concentração de proteínas plasmáticas, o elevado volume de água corporal e diferenças
na expressão e sensibilidade dos receptores celulares (ANKER, 2014; RODIEUX et al.,
2015).
O desconhecimento sobre a epidemiologia dos PRMs em UTIN, bem como seus
riscos ocultam possíveis problemas de saúde. Assim, com o propósito de preencher uma
importante lacuna dessa área da ciência foi conduzido um estudo prospectivo para
analisar PRMs nesta população.
13
2. OBJETIVOS
2.1 Objetivo geral
Analisar os PRMs em UTIN segundo frequência, tipo, causa e condutas
farmacêuticas correspondentes.
2.2 Objetivos específicos:
● Determinar a incidência de PRMs em UTIN;
● Analisar a relevância clínica dos PRMs;
● Descrever as intervenções farmacêuticas propostas;
● Determinar a proporção de aceitação das intervenções farmacêuticas;
● Identificar fatores e medicamentos associados a maior risco de PRM;
● Caracterizar dos medicamentos associados a maior risco de PRMs por frequência
de prescrição e casos e causas de PRMs.
14
3. REFERENCIAL TEÓRICO
3.1 Problemas Relacionados a Medicamentos: terminologia e classificação
Em 1990, Hepler e Strand (1990) chamaram a atenção para importantes problemas
de saúde: a morbidade e mortalidade relacionada a medicamentos. Os autores também
descreveram as várias circunstâncias que contribuem ou podem contribuir para esse
problema e os denominaram de problemas relacionados a medicamentos (PRM). Em seu
conceito mais simples e atual, PRM é definido como “evento ou circunstância envolvendo
a farmacoterapia que, real ou potencialmente, interfere com os resultados de saúde
desejados” (PHARMACEUTICAL CARE NETWORK EUROPE – PCNE, 2010, p. 2).
O PRM é um termo muito amplo e abrange outros termos como: “erros de
medicação”, “reações adversas a medicamentos” e “eventos adversos a medicamentos”
(BEMT et al., 2000). Kaushal et al. (2001) define erros de medicação como erros ou
falhas nos processos farmacoterapêuticos de prescrição, dispensação e administração. A
OMS define reações adversas a medicamentos como “resposta nociva e não intencional
a um medicamento que ocorre em doses normalmente usadas no homem para profilaxia,
diagnóstico, tratamento de doenças ou para modificação de funções fisiológicas” (WHO,
2002). Evento adverso a medicamento é descrito como qualquer dano ao paciente
relacionado a sua farmacoterapia (BATES et al., 1995).
Interações medicamentosas e interações entre medicamento e alimento
clinicamente relevantes também fazem parte da definição de PRM. Estas são definidas
como uma possível interferência de medicamentos ou alimentos sobre a ação de um
medicamento administrado concomitantemente o qual pode resultar em falha terapêutica
ou danos ao paciente (PATERNO; et al. 2009; REIMCHE; FORSTER; WALRAVEN,
2011).
O PRM apresenta diversas interpretações e nomenclaturas similares, além de
intensa discussão quanto a organização e classificação (MIL et al., 2016).
Consequentemente, existem atualmente inúmeros instrumentos de classificação
propostos, sendo os mais utilizados nas pesquisas: Strand et al. (1990), Cipolle, Strand e
Morley (2004), Consenso de Granada (2007) e Pharmaceutical Care Network Europe –
PCNE (BASGER; MOLES; CHEN, 2014). Além disso, há muitos pesquisadores que ao
compor seus trabalhos preferem elaborar sua própria classificação (BASGER; MOLES;
15
CHEN, 2014). O quadro 1 mostra um resumo das caraterísticas dos principais
instrumentos de classificação de PRM.
Quadro 1 – Principais instrumentos de classificação de Problemas Relacionados a
Medicamentos (PRM)
Instrumento de
classificação de PRM Estrutura Categoria
Strand et al. (1990) PRM 8 categorias
Cipolle, Strand e Morley
(2004)
PRM
7 categorias organizados em 4
quesitos (necessidade,
efetividade, segurança e
adesão)
Causa 33 categorias
Consenso de Granada
(2007)
PRM
RNM – Resultados
Negativos associados
aos Medicamentos
6 categorias organizadas em 3
quesitos (necessidade,
efetividade e segurança)
PCNE v.6.2 (2010)
Problemas 4 domínios e 9 subdomínios
Causas 8 domínios e 17 subdomínios
Intervenções 5 domínios
FONTE: Basger; Moles; Chen, 2014
3.1.1 – Classificação PCNE v.6.2
PCNE é uma organização europeia de pesquisa sobre cuidados farmacêuticos que
tem como propósito estimular a prática e a pesquisa nesta área na Europa, bem como a
implantação de projetos em países de outros continentes (PCNE, 2017). Com isso, este
grupo tem elaborado vários guia e diretrizes, um deles é instrumento de classificação de
PRM que se encontra em sua sétima revisão (PCNE, 2017). O sistema de classificação
PCNE versão 6.2 foi desenvolvido por 18 especialistas, sendo estruturado
hierarquicamente em domínios e subdomínios de problemas, causas e intervenções
(quadro 2). Cada PRM pode estar relacionado a mais de uma causa, exigindo, por
consequência, mais de uma intervenção (PCNE, 2010). Esse instrumento tem como
16
principais vantagens a estrutura hierárquica, a definição clara dos termos e a separação
de problemas e causas (BASGER; MOLES; CHEN, 2014).
Quadro 2 – Domínios principais da classificação PCNE v. 6.2
Estrutura geral Domínios Descrição
Problemas
Efetividade do
tratamento
Há um problema real ou potencial
relacionado a falta de efetividade
farmacoterapêutica.
Reações adversas Paciente sofre ou possivelmente sofrerá
um evento adverso a medicamento.
Custos A farmacoterapia é mais cara que o
necessário.
Outros -
Causas Escolha do
medicamento
A causa de PRM está relacionada a
escolha inapropriada do medicamento.
Forma farmacêutica
A causa de PRM está relacionada a
seleção inapropriada da forma
farmacêutica.
Escolha da dose A causa de PRM está relacionada a
escolha inapropriada da dose.
Duração do
tratamento
A causa de PRM está relacionada a
duração inapropriada do tratamento.
Processo do uso de
medicamento
A causa de PRM está relacionada a
forma como o paciente ou cuidador
administra o medicamento, apesar das
instruções estarem corretas.
Logística A causa de PRM está relacionada a erros
na logística de prescrição e dispensação.
17
(continuação)
Estrutura geral Domínios Descrição
Causas Paciente
A causa está relacionada a personalidade
e ao comportamento do paciente.
Outras -
Condutas
Nenhuma
intervenção -
Em nível de
prescritor -
Em nível de paciente
e cuidados -
Em nível de
medicamento -
Outras -
FONTE: PCNE, 2010
3.2 Problemas Relacionados a Medicamentos no ambiente hospitalar: o caminho para a
segurança do paciente em terapia intensiva neonatal
A prevalência de PRMs no ambiente hospitalar varia bastante entre os estudos,
devido aos métodos empregados e aos setores hospitalares incluídos. Estima-se que 40 a
90% de pacientes adultos (KHDOUR et al., 2012; GUIGNARD et al., 2015;
THOMPSON et al., 2015; SMEDBERG et al., 2016; PETERSON; GUSTAFSSON,
2017) e 20 a 50% de crianças experimentem pelo menos um PRM durante o internamento
(RASHED et al., 2012, 2014; IBRAHIM et al., 2015; BIRARRA et al. 2017). Apesar da
maior frequência de PRM em adultos, parece que crianças experimentam mais problemas
graves (RASHED et al., 2014; THOMPSON et al., 2015). Estudos mostram que 3 a 15%
dos adultos hospitalizados sofrem danos relacionados a medicamentos (GIORDANI;
ROZENFELD; MARTINS, 2014; STAUBERG, 2014), enquanto um estudo envolvendo
crianças japonesas observou prevalência de 20% de danos nesta população (SAKUMA
et al., 2014). Consequentemente, para além dos prejuízos à saúde e à segurança dos
pacientes, os danos envolvendo medicamentos impactam em grandes prejuízos
financeiros aos sistemas de saúde. Por exemplo, Rottenkolbe, Hasford e Stausberg (2012)
observaram em três hospitais alemães custos anuais na ordem de 2 milhões de euros com
18
PRMs, enquanto que Tasaka et al. (2016) estimaram custos anuais de mais de 30 milhões
de dólares em hospitais japoneses.
Os impactos dos PRMs têm levado a discussões sobre a segurança dos cuidados
hospitalares, o qual tem envolvido toda a equipe multiprofissional. O farmacêutico é um
dos profissionais que tem contribuído bastante para essa cultura de segurança por meio
da otimização da farmacoterapia (PRESLASKI et al., 2013; ALLEMAN et al., 2014).
Um estudo realizado em dois hospitais japoneses mostrou que farmacêuticos
interceptaram 509 PRMs, sendo 10 reações adversas graves (TASAKA et al., 2016).
Outro estudo envolvendo um hospital espanhol observou que 11,9% das intervenções
farmacêuticas evitaram que PRMs graves e potencialmente letais atingissem os pacientes
(FERNANDEZ-LLAMAZARES et al., 2012).
Os cuidados farmacêuticos são extremamente relevantes para UTIN, pois este é
um ambiente propício a erros. Neonatos são susceptíveis a PRMs devido a terapia
complexa (caracterizada por uso de vários medicamentos, transfusões, nutrição parenteral
e procedimentos cirúrgicos), variabilidade interindividual, imaturidade fisiológica e
rápido crescimento corporal (RAJU; SURESH; HIGGINS, 2011; SORRENTINO;
ALEGIANI, 2012). Além disso, é comum em UTIN o emprego de medicamentos sem
informações ou recomendações para neonatos (medicamentos off label e não licenciados)
(CHAPPEL; NEWMAN, 2004; SORRENTINO; ALEGIANI, 2012) o qual representa 50
a 90% dos medicamentos prescritos (NEUBERT et al., 2010; LASS et al., 2011;
KIERAN; O’CALLAGHAN; DONNEL, 2014; COSTA, 2017).
Acredita-se que grande parte dos problemas terapêuticos encontrados em UTIN
deve-se à falta de estudos em neonatologia. A pesquisa clínica em neonatos é limitada
por várias questões ligadas à própria imaturidade e heterogeneidade da população. Por
outro lado, dificuldades éticas (avaliação de comitês de ética e consentimento dos pais),
exigência de tecnologias e protocolos de pesquisa adequados, além do pouco interesse
das indústrias têm afastado muitos pesquisadores (LIGI et al., 2011; COPPINI et al.,
2016). Consequentemente, a escassez de evidências científicas torna predominante o
emprego de práticas clínicas empíricas, o que contribui para a insegurança dos cuidados.
Ademais, o desconhecimento dos efeitos adversos dos medicamentos nesta população
dificulta ações de farmacovigilância (ALLEGAERT; ANKER, 2015b; COPPINI et al.,
2016).
Entretanto, incentivos de agências europeias e norte-americanas têm promovido
um aumento nas pesquisas em neonatologia, sendo que nos últimos 5 anos (2012 a 2016)
19
esse aumento foi de 10% (LIGI et al., 2011; CLINICALTRIALGOV, 2017). Tais avanços
têm aprimorado a assistência neonatal, proporcionando a sobrevivência de crianças cada
vez mais prematuras (ZEITLIN et al., 2016). Nesta perspectiva, os cuidados
farmacêuticos surgem como um grande desafio para a equipe multiprofissional, na qual
o farmacêutico, assim como os outros profissionais, deve buscar a integração de seus
conhecimentos e experiências com as melhores evidências em farmacologia, farmácia
clínica, farmacovigilância e tecnologia farmacêutica (ALLEGAERT; SHERWIN, 2016).
20
4. MATERIAL E MÉTODOS
4.1 Desenho do estudo
Estudo observacional, longitudinal e prospectivo, conduzido na UTIN da
Maternidade Escola Januário Cicco, pertencente a Universidade Federal do Rio Grande
do Norte. Esta é uma maternidade de ensino que é referência em gestação de alto risco no
Estado do Rio Grande do Norte, Brasil. Durante o estudo, a instituição contava com 10
leitos de UTIN com média anual de 300 admissões.
4.2 População do estudo
Todos os pacientes admitidos na UTIN entre janeiro de 2014 a novembro de 2016
por tempo de hospitalização superior a 24 horas e que tiveram pelo menos um
medicamento prescrito foram incluídos no estudo. Pacientes apenas com prescrição de
soluções eletrolíticas, nutrição parenteral, sangue e hemoderivados, oxigenoterapia,
agentes diagnósticos e suplementos vitamínicos e minerais foram excluídos do estudo.
Esses produtos não foram considerados medicamentos.
4.3 Coleta de dados
Os dados foram coletados a partir das fichas de acompanhamento
farmacoterapêutico dos pacientes (ANEXO A). A coleta foi conduzida pelo pesquisador
principal e duas estudantes de farmácia, sendo realizada em momentos conveniente: após
o término da avaliação dos farmacêuticos clínicos ou a alta dos pacientes. O pesquisador
principal foi responsável revisão e inserção dos dados em planilha Excel® (Microsoft
Corporation, Washington, USA).
As variáveis demográficas e clínicas incluídas no estudo foram: sexo, idade
gestacional em semanas, peso ao nascer em gramas, tempo de internação, tipo de parto
(vaginal ou cesárea), diagnóstico de admissão, ocorrência de rotura prematura de
membranas (RPM), índice APGAR 1º e 5º minutos, ocorrência de desordens
neurológicas, renais, cardíacas e malformações, número de condições clínicas
diagnosticadas e número de medicamentos prescritos. O índice APGAR é um escore de
21
avaliação das condições ao nascer aplicados no 1º minuto e 5º minuto de vida do recém-
nascido, sendo considerado péssimo resultado um escore inferior a 7 (APGAR, 1953).
Os medicamentos foram agrupados de acordo com Anatomical Therapeutic
Chemical Code (ATCC) (WHO COLLABORATING CENTRE FOR DRUG
STATISTICS METHODOLOGY, 2014). A classificação ATCC agrupa os
medicamentos em cinco níveis: nível 1 – grupo anatômico, nível 2 – grupo terapêutico,
nível 3 – grupo farmacológico, nível 4 – grupo químico e 5 – substância química. Para
simplificar a classificação, os medicamentos foram agrupados conforme o primeiro nível
em: A – Aparelho digestivo e metabolismo, B – Sangue e órgãos hematopoiéticos, C –
Aparelho cardiovascular, H – Preparações hormonais e sistêmicas, excluído insulina e
hormônios sexuais, J – Anti-infeciosos para uso sistêmico, L – Agentes antineoplásicos e
imunomoduladores, M – Sistema musculo-esquelético, N – Sistema nervoso, R – Sistema
respiratório, S – Órgão dos sentidos e V – Vários (WHO COLLABORATING CENTRE
FOR DRUG STATISTICS METHODOLOGY, 2014).
A identificação e resolução dos PRMs foi realizada diariamente pela equipe de
farmácia clínica da UTIN, constituída por um farmacêutico e quatro farmacêuticos
residentes, por meio da revisão de prontuários, prescrições e relatórios de enfermagem.
Os PRMs foram revisados e classificados de acordo com o sistema PCNE v.6.2 (ANEXO
B) pelo pesquisador principal e um farmacêutico clínico que tiveram como suporte: o
livro Neofax® (Thomson Reuters, New York, USA) e das bases de dados Micromedex®
(Truven Health Analytics, Michigan, USA) e Uptodate® (WoltersKluwer,
AlphenaandenRijn, NL). Esta classificação foi realizada de forma independente entre os
avaliadores, em caso de discordâncias, um terceiro farmacêutico foi consultado.
A equipe de farmácia clínica também registrou as intervenções farmacêuticas
realizadas, avaliando-as quanto a aceitação por outros profissionais.
4.3.1 Análise relevância-segurança dos PRMs
A análise relevância-segurança avalia o risco potencial dos PRMs causarem danos
graves a saúde. Semelhante ao processo de classificação dos PRMs, esta análise foi
conduzida por três farmacêuticos clínicos por meio de um instrumento elaborada por
Lewinsky et al. (2010). O instrumento é uma matriz que avalia separadamente a gravidade
e a probabilidade de ocorrência de dano que o PRM pode causar (tabela 1).
22
Primeiramente, com base em informações dos medicamentos obtidas no livro
Neofax® 2011 (Thomson Reuters, Nova Iorque, USA) e nas bases de dados
Micromedex® (Truven Health Analytics, Michigan, USA) e Uptodate® (Wolters
Kluwer, AlphenaandenRijn, NL), foram identificados os potenciais danos e as respectivas
gravidades associadas a cada PRM detectado. Nos casos em que existiu mais de um dano
potencial, o dano mais grave foi considerado na análise. Em seguida, a probabilidade de
ocorrência do dano foi estimada, baseado na experiência clínica dos avaliadores,
classificada em probabilidade baixa (<2%), significante (entre 2% e 20%) ou alta (>20%).
A análise de relevância-segurança foi o resultado da combinação entre a gravidade e a
probabilidade do dano. Por exemplo, um erro de prescrição com baixa probabilidade de
resultar num evento adverso de baixa gravidade foi considerado um problema de baixa
relevância-segurança, enquanto que a administração de medicamentos incompatíveis no
mesmo acesso venoso com baixa probabilidade de resultar em dano grave foi um
problema de relevância-segurança significante.
Tabela 1 – Instrumento clínico de análise de relevância-segurança
Gravidade
1 2 3
Probabilidade
3 Baixa Significante Alta
2 Baixa Significante Alta
1 Baixa Baixa Significante Categorias de gravidade:
1 – Reversível, comprometimento leve de saúde.
2 – Reversível, disfunção significativa da saúde (prolonga a permanência hospitalar)
3 – Irreversível ou dano grave a saúde
Categorias de probabilidade:
1 – Baixa (p: <2%)
2 – Média (p: 2% – 20%)
3 – Alta (p ≥ 20%) ou já aconteceu
Fonte: Lewinski et al., 2010
4.4 Análise estatística
Como não há estudos sobre a frequência de neonatos que experimentam PRMs
durante a internação na UTIN, foi considerado uma frequência de 50%, pior cenário em
termo de tamanho amostral. A amostra foi definida em 600 indivíduos, com base num
erro máximo de estimativas de ±4 pontos percentuais com confiança de 95%.
23
A análise estatística foi realizada com o programa Stata versão 11 (Stata
Corporation, College Station, TX, USA). Todas as variáveis foram descritas por média ±
desvio padrão, ou por frequência absoluta e relativa, conforme apropriado.
A incidência de PRMs foi expressa como densidade de incidência (número de
PRMs por 1.000 pacientes-dia) e intervalo de confiança (IC) de 95% calculado com a
distribuição de Poisson.
Os fatores de risco para ocorrência de PRMs foram analisadas segundo a
associação de ocorrência, durante a internação, de um ou mais PRMs com cada variável
demográfica e clínica dos pacientes individualmente, por regressão logística univariada,
estimando-se os respectivos odd-ratios (OR) e intervalos de confiança de 95%. Todas as
variáveis com teste de associação com valor-p<0,10 foram incluídas num modelo de
regressão logística multivariada, sendo então adotado o nível de significância de p<0.05
para identificar os fatores associados de forma independente com a ocorrência de PRM
no neonato.
Os medicamentos associados a maior risco de PRMs foram identificados por meio
de um modelo multivariado de regressão logística, ajustado pelos fatores de risco
previamente determinados no modelo anterior.
4.5 Considerações éticas
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa com o número 580.201
(ANEXO C). O comitê dispensou o consentimento informado por escrito porque o estudo
avaliou apenas as fichas de acompanhamento farmacoterapêutico do setor de farmácia
clínica, os quais são fontes secundárias. Os riscos da pesquisa eram limitados a uma
potencial perda de confidencialidade de informações clínicas, sendo minimizado pelo
acesso exclusivo aos dados fonte por membros da equipe de pesquisa sujeitos a sigilo
profissional e ao acesso aos formulários exclusivamente dentro do serviço de farmácia
clínica.
24
5. RESULTADOS
Durante o período do estudo, 634 neonatos foram admitidos na UTIN. Destes, 19
foram excluídos por não ter sido prescrito nenhum medicamento (17 pacientes) ou por
estar menos de 24 horas internado na UTIN (2 pacientes). Dos 615 neonatos elegíveis, 15
(2,4%) foram excluídos da análise por terem dados omissos. Assim, a população do
estudo consistiu em 600 neonatos, sendo 45,2% (271) do sexo feminino, com média de
idade gestacional de 31,9 ± 4,1 semanas e peso ao nascer de 1779,4 ± 885,3 g. O tempo
de internação em UTIN foi em média 28,2 ± 35,8 dias. Cirurgia cesariana foi o tipo de
parto mais frequente (62,5%, 375) e 27,5% (165) dos nascimentos tiveram RPM com
intercorrência durante o parto. O escore APGAR no 1º minuto foi inferior a 7 em 44,3%
(266) e manteve-se inferior a 7 em 13,0% (78) ao 5º minuto. Em média, os neonatos
apresentaram 4,7 ± 2,6 condições clínicas e tiveram 8,3 ± 6,1 medicamentos prescritos.
Durante o estudo, 76 (12,7%) neonatos foram a óbito. A tabela 2 apresenta o sumário das
características clínicas e demográficas da população do estudo.
Tabela 2 – Características demográficas e clínicas dos neonatos internados na Unidade
de Terapia Intensiva (n = 600) de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro
de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018
m: média, dp: desvio padrão, RPM: Rotura Prematura de Membranas
Características
Idade gestacional em semanas (m, dp) 31,9 4,1
Sexo feminino (n, %) 271 45,2
Peso ao nascer em gramas (m, dp) 1779,4 885,3
Tempo de internação em dias (m, dp) 28,2 35,8
Parto cesárea (n, %) 375 62,5
RPM (n, %) 165 27,5
Índice APGAR 1º min < 7(n, %) 266 44,3
Índice APGAR 5º min <7 (n, %) 78 13,0
Nº de condições clínicas (m, dp) 4,7 2,6
Problemas neurológicos (n, %) 49 8,2
Problemas renais (n, %) 52 8,7
Problemas cardiológicos (n, %) 98 16,3
Malformações (n, %) 67 11,2
Nº de medicamentos prescritos (m, dp) 8,3 6,1
Óbito (n, %) 76 12,7
25
FONTE: Própria
Um total de 1.142 PRMs foram observados no estudo, com média de 1,9 ± 2,6
PRM/paciente (IC95% 1,7 – 2,1). Estes problemas afetaram 359/600 neonatos (59,8%;
IC95% 55,8 – 63,8%), sendo a taxa de incidência em UTIN de 6,8 casos /100 paciente-
dias (IC95% 6,2 – 7,3).
A tabela 3 mostra as características de PRM em terapia intensiva neonatal. Os
PRMs mais comuns foram P1.2 – Efeito subótimo (52,8%, 603), P2.3 – Reação adversa
tóxica (23,4%, 267) e P2.1 – Reação adversa não alérgica (17,9%, 204). A causa mais
frequente foi C3 – Seleção da dose (39,7%, 454), com destaque para C3.1 – Dose do
medicamento muito baixa (154) e C3.3 – Regime de dosagem insuficiente (124). Outras
causas de PRM foram: C5 – Processo de uso do medicamento (32,7%, 373) (C5.5 –
Administração errônea do medicamento: 164), C6 – Erros de logística (16,4%, 187) (C6.2
– Erro de prescrição por falta de informação necessária: 157) e C1 – Seleção do
medicamento (4,5%; 53) (C1.3 – Combinação inapropriada entre medicamentos e
medicamento – alimento: 35).
Tabela 3 – Caracterização de Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM) de acordo
com a classificação PCNE v. 6.2 observados em neonatos da Unidade de Terapia
Intensiva de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro
de 2016, Natal/RN, 2018
FONTE: Própria
Perfil de PRMs (n = 1.142)
Distribuição dos PRMs por tipos (n, %)
P1.2 – Efeito subótimo 603 52,8
P2.3 – Reação adversa tóxica 267 23,4
P2.1 – Reação adversa não alérgica 204 17,9
P1.4 – Indicação não tratada 15 1,3
Outros 53 4,6
Distribuição dos PRMs por causas (n, %)
C3 – Seleção da dose 454 39,7
C5 – Processo de uso do medicamento 373 32,7
C6 – Erros de logística 187 16,4
C1 – Seleção do medicamento 53 4,5
Outros 76 6,7
26
Durante o estudo foram prescritos 4.970 medicamentos, sendo distribuídos de
acordo com a classificação ATCC (tabela 4). As classes de medicamentos mais prescritas
foram: J – Anti-infeciosos para uso sistêmico (37,7%, 1.874), R – Medicamentos para o
sistema respiratório (16,7%, 829) e C – Medicamentos para o sistema cardiovascular
(16,2%, 804). Estes grupos também foram os mais envolvidos com PRMs. Anti-
infeciosos para uso sistêmico (57,27%, 729), medicamentos para o sistema respiratório
(10,29%, 131) e medicamentos para o sistema cardiovascular (15,87%, 202)
representaram mais de 80% dos PRM em UTIN. Gentamicina (17,3%, 220), aminofilina
(8,2%, 104) e meropenem (7,9%, 101) foram os principais medicamentos envolvidos com
PRMs.
Tabela 4 – Distribuição por classes terapêuticas dos medicamentos mais envolvidos em
Problemas Relacionados a Medicamentos (PRMs) em Unidade de Terapia Intensiva
Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro
de 2016, Natal/RN, 2018
Medicamentos por classe ATCC
Frequência de
prescrição
(n=4.970)
Casos de
PRMs
(n=1.273)
n % N %
(J) Anti-infeciosos para uso sistêmico 1.874 37,7 729 57,27
(R) Sistema respiratório 829 16,7 131 10,29
(C) Sistema cardiovascular 804 16,2 202 15,87
(N) Sistema nervoso 561 11,3 92 7,23
(A) Aparelho digestivo e metabolismo 402 8,1 57 4,47
(B) Sangue e órgão hematopoiéticos 343 6,9 40 3,14
(H) Preparações hormonais sistêmicas, excluindo
insulina e hormônios sexuais 96 1,9 18 1,41
(S) Órgãos dos sentidos 44 0,9 2 0,16
Outros 17 0,3 2 0,16 ATCC: Anatomic Therapeutic Chemical Code
FONTE: Própria
As características das condutas tomadas pelos farmacêuticos em relação aos
PRMs identificados apresentam-se na tabela 5. A principal conduta farmacêutica foi
intervenção sobre a farmacoterapia do paciente representando 84,10% (960) das
condutas.
27
Tabela 5 – Caracterização das condutas farmacêuticas sobre Problemas Relacionados a
Medicamentos (PRM) em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma maternidade de
Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018
Condutas farmacêuticas (n = 1.142) n %
Intervenções sobre a farmacoterapia do paciente 960 84,10
Não realização de intervenção 95 8,32
Conduta desconhecida 40 3,50
Apenas informação à equipe da UTIN 25 2,19
Notificação de eventos e reações adversas 22 1,93
FONTE: Própria
A tabela 6 mostra as características das intervenções sobre a farmacoterapia do
paciente e seu percentual de aceitação pelos profissionais envolvidos. A maior parte das
intervenções foi direcionada aos médicos (66,8%, 641). O percentual de aceitação geral
das intervenções foi 93,1%.
Tabela 6 – Caracterização das intervenções sobre a farmacoterapia do paciente e
percentual de aceitação por médicos e enfermeiros em Unidade de Terapia Intensiva
Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro
de 2016, Natal/RN, 2018
Intervenções por tipo n % Aceitação
Em nível da prescrição de medicamentos
(Recomendações aos médicos) 641 66,8 582/641 (90,8%)
Em nível da administração de
medicamentos
(Recomendações aos enfermeiros)
319 33,2 312/319(97,8%)
Total 960 100,0 894/960 (93,1%)
FONTE: Própria
A análise de relevância-segurança dos PRMs é apresentada na tabela 7. Dos 1.142
PRMs observados, 642 (56,2%), 386 (33,8%) e 40 (3,5%) tiveram relevância baixa,
significante e alta, respectivamente. Trezentos e quatro (50,7%; IC95% 46,6 – 54,7%)
neonatos foram expostos a PRM com baixa relevância, com destaque para doses baixas
de sulfato ferroso com potencial inefetividade para o tratamento de anemia leve. Um total
28
de 206 (34,3%; IC95% 30,5 – 38,3%) neonatos foram afetados por PRM com significante
ou alta relevância. Destes problemas destacam-se a potencial toxicidade da vancomicina
devido ao não ajuste da dose conforme a piora renal (alta relevância) e a potencial
inefetividade da gentamicina devido a doses menores que o adequado para o tratamento
de sepse (relevância significante). Apenas 6,5% (74) dos PRMs não tiveram relevância,
os quais afetaram 61 (10,2%; IC95% 7,9 – 12.9%) neonatos. Em especial, a preparação
(reconstituição e diluição) não econômica da anfotericina B não foi considerado problema
relevante.
Tabela 7 – Análise de relevância-segurança de Problemas Relacionados a Medicamentos
(PRM) em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil,
no período de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018
Relevância-segurança dos
PRMs
PRMs (n = 1.142) Pacientes expostos
(n=600)
n % n %
Baixa 642 56,2 304 50,7
Significante 386 33,8 196 32,7
Alta 40 3,5 31 5,2
Nenhuma 74 6,5 61 10,2 FONTE: Própria
Conforme apresentado na tabela 8, a análise de regressão logística univariada
mostrou inicialmente 11 fatores de risco para PRM (idade gestacional, peso ao nascer,
tempo de internação, parto vaginal, índice APGAR 1º min <7, índice APGAR 5º min <7,
número de condições clínicas, problemas neurológicos, problemas renais, problemas
cardiológicos e número de medicamentos prescritos). Apenas quatro fatores
permaneceram significativos no modelo de regressão logística multivariado: número de
medicamentos prescritos, número de condições clínicas, tempo de internação e parto
vaginal. Cada medicamento prescrito, condição clínica e dia de internação contribuiu 1,23
(OR 1,23; IC95% 1,10 – 2,22), 1,15 (OR 1,15 IC95% 1,00 – 1,32) e 1,04 (OR 1,04;
IC95% 1,02 – 1,06) vezes com a probabilidade do neonato ter PRM, respectivamente.
Por outro lado, neonatos nascidos de parto vaginal tiveram 1,61 (OR 1,61; IC95% 1,04 –
2,50) vezes mais chance de sofrer PRM comparado a neonatos nascidos de parto cesáreo.
29
Tabela 8 – Modelo de regressão logística para ocorrência de Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM) em neonatos internados na Unidade
de Terapia Intensiva de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018
Características
Análise univariada Análise multivariada
Odds Ratio IC95% p Odds Ratio
Ajustado IC95% p
Idade gestacional em semanas 0,87 0,84 0,91 <0,01
Sexo feminino 1,19 0,85 1,66 0,30
Peso ao nascer (gramas) 0,99 0,99 0,99 <0,01
Tempo de internação (dias) 1,08 1,06 1,09 <0,01 1,04 1,02 1,06 <0,01
Parto vaginal 1,57 1,10 2,21 0,01 1,61 1,04 2,50 0,03
Rotura prematura de membranas 1,28 0,87 1,86 0,20
Índice APGAR 1º min < 7 1,57 1,12 2,20 <0,01
Índice APGAR 5º min < 7 1,89 1,12 3,19 0,02
Nº de condições clínicas 1,59 1,44 1,76 <0,01 1,15 1,00 1,32 0,05
Problemas neurológicos 2,19 1,12 4,29 0,02
Problemas renais 9,17 3,26 25,79 <0,01
Problemas cardiológicos 2,51 1,52 4,14 <0,01
Malformações 1,54 0,89 2,65 0,12
Nº de medicamentos prescritos 1,35 1,28 1,43 <0,01 1,23 1,10 2,22 <0,01 IC: Intervalo de Confiança
FONTE: Própria
30
A tabela 9 destaca os medicamentos associados a maior risco de PRM, com os
respectivos odds-ratios ajustados pelo tempo de internação, parto vaginal, número de
problemas clínicas e número de medicamentos usados. Dez medicamentos foram
associados a maior risco de PRMs: vancomicina, anfotericina B, alprostadil, fluconazol,
ciprofloxacino, meropenem, gentamicina, fenobarbital, amicacina e aminofilina.
Tabela 9 – Estimativas de risco para Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM) de
medicamentos usados na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma maternidade de
Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018
Medicamentos
Análise multivariada
Odds-ratio
Ajustado* IC95% p
Vancomicina 5,37 3,53 8,16 <0,01
Anfotericina B 3,80 2,02 7,16 <0,01
Alprostadil 3,38 1,67 6,84 <0,01
Fluconazol 3,17 1,77 5,66 <0,01
Ciprofloxacino 3,03 1,34 6,85 <0,01
Meropenem 3,03 2,15 4,25 <0,01
Gentamicina 2,69 2,17 3,34 <0,01
Fenobarbital 2,08 1,26 3,41 <0,01
Amicacina 2,02 1,45 2,82 <0,01
Aminofilina 1,61 1,23 2,11 <0,01 IC: Intervalo de Confiança *Odds-ratio ajustados pelo tempo de internação, parto cesáreo, nº de condições médicas e nº de
medicamentos prescritos.
FONTE: Própria
Os medicamentos associados a maior risco de PRM são distribuídos por
frequência de casos de PRMs e prescrição (tabela 10). Estes medicamentos estão
envolvidos com 58,4% (743) dos PRMs e representam apenas 30,7% (1.526) das
prescrições em UTIN.
31
Tabela 10 – Distribuição de medicamentos associados a maior risco para Problemas
Relacionados a Medicamentos (PRM) por frequência de casos de PRM e prescrição em
Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no período
de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018
Medicamentos
Casos de PRMs
(1.273)
Frequência de prescrição
(n = 4.970)
n % n %
Gentamicina 220 17,3 523 10,5
Aminofilina 104 8,2 334 6,7
Meropenem 101 7,9 154 3,1
Vancomicina 99 7,8 102 2,0
Amicacina 75 5,9 177 3,6
Anfotericina B 44 3,5 48 1,0
Fenobarbital 36 2,8 79 1,5
Fluconazol 29 2,3 48 1,0
Alprostadil 20 1,6 35 0,7
Ciprofloxacino 15 1,2 25 0,5
FONTE: Própria
A tabela 11 mostra os medicamentos associados a maior risco de PRM
distribuídos por causas de PRMs. Seleção da dose foi a causa comum para amicacina
(62,7%), gentamicina (62,3%), meropenem (39,6%), fluconazol (37,9%) e ciprofloxacino
(33,3%). Fenobarbital (61,1%), aminofilina (56,7%), anfotericina B (45,5%) e alprostadil
(25,0%) estiveram relacionados ao processo de uso do medicamento devido
principalmente a potenciais incompatibilidades. Outra causa envolvendo alprostadil
(25,0%) foi reações adversas. Vancomicina (40,4%) foi frequentemente envolvida com
erros de logística de prescrição.
32
Tabela 11 – Distribuição de medicamentos associados a maior risco de Problemas Relacionados a Medicamentos (PRMs) por causas de PRM em
Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de uma maternidade de Natal, Brasil, no período de janeiro de 2014 a novembro de 2016, Natal/RN, 2018
Medicamentos
Causas de PRM
C3 – Seleção de
dose
C5 – Processo de uso do
medicamento
C6 – Erros de
logística
C8 – Reações
adversas Outros
Alprostadil 2 (10,0%) 5 (25,0%) 3 (15,0%) 5 (25,0%) 5 (25,0%)
Amicacina 47 (62,7%) 16 (21,3%) 8 (10,7%) 4 (5,3%)
Aminofilina 24 (23,1%) 59 (56,7%) 9 (8,7%) 6 (5,8%) 6 (5,7%)
Anfotericina B 6 (13,6%) 20 (45,5%) 10 (22,7%) 8 (18,2%)
Ciprofloxacino 5 (33,3%) 3 (20,0%) 4 (26,7%) 3 (20,0%)
Fenobarbital 9 (25,0%) 22 (61,1%) 3 (8,3%) 2 (5,6%)
Fluconazol 11 (37,9%) 5 (17,3%) 9 (31,0%) 4 (13,8%)
Gentamicina 137 (62,3%) 78 (35,4%) 3 (1,4%) 2 (0,9%)
Meropenem 40 (39,6%) 25 (24,8%) 28 (27,7%) 8 (7,9%)
Vancomicina 31 (31,3%) 24 (24,3%) 40 (40,4%) 1 (1,0%) 3 (3,0%)
FONTE: Própria
33
6. DISCUSSÃO
No presente estudo, os principais achados foram a elevada prevalência de PRM em
UTIN (60%) e a incidência de 6,8 casos por 100 pacientes-dia. Os tipos de PRMs mais comuns
relacionaram-se com seleção inapropriada da dose com potencial de ocorrência de inefetividade
terapêutica. As intervenções farmacêuticas realizadas envolveram o processo de prescrição e
administração, com proporção de aceitação superior a 90% pela equipe da UTIN. Em relação
ao risco de danos à saúde, cerca de um terço dos PRMs foram considerados significantes. Maior
número de condições clínicas, maior número de medicamentos prescritos, maior tempo de
internação e parto vaginal foram associados a ocorrência de PRMs. A administração dos
medicamentos alprostadil, amicacina, aminofilina, anfotericina B, ciprofloxacino, fenobarbital,
fluconazol, gentamicina, meropenem e vancomicina também se associou ocorrência de PRMs.
A análise exclusiva sobre PRM em neonatos não foi, até o momento, objeto de nenhuma
pesquisa. Há na literatura apenas três estudos em pediatria geral que abordam sobre frequência
e natureza de PRM em crianças de 0 a 18 anos hospitalizadas. Dois estudos foram coortes
prospectivos conduzidos pela mesma equipe de pesquisa, um em Hong Kong e outro no Reino
Unido e Arábia Saudita, o qual envolveram menos de 120 neonatos. Estes autores observaram
uma prevalência de PRM inferior a 50%. Ambos os estudos tiveram duração de três meses e
adotaram a definição PCNE, identificando PRM por meio da revisão de prontuários e
prescrições (RASHED et al., 2012; 2014). Com o mesmo método de identificação de PRM,
Birarra et al. (2017) encontraram uma prevalência geral de cerca de 30% em enfermarias
pediátricas na Etiópia. Este foi um estudo transversal, envolvendo 285 crianças (21 neonatos)
por um período de quatro meses.
O presente estudo adotou mesmo método de pesquisa que os estudos acima, apesar disso
a prevalência observada foi mais elevada, com aproximadamente 60% dos neonatos tendo
experimentado pelo menos um PRM. Vale destacar que este estudo teve um número maior de
neonatos e um período de recrutamento mais extenso.
Semelhante aos estudos em pediatria (RASHED et al., 2012; 2014; IBRAHIM et al.,
2015; BIRARRA et al., 2017), houve predomínio de problemas de inefetividade terapêutica e
reações adversas tóxicas relacionados com a seleção inapropriada da dose, principalmente
doses subterapêuticas e intervalo entre doses maiores que o adequado. Os neonatos e lactentes
apresentam características que alteram parâmetros farmacocinéticos e impactam na
farmacoterapia. Esta população, diferente dos adultos, apresenta baixa concentração de
proteínas plasmáticas e maior percentual de água corporal, além da metabolização hepática e
34
depuração renal diminuídas (ANKER, 2014). Tais características variam constantemente
conforme o crescimento e maturação do neonato, logo, é difícil estabelecer uma dose adequada.
Por consequência, o risco de inefetividade ou toxicidade está sempre presente nesta população
(RODIEUX et al., 2015; WILBAUX et al., 2016).
Outro aspecto característico da farmacoterapia neonatal é que a maioria dos
medicamentos empregados são de uso adulto, fazendo com que diluições decimais sejam
prática necessária. Consequentemente, até mesmo o processo de administração possibilita
subdoses ou sobredoses (CHAPPEL; NEWMAN, 2004; ALLEGAERT; ANKER, 2015b).
Este estudo mostrou que a gentamicina foi o medicamento mais envolvido em PRMs,
sendo consistente com outros trabalhos (STAVROUDIS et al., 2010; RASHED et al., 2014;
RUIZ et al., 2016). Este medicamento é o principal exemplo das dificuldades no
estabelecimento de doses ótimas, uma vez que seu grande volume de distribuição, assim como
a sua excreção quase exclusivamente renal, predispõem a menores concentrações séricas devido
ao processo progressivo de maturação renal e ao elevado volume de água corporal, sobretudo
durante os primeiros dias de vida. Tais características levam a necessidade de frequentes ajustes
nos regimes de dose em função dos dias de vida pós-natal (ANKER, 2014).
Embora em menor proporção, PRMs envolvendo potenciais sobredoses de gentamicina
também são expressivos. Nas primeiras 72 horas de vida, o neonato pode apresentar redução
do peso corporal superior a 20% e, nesses casos, a ausência de ajuste nos regimes de dose da
gentamicina pode contribuir para maior risco de ototoxicidade e nefrotoxicidade (WILBAUX
et al., 2016). Além disso, a existência de vários regimes de dose preconizados dificulta a
prescrição de gentamicina na prática neonatal (KADAMBARI et al., 2011; METSVAHT et al.,
2015).
Em relação às intervenções farmacêuticas, a maioria foi em nível da prescrição de
medicamentos, tendo sido quase todas as intervenções aceitas pela equipe da UTIN, um
resultado semelhante a outros trabalhos publicados (PROT-LABARTHE, 2013; IBRAHIM et
al. 2015). A este respeito, é importante considerar que a elaboração de intervenções deverá
sempre considerar as condições clínicas do paciente e os recursos oferecidos pela equipe e pelo
hospital. Logo, para que a intervenção seja adequada é importante conhecer a gravidade de cada
PRM. Nesse sentido, Llamazares et al. (2012) têm mostrado que pacientes pediátricos
apresentam maior risco para sofrer PRM graves comparado ao adulto, mas, apesar disso,
informações sobre a gravidade dos PRMs são muito limitadas.
No presente estudo, a análise de relevância-segurança dos PRMs evidenciou que mais
de um terço dos neonatos foram expostos a PRMs com risco considerável de causar danos
35
moderados ou graves, representando quase 40% dos PRMs identificados. Rashed et al. (2012;
2014) e Ibrahim et al. (2015), usando um instrumento clínico diferente, observaram que 30 a
50% dos PRMs foram de gravidade moderada, porém nenhum PRM identificado foi grave.
Quanto aos fatores associados a ocorrência de PRMs, os resultados do estudo mostram
que neonatos com múltiplas morbidades e maior uso de medicamentos estão em maior risco de
PRMs. Estes achados foram encontrados em outros trabalhos, mesmo em populações distintas,
como adultos e crianças maiores (KHDOUR et al., 2012; RASHED et al., 2012; 2014;
IBRAHIM et al., 2015; BIRARRA et al., 2017; PETERSON; GUSTAFSSON, 2017).
Outros fatores de risco para PRMs foram tempo de permanência na UTIN e parto
vaginal. Devido à complexidade e aos perigos da UTIN, é provável que o longo tempo de
permanência na UTIN resulte em maior risco de PRM para o neonato (RAJU; SURESH;
HIGGINS, 2011). Para neonatos nascidos de parto vaginal, alguns estudos mostram que este
tipo de parto está associado a resultados neonatais mais desfavoráveis quando comparado ao
parto cesáreo (AHMETI et al., 2010; HOLZER et al. 2016; GAMALELDIN et al., 2017). Tais
resultados exigem manejo terapêutico complexo, por consequência estes pacientes são mais
susceptíveis a PRMs.
Por outro lado, há estudos que evidenciam os benefícios do parto vaginal aos neonatos
(BLUE et al. 2015; e RACUSIN et al. 2016). Contudo, vale destacar que o presente estudo não
teve capacidade para mostrar a diferença de efeito entre os tipos de partos, apenas evidenciou a
diferença de gravidade dos tipos de partos em neonatos admitidos em UTIN.
A detecção de variáveis associadas a PRMs, bem como o conhecimento do risco de
PRM associado a cada medicamento, representa o primeiro passo para a elaboração de
estratégias preventivas e, consequentemente para a melhoria nos processos de cuidados. Blix et
al. (2004) foram os primeiros autores a estimar o risco de PRM para alguns medicamentos,
enquanto grande parte dos autores tem apenas descritos medicamentos envolvidos
(STAVROUDIS et al., 2010; RASHED et al., 2012; 2014; PAWLUK et al., 2017). Por meio
do modelo multivariado, o presente estudo foi capaz de quantificar o risco de um grupo de
medicamentos, os quais incluem alprostadil, aminofilina e vários antimicrobianos (amicacina,
ciprofloxacino, fluconazol, gentamicina, meropenem e vancomicina).
Alguns autores afirmam que o risco de PRM para cada medicamento está diretamente
relacionado diretamente com sua frequência de prescrição (STAVROUDIS et al.; 2010;
PAWLUK et al.; 2017). Porém, assim como relatado por Blix et al. (2004), os resultados deste
estudo evidenciam que os medicamentos com maior risco (vancomicina e anfotericina B) não
foram os mais prescritos. Estes resultados sugerem que o risco de cada medicamento está
36
associado primeiramente a suas propriedades químicas e farmacológicas, ou seja, depende das
dificuldades na escolha da dose adequada e de seu potencial para efeitos adversos, interações e
incompatibilidades.
Este estudo mostra ainda que seleção inapropriada da dose foi a principal causa
envolvendo aminoglicosídeos, ciprofloxacino, fluconazol e meropenem. Como foi dito
previamente, em neonatos o ajuste de dose e do intervalo de administração de antimicrobianos
é bastante complexo. Anfotericina B, aminofilina e fenobarbital estiveram associados a
problemas com incompatibilidades medicamentosas potenciais. Neonatos têm elevado risco de
exposição a incompatibilidades, em consequência do limitado número de acessos intravenosos,
que frequentemente leva à administração simultânea de medicamentos incompatíveis, e
também devido às exigências de administração de medicamentos em diluições e velocidades de
infusão reduzidas, que levam a maiores concentrações e maior tempo de contato entre
medicamentos incompatíveis (SHERWIN et al., 2014).
Outro medicamento relacionado a potenciais incompatibilidades foi o alprostadil, muito
por conta da falta de estudos específicos. No entanto, chama atenção o número de casos de
reações adversas envolvendo este medicamento. Febre, leucocitose, dispneia são reações
comumente observadas no neonato logo após a administração do alprostadil (LEWIS et al.,
1981). Por conta destas reações e complicações, esse medicamento é de uso exclusivo a terapia
intensiva. Os principais problemas com a vancomicina foram erros na logística de prescrição,
destacando-se a ausência de informações relevantes na prescrição, como o tempo de infusão.
O estudo apresenta algumas limitações. Os dados foram coletados a partir de fontes
secundárias de uma única instituição e não se avaliaram os desfechos clínicos dos PRMs. A
maioria das análises foram baseadas no risco potencial de PRM, porém virtualmente toda a
literatura sobre PRMs considera também somente o risco potencial. Adicionalmente, os erros
de administração não foram detectados por observação direta da administração dos
medicamentos, mas por meio de registro em prontuários, prescrições, notificações e relatórios
de enfermagem.
Por outro lado, trata-se, tanto quanto sabemos, do primeiro estudo em que a população-
alvo foram neonatos internados em UTIN. Ademais, o estudo teve um desenho longitudinal, foi
baseado numa grande amostra, foi conduzido de forma prospectiva e adotou critérios
reconhecidos internacionalmente para a definição e classificação dos PRMs. Este é também o
primeiro estudo a identificar fatores de risco de PRMs e a quantificar o risco de PRM associado
a vários medicamentos usados em UTIN.
37
7. CONCLUSÃO
Os resultados deste estudo permitem concluir que:
• PRMs são comuns em UTIN com incidência de 6,8 casos/100 paciente-dias.
• Houve predomínio de problemas de tratamento subótimo em consequência,
principalmente, da seleção inapropriada da dose.
• A maioria das intervenções farmacêuticas propostas foi em nível de prescrição,
sendo o médico o profissional mais abordado. A taxa de aceitação das intervenções
foi superior a 90%.
• Mais de um terço dos neonatos foram expostos a PRMs de relevância significante
ou alta.
• Múltiplas morbidades, polifarmácia, parto vaginal e tempo de internação foram
fatores associados a maior ocorrência de PRMs.
• Os medicamentos associados a maior risco de PRMs foram vancomicina,
anfotericina B, alprostadil, fluconazol, ciprofloxacino, meropenem, gentamicina,
fenobarbital, amicacina e aminofilina. Estes medicamentos representaram menos de
um terço dos medicamentos prescritos em UTIN.
• Aminoglicosídeos, fluconazol e meropenem estiveram mais envolvidos com
escolha inapropriada da dose. Incompatibilidade medicamentosa foi a causa mais
comum para alprostadil, aminofilina anfotericina, ciprofloxacino e fenobarbital. O
alprostadil também se relacionou a reações adversas. Problemas envolvendo a
vancomicina ocorreram devido a erros na logística de prescrição.
38
8. PERSPECTIVAS
Este estudo descreve os riscos envolvendo medicamentos em terapia intensiva neonatal.
Conhecer as características dos PRMs e seus preditores é de grande valor para resolução e
prevenção desses problemas. O conhecimento de fatores preditores é útil para a elaboração de
instrumentos clínicos de estratificação de risco. Tais ferramentas poderão dar apoio aos
trabalhos das equipes de saúde, sobretudo do farmacêutico clínico por meio do fortalecimento
de estratégias preventivas e da otimização dos recursos e do tempo. Portanto, é de grande
necessidade aprofundar mais sobre o estudo de fatores associados a PRMs, visando a elaboração
de instrumentos clínicos para a sua detecção.
Pesquisas futuras deverão procurar caracterizar os desfechos clínicos relacionados com
a ocorrência de PRMs em UTIN. É grandemente desejável que estudos futuros sejam
conduzidos em diversas UTIN, para melhorar a generalização dos resultados descritos neste
estudo. Outro aspecto que seria importante pesquisar seria a ocorrência de PRM reais, e não
apenas potenciais. Estudos comparativos e randomizados deverão ser conduzidos para
avaliação da efetividade das intervenções farmacêuticas na redução da incidência de PRM e de
desfechos desfavoráveis.
Deverá também ser analisada a influência de fatores externos, não abordados em nosso
estudo, como o número e as características dos profissionais membros da equipe da UTIN, as
condições de trabalho, a comunicação intra-equipe e inter-equipe e a organização do ambiente
hospitalar, através de estudos comparativos entre UTIN.
39
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45
APÊNDICES
APÊNDICE A – Drug related problems in Neonatal Intensive Care: incidence,
characterization and clinical relevance
BMC Pediatrics
Impact factor: 2,071
Qualis: B1
Title: Drug related problems in Neonatal Intensive Care Unit: incidence, characterization and
clinical relevance
Authors: Ramon Leopoldino1,*, Marco Santos2, Tatiana Costa2, Rand Martins1, António
Oliveira1
Affiliation of authors:
1Department of Pharmacy, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, Brazil.
2Maternity School Januário Cicco, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, Brazil.
*Correspondence: [email protected]
Full list of author information is available at the end of the article
46
Abstract
Background: Any event involving drug therapy that may interfere in a patient’s desired clinical
outcome is termed a drug related problem (DRP). DRP are very common in intensive therapy,
however, little is known about DRP in the Neonatal Intensive Care Unit (NICU). The purpose
of this study was to determine the incidence of DRPs in NICU patients and to characterize
DRPs according to type, cause and corresponding pharmaceutical conducts.
Methods: Prospective observational study conducted in the NICU at a teaching hospital in
Brazil from January 2014 to November 2016. The data were collected from the records of the
clinical pharmacy service, excluding neonates admitted for less than 24 hours and those who
had no drugs prescribed. DRPs were classified according to the Pharmaceutical Care Network
Europe system and evaluated for relevance-safety.
Results: Six hundred neonates were included in the study, with mean gestational age of 31.9 ±
4.1 weeks and a mean birth weight of 1779.4 ± 885.3 g. The incidence of DRPs in the NICU
was 6.8 % patient-days (95%CI 6.2% – 7.3%). Sub-optimal effect (52.8%) and inappropriate
dose selection (39.75%) were the most common problem and cause, respectively. Anti-
infectives was the medications class most involved in DRPs. More than one-third of neonates
were exposed to DRP of significant or high safety-relevance. Most of the pharmaceutical
interventions were at level of drug prescriptions, with an acceptance
rate over 90%.
Conclusion: DRP are common in NICU, predominating problems of sub-optimal treatment,
mainly due to inappropriate dose selection.
Keywords: Adverse drug events, Critical care, Drug therapy, Medication Errors, Neonate
47
Background
Drug therapy may be implicated in undesirable effects and potential injury to patient health,
even though benefits are expected. Such eventualities, as well as any other circumstances that
interfere with the drug therapy of patients, are called drug related problems (DRP) [1]. In
general lines, DRP may involve errors in the drug therapy process (medication errors) or may
result from a harmful effect of the drug (adverse drug reaction) [2].
When DRP are not identified, and therefore not resolved, they can aggravate the patient's
clinical condition, extend the length of stay and, in extreme cases, lead to a fatal outcome.
Consequently, DRP often lead to an increase in healthcare costs [3, 4]. In 2013, Tasaka et al.
[5] predicted a cost of more than 30 million dollars with DRPs in Japanese hospitals. Therefore,
knowing the risks to which patients are exposed is of great importance to achieve safer drug
therapy and, consequently, better disease management.
DRP are very common in adult intensive care [6], as expected because of the seriousness
of the patient's health condition and the complexity of drug therapy. In Pediatrics there is not
much information, but it has been estimated that from 20% to 50% of children suffer some DRP
during the hospital stay [7 – 10], although the majority of DRP are preventable [7, 8]. In
neonates admitted to Neonatal Intensive Care Units (NICU) the lack of information is even
more critical: to the best of our knowledge, there are no published studies on DRP focusing
specifically on neonates, although it is believed that DRPs are more frequent and severe in
neonates than in adults and older children [11 – 13]. This is because of the physiological
immaturity, which interferes with drug pharmacokinetics (absorption, distribution, metabolism
and excretion), the rapid body growth combined with the administration of drug doses based
on body weight, and the frequent use of off-label drugs [14, 15].
Therefore, the main objectives of our study were to determine the incidence of DRPs in
neonates during their stay in a NICU and to characterize DRPs by type, cause and corresponding
pharmaceutical conduct. The secondary objectives were to identify the class of medicines most
involved with DRPs, to assess the clinical relevance of DRPs and to measure the acceptability
of pharmaceutical interventions.
Methods
From January 2014 to November 2016 we conducted an observational, prospective,
longitudinal study in the NICU of a teaching maternity hospital, which is a referral centre for
high-risk pregnancy. During the study period, all the newborns who were admitted to the NICU
for a stay longer than 24 hours and who were prescribed with at least one medicine were
48
included in the study. Electrolyte and parenteral nutrition solutions, whole blood or blood
products, oxygen therapy, diagnostic agents and vitamin and mineral supplements were not
considered as medicines.
The following data were collected from the records of all neonates included in the study:
gender, gestational age, birth weight and length of NICU stay. In each patient, the number of
prescribed drugs and the occurrence of DRPs were recorded daily throughout the NICU stay.
The NICU clinical pharmacy team, consisting of a chief pharmacist and four pharmacy
residents, assessed patients daily for the occurrence of potential DRPs, through the review of
medical charts, physician orders and nursing reports. The information on DRPs was recorded
in pharmacotherapy follow-up sheets, which were reviewed independently by two clinical
pharmacists. Only DRPs consistent with the Pharmaceutical Care Network Europe (PCNE)
definition of DRP (“event or circumstance involving drug therapy that actually or potentially
interferes with desired health outcome” [1]) were considered for the study. The DRPs were also
independently classified by the two evaluators, according to the PCNE version 6.2 system, by
problems, causes and pharmaceutical interventions [1]. In case of disagreement between the
evaluators, a third pharmacist was consulted. The pharmaceutical interventions were evaluated
for acceptance by other health professionals.
In order to evaluate the clinical significance of DRPs in neonates, each DRP was
classified according to its safety-relevance, that is, the potential risk of a DRP for causing
serious damage to the patient’s health, by three clinical pharmacists based on the tool developed
by Lewinski et al. [16]. That tool combines an assessment of the most serious damage that a
DRP may cause, on one hand, and of the probability of that damage, on the other hand. To
apply that tool, the potential injuries caused by each DRP were identified through consultation
of the 2011 Neofax® textbook (Thomson Reuters, New York, USA) and the Micromedex®
(Truven Health Analytics, Michigan, USA) and Uptodate® (WoltersKluwer,
AlphenaandenRijn, NL) databases. Each potential injury was classified according to its degree
of severity, as mild, significant and serious/irreversible, and only the most severe one was
considered. Then, the probability of damage of that injury was then estimated, based on the
clinical experience of the evaluators, and categorized as low (<2%), medium (2% – 20%) and
high (20%-100%). The safety-relevance score of each DRP, classified as minor, significant or
high, is obtained with that tool, which is actually a matrix combining the degree of severity and
the probability of damage. For example, a DRP has minor safety-relevance when it may cause
minor damage or when it has low probability of causing significant damage. A DRP has
significant safety-relevance when it has medium or high probability of causing significant
49
damage or when this has low probability of causing serious damage. A DRP has high safety-
relevance when it has medium or high probability of causing serious damage. If the severity of
the damage is zero or the probability is zero for all listed damages, the DRP has no clinical
relevance.
Statistical analysis
As no information existed on the proportion of newborns experiencing a DRP during
hospitalization in a NICU, the worst scenario, in terms of required sample size, of a 50%
proportion was assumed. A sample size of 600 neonates would provide estimates with a
maximum error of ±4 percent points with 95% confidence. Interval variables are described by
mean ± standard deviation, binary variables by absolute and relative frequency, and time
variables by median and range. The incidence density of DRP was expressed per 100 patient-
days with Poisson 95% confidence interval (CI). Statistical analysis was performed with Stata
11 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).
Results
During the study period, a total of 634 newborns were admitted to the NICU. Of these, 19
newborns were not eligible for the study because they had no medication prescribed (17
patients) and because the length of stay was less than 24 hours (2 patients). From the 615
newborns included in the study, 15 newborns (2.4%) were excluded from the analysis because
they had missing pharmacotherapy data. Therefore, 600 newborns were retained for analysis.
The study population consisted of 313 males (52.2%) with a mean gestational age of 31.9 ± 4.1
weeks and a mean birth weight of 1,779 ± 885 g. Newborns remained hospitalized in the NICU
for a median of 14 days (range 2 – 278 days). The in-NICU mortality rate was 12.7% (76
deaths). A summary of demographic and clinical characteristics is shown in Table 1.
A total of 1,142 DRP were identified in the study. DRP affected 359/600 newborns
(59.8%, 95% CI 55.8%; 63.8%) with a mean of 1.9 ± 2.6 DRP per patient. The NICU incidence
density of DRP was 6.8 % patient-days (95% CI 6.2%; 7.3%). Treatment ineffectiveness (619,
54.2%) and adverse reaction (472, 41.4%) were the most frequent DRP (Table 2). The main
cause of DRP, classified according to the PCNE 6.2, was C3 – inappropriate dose selection
(454, 39.75%) most often C3.1 – drug dose too low (154, 13.5%) and C3.3 – dosage regimen
not frequent enough (124, 10.9%). Another frequent cause was C5 – inappropriate drug use
process (373, 32.7%), especially inappropriate C5.5 – wrong drug administered (164, 14.4%).
Table 3 gives more details of the causes of DRP.
50
Newborns were prescribed with 4,970 medicines, with an average of 8.28 ± 6.11
medicines per patient, of which 1,273 were involved in the occurrence of DRP. The drug classes
most involved in DRP were anti-infectives (729, 57.3%), cardiovascular agents (202, 15.9%)
and respiratory agents (131, 10.3%) and these accounted for over 80% of DRP in the NICU.
Specifically, gentamicin (220, 17.3%), aminophyline (104, 8.2%) e meropenem (101, 7.9%)
were the medicines most involved in DRP. The ten medicines most involved in DRP are shown
in Table 4.
Most DRP resulted in an intervention on patient’s pharmacotherapy (960, 86.1%). Of
these interventions, 641 were advice to the physicians and 319 were advice to the nurses. The
proportion of interventions accepted was, respectively, 90.8% (582/641) and 97.8% (312/319),
with an overall acceptance rate of 93.1% (894/960).
Table 5 presents the safety-relevance of the DRPs. Of 1,142 DRPs, 386 (33.8%) had
significant and 40 (3.5%) had high safety-relevance. Three hundred and four (50.7%, 95% CI
46.6%; 54.7%) neonates were exposed to 642 (56.2%) DRPs of minor safety-relevance, most
often potential ineffectiveness of ferrous sulfate for the treatment of mild anemia. DRP of high
or significant safety-relevance affected 206 (34.3%, 95% CI 30.5%; 38.3%) neonates, the most
common being potential toxicity of vancomycin due to non-dose adjustment according to renal
impairment (high relevance) and the potential ineffectiveness of gentamicin due to the lower
doses than adequate for sepsis treatment (significant relevance). Only 74 (6.5%) DRPs in 61
(10.2%, 95% CI 7.9%; 12.9%) neonates had no relevance, the non-rational preparation
(reconstitution and dilution) of amphotericin B being the most common.
Discussion
Among the main findings of the study are an estimate of the incidence of DRPs in NICU of 6.8
per 100 patient-days, a result not previously described in the literature. The main cause of DRP
involved the prescription of inappropriate doses, which translated into potential problems of
therapeutic effectiveness and drug toxicity. Anti-infectives, especially gentamicin, were the
drugs most involved in DRPs. Another important fact was the significant occurrence of DRPs
with clinical relevance, with more than one third of newborns at great risk of significant
damage. Also noteworthy, the high acceptability of interventions proposed by the pharmacist
to the NICU physicians and nurses. Several methodology features give strength to our results,
namely the longitudinal design, the prospective data collection, the large number of patients
and the adoption of a standard DRP classification system. The PCNE classification system was
51
chosen because of its clear hierarchical structure of problems and causes, as well as of its wide
application in DRP research studies [17].
A very small number of studies have evaluated DRP in neonates, and none has been
specifically designed for this population. In general pediatrics, we have found only three studies
evaluating the frequency and nature of DRPs in hospitalized children. Two prospective cohort
studies involving less than 120 neonates, one in Hong Kong and another in the United Kingdom
and Saudi Arabia, found an overall prevalence of DRP of less than 50% [7, 8]. Both studies had
a duration of three months and adopted the PCNE definition of DRP. In these studies, DRP
were identified by review of medical charts and physician orders, but DRP occurring during
weekends were not considered. With the same DRP identification method, but using another
classification of DRP, Birarra et al. [10] found an overall prevalence of 30% in pediatric wards
at a hospital in Ethiopia. The study was a cross-sectional study involving 285 children, but only
21 neonates, for three months. Although our work has adopted a method similar to the above
studies, our prevalence was higher, with almost 60% of patients experiencing at least one DRP.
Importantly, our study had a greater number of neonates as well as a longer recruitment period
(3 years).
One of the main reasons for the high occurrence of DRPs in NICUs is the physiological
immaturity of neonates. Neonates have characteristics that change the pharmacokinetics of
many drugs, with a significant impact on the pharmacotherapy. This population, unlike adults,
has a low plasma protein concentration and a higher percentage of body water, in addition to
decreased liver metabolism and renal clearance [18]. These characteristics vary constantly
along the growth and maturation of the neonate and, therefore, it is difficult to establish the
adequate dose in each case. Consequently, the risk of drug ineffectiveness or toxicity is always
present in neonates [15, 19]. Another aspect of neonatal drug therapy is that medicines
appropriate to this population are rare, and, therefore, the dilution of medications for adult use
is a common and necessary practice. Thus, this process may also lead to subdoses as well as
overdoses [20].
Accordingly, several studies in the pediatric population [7 – 10], as well as our study,
have shown a predominance of DRP with the potential for therapeutic ineffectiveness, mainly
due to inappropriate dose selection. The main medicine that illustrates the difficulty in
establishing optimal dosage schedules is gentamicin. This medicine is preferably distributed in
aqueous compartments and is excreted unchanged almost exclusively by the kidneys [18, 19].
Because of these characteristics, neonates tend to have lower serum concentrations due to the
progressive renal maturation and to the large body water volume during the first days of life.
52
Hence, it is recommended that gentamicin dose be adjusted frequently as a function of postnatal
life [18]. In addition, the existence of multiple recommended dose regimens makes it difficult
to prescribe gentamicin in neonatal practice [21, 22]. Such aspects explain why gentamicin was
more involved in DRP in our study, a finding consistent with other studies [8, 23 – 25].
Although less frequent than problems of effectiveness, adverse reactions are also
significant. In the first 72 hours of life, the neonate may present a body weight reduction of
more than 20% and the absence of dose adjustment of medicines contributes to a greater risk of
toxicity [19]. However, most adverse reactions were only potential, with only 22 actual adverse
drug reactions, affecting 4% of newborns, having been observed in our study.
Most pharmaceutical interventions were related to drug prescription and almost all were
accepted by the NICU team, a result similar to that reported in other papers [9, 26]. Before
proposing an intervention, the pharmacist should always consider the condition of the patient
as well as the resources offered by the hospital and the health professionals. Thus, for an
intervention to be adequate, the severity of each DRP must be equated. A study has shown that,
compared to adults, pediatric patients are at a higher risk of severe DRP, but published
information on the actual risk of DRP is limited [12]. In our study, the safety-relevance analysis
of DRP showed that more than a third of neonates are exposed to DRP with a considerable risk
of causing moderate to severe injury, representing almost 40% of all identified DRP. Using a
different tool, Ibrahim et al. [9] and Rashed et al. [7, 8] observed that 30 to 50% of the DRP
were of moderate severity, but no severe DRP were identified.
This study has some limitations. The study was conducted in a single NICU, which may
limit generalization of the results. However, the large majority of published studies on this and
related topics were also single center studies. The data were collected from secondary sources,
including pharmacotherapy records, clinical charts, nursing records, physician orders and
pharmacovigilance notifications, which might decrease data quality, but this was likely to have
little impact on the study results because patient data was examined and evaluated prospectively
and as was being recorded. Future research in this topic should preferably make efforts to
include the evaluation of clinical outcomes related to DRP and to analyses actual risk of DRP
instead of the potential risk, as was the case in this study and in several other published studies.
Studies on risk factors for DRP are also needed.
Conclusion
In conclusion, we observed that DRP are common in the NICU, predominating potential
problems of drug therapy effectiveness, mainly due to inappropriate dose selection. The most
53
problematic drugs are the anti-infectives, notably gentamicin, with an important proportion of
DRP of significant or high clinical relevance. Pharmaceutical interventions near the healthcare
team are well accepted.
Abbreviation
DRP: Drug related problems; NICU: Neonatal Intensive Care Unit; PCNE: Pharmaceutical
Care Europe
Ethics approval and consent to participate
The study protocol followed the norms and guidelines that regulate research involving human
beings. The study was approved by the Institutional Review Board of the University Hospital
Onofre Lopes (No. 580.201/2014), which agreed to waive the written informed consent because
the study only assessed data collected from the pharmacotherapy follow-up records of the
patients of the clinical pharmacy department.
Consent for publication
Not applicable.
Availability of data and materials
All data generated or analysed during this study are included in this published article.
Additional information may be requested directly from the study authors.
Competing interests
The authors declared no conflicts of interest.
Funding
This study received fund by National Counsel of Technological and Scientific Development
(CNPq).
Authors’ contributions
RL worked on the study design, collection, analysis and interpretation of data, preparation and
review of the manuscript. MS and TC participated in the study design, analysis and
interpretation of the data. RM and AO contributed to the design of the study, analysis and
54
interpretation of data and revision of the manuscript. All authors approved the final version of
the manuscript.
Acknowledgments
We are grateful to all pharmacists of the maternity hospital, especially to the pharmacists Dr.
Elaine Alves and Dr. Tayne Cortez for contributing to the elaboration of the research project,
the pharmacy residents Kadine Pontes and Bruna Nunes for making available the records of
pharmacotherapeutic follow-up of patients and pharmacy students Mayara Alves and Amanda
Nascimento for helping in data collection and tabulation. We also thank all members of the
NICU, physicians, physiotherapists, nurses and auxiliaries.
Author details
1Departament of Pharmacy, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Av. General
Gustavo Cordeiro de Farias, s/n. Petrópolis, Natal, RN, 59012-570, Brazil.
2Maternity School Januário Cicco, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Av. Nilo
Peçanha, 259. Petrópolis, Natal, RN, 59012-310, Brazil.
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57
Table 1 – Demographic and clinical characteristics of the study population (n = 600)
m mean, sd standard deviation
Characteristics Value
Gestational age in weeks (m, sd) 31.9 4.1
Male gender (n, %) 313 52.2
Birth weight in grams (m, sd) 1779 885
Length of NICU stay in days (median, range) 14 2 – 278
Death (n, %) 76 12.7
58
Table 2 – Profile of drug related problems (DRP) according to the PCNE classification version
6.2
DRP profile (n = 1,142) Value
Patients with DRP (n, %) 359 59.8
DRPs per patient (m, sd) 1.9 2.6
DRP incidence (% patient-days, 95%CI) 6.8 6.2 – 7.3
Distribution of DRP by Problems (n, %)
P1 – Treatment effectiveness 619 54.2
P2 – Adverse reactions 472 41.4
P3 – Treatment costs 10 0.9
P4 – Others 41 3.6
m mean, sd standard deviation, CI confidence interval
59
Table 3 – Main causes of drug related problems (DRP) according to the PCNE classification
version 6.2
Causes of DRP (n = 1,142) n %
C3- Dose selection 454 39.7
C3.1- Drug dose too low 154 13.5
C3.3- Dosage regimen not frequent enough 124 10.9
C3.2- Drug dose too high 117 10.2
C3.7- Deterioration or improvement of disease state requiring
dose adjustment 38 3.3
C3.4- Dosage regimen too frequent 21 1.8
C5- Drug use process 373 32.7
C5.5- Wrong drug administered 164 14.4
C5.1- Inappropriate timing of administration and/or dosing
intervals 103 9.0
C5.4- Drug not administered at all 70 6.1
C5.2- Drug under-administered 36 3.2
C6- Logistics 187 16.4
C6.2- Prescription error (necessary information missing) 157 13.8
C6.1- Prescribed drug not available 30 2.6
C1- Drug selection 52 4.5
C1.3- Inappropriate combination of drugs, or drugs and food 35 3.1
C1.8- Synergistic or preventive drug required and not given 6 0.5
C1.4- Inappropriate duplication of therapeutic group or active
ingredient 4 0.3
C1.5- Indication for drug treatment not noticed 4 0.3
C1.2- No indication for drug 2 0.2
C1.1- Inappropriate drug 1 0.1
C8- Other 76 6.7
60
Table 4 – The ten medicines most involved in drug related problems (DRP) distributed by
causes of DRP
Medicines Cases of DRP
(n = 1,273)
Causes of DRP
Dose selection Drug
selection Drug use Logistics
Gentamicin 220 (17.3%) 137 (10.76%) 78 (6.13%) 3 (0.24%)
Aminophylline 104 (8.2%) 24 (1.89%) 2 (0.16%) 59 (4.63%) 9 (0.71%)
Meropenem 101 (7.9%) 40 (3.14%) 1 (0.08%) 25 (1.96%) 28 (2.20%)
Vancomycin 99 (7.8%) 31 (2.44%) 1 (0.08%) 24 (1.89%) 40 (3.14%)
Amikacin 75 (5.9%) 47 (3.69%) 16 (1.26%) 8 (0.63%)
Dobutamine 58 (4.6%) 2 (0.16%) 51 (4.01%) 2 (0.16%)
Ampicillin 47 (3.7%) 27 (2.12%) 12 (0.94%) 8 (0.63%)
Furosemide 46 (3.6%) 9 (0.71%) 10 (0.79%) 24 (1.89%) 3 (0.24%)
Amphotericin B 44 (3.5%) 6 (0.47%) 20 (1.57%) 10 (0.79%)
Cefepime 42 (3.3%) 16 (1.26%) 11 (0.86%) 14 (1.10%)
61
Table 5 – Safety-relevance of drug related problems (DRP)
Safety-relevance of DRP
Cases of DRP (n =
1,142)
Patients exposed (n =
600)
n % n %
Minor 642 56.2 304 50.7
Significant 386 33.8 196 32.7
High 40 3.5 31 5.2
None 74 6.5 61 10.2
62
APÊNDICE B – A risk assessment of patient factors and medications related to drug-related
problems in neonatal intensive care unit
Journal of Patient Safety
Impact factor:2.476
Title: A risk assessment of patient factors and medications related to drug-related problems in
neonatal intensive care unit
Running title: Drug-related problems in neonatal care
Authors: Ramon D. Leopoldino, PharmD1*, Marco T. Santos, PharmD2, Tatiana X. Costa,
PharmD, MSc2, Rand R. Martins, PharmD, PhD1, António G. Oliveira, MD, PhD1
Affiliation of authors:
1. Department of Pharmacy, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande
do Norte, Natal, Brazil.
2. Maternity School Januário Cicco, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal,
Brazil.
*Address for correspondence and reprints requests: Ramon D. Leopoldino, PharmD,
Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Av. General Gustavo
Cordeiro de Farias, s/n. Petrópolis, Natal-RN, 59012-570, Brazil; Phone +55 84 3342 9824;
Email: [email protected].
Reprints are not expected to be ordered.
Conflicts of Interest and Source of Funding: This study received fund by National Counsel
of Technological and Scientific Development (CNPq). The author(s) declared no potential
conflicts of interest with respect to the research, authorship, and/or publication of this article.
Keywords: Pediatric hospital medicine; Multi-disciplinary care; Patient Safety; Drug safety
Observational Study Designs
63
ABSTRACT
OBJECTIVES: It is believed that drug related problems (DRP) are potentially serious in
neonates, however, information for neonatal intensive care units (NICU) is scarce. To identify
patient factors and medications associated with the occurrence of DRPs in NICUs.
METHODS: Prospective study carried out in the NICU of a teaching hospital in Brazil. The
data were collected from the records of the clinical pharmacy service of all neonates admitted
between January 2014 and November 2016, excluding neonates with length of stay in the NICU
< 24 hours or without prescribed drugs. Logistic regression was used for statistical analysis.
RESULTS: Six hundred neonates were included in the study, with mean gestational age of
31.99 ± 4.1 weeks and birth weight of 1779.4 ± 885.3 g. Most neonates (59.8%) were exposed
to DRPs. Factors associated with DRPs were number of medications (OR 1.23, 95%CI 1.10–
2.22), number of clinical conditions (OR 1.15, 95%CI 1.00–1.32), length of stay (OR 1.04,
95%CI 1.02–1.06) and vaginal delivery (OR 1.61, 95%CI 1.04–2.50). The medications with
greater risk for DRP in neonates were alprostadil (OR 3.38), amikacin (OR 2.02),
aminophylline (OR 1.61), amphotericin B (OR 3.80), ciprofloxacin (OR 3.03), fluconazole (OR
3.17), gentamicin (OR 2.69), meropenem (OR 3.03), Phenobarbital (OR 2.08) and vancomycin
(OR 5.37). These medicines represent one-third of all prescribed drugs.
CONCLUSIONS: Polypharmacy, comorbidities, length of stay and vaginal delivery were risk
factors for DRP in NICUs. Alprostadil, aminophylline, phenobarbital and several anti-
infectives were associated with greater risk of DRPs.
64
INTRODUCTION
The Intensive Care Unit (ICU) is a complex environment, characterized by polypharmacy,
transfusions and frequent surgical procedures.1 Neonatal Intensive Care Units (NICU) may
pose additional hazards to patient safety because of the frequent usage of off-label and
unlicensed medicines and of decimal dilutions of intravenous medicines.2,3 In addition, because
of their physiological immaturity and rapid growth, neonates exhibit large interindividual
variability in drug metabolism and excretion.2 Such characteristics may predispose neonates to
drug-related problems (DRP).
DRPs are events or circumstances that, actually or potentially, interfere in the patient’s
pharmacotherapy and that may lead to undesired clinical outcomes.4 Those events include
errors in the medication use processes (prescription, dispensation and administration) and
adverse drug events (any untoward medical event, whether or not causally-related to the
administration of a drug).5
In pediatric wards, about half of the patients are exposed to DRPs 6 and most of these
are preventable.6 However, there is very little information on DRPs in children, especially
among neonates in intensive care units.
It is believed that DRPs are particularly frequent and serious in neonates.7,8 Neonates
are very sensitive to dose variations because of their particular pharmacokinetics and
pharmacodynamics, consequence of the lower drug metabolism and clearance, low levels of
plasma proteins, high proportion of body water and level of receptor expression and
sensitivity.9,10 Some authors have shown that harm involving medicines is common in NICUs,
with incidence rates ranging from 10 to 20 cases per 1,000 patient days.11,12 Such harm can lead
to prolonged hospitalization time and, in extreme cases, to the death of patients. It also generates
an increase in hospital costs.11,13 Thus, the development of effective preventive strategies
directed to DRPs is of great relevance for the improvement of health care and one step towards
this goal is the identification of patients susceptible to DRPs.14
Therefore, the purpose of this study was to identify risk factors for DRPs in NICU and
to assess the risk associated with commonly used medications.
METHODS
An observational, prospective, longitudinal study was carried out from January 2014 to
November 2016 in 20-bed NICU of a teaching maternity hospital specialized in high-risk
pregnancy. All neonates with a NICU stay longer than 24 hours and who had at least one
prescribed drug were included in the study. Neonates who were prescribed exclusively with
65
electrolytes, parenteral nutrition, blood products, oxygen therapy, diagnostic agents, and
vitamin and mineral supplements were excluded from the study, as those products were not
considered as drugs. The study was approved by the Institutional Review Board, who waived
the need for written informed consent because the study only evaluated data collected from
clinical pharmacy records.
The data collected from each neonate included sex, gestational age, birth weight, type
of delivery (vaginal or caesarean), occurrence of premature rupture of membranes (PROM),
APGAR score at one and five minutes, occurrence of neurological, renal or cardiac disorders,
and malformations. The APGAR score is an instrument that evaluates the birth conditions of
newborns in the 1st and 5th minutes of life where values below seven are considered a poor
result.15
Throughout the hospitalization period, the neonates were evaluated for number of
clinical conditions, number of prescribed drugs and occurrence of DRPs. The identification of
DRPs was performed by the NICU clinic pharmacy team (a chief pharmacist and four assistant
pharmacists) through the review of medical charts, medication orders and nursing records. The
DRPs identified by the pharmacy team were then classified according to the Pharmaceutical
Care Network Europe system v.6.2 through an independent reviewed by two clinical
pharmacists, supported by the Neofax® textbook (Thomson Reuters, New York, USA), as well
as the Micromedex® (Truven Health Analytics, Michigan, USA) and Uptodate®
(WoltersKluwer, Alphenaanden Rijn, NL) databases. A third pharmacist was consulted when
there was no consensus between the two evaluators.
Statistical analysis
The defined sample size of 600 subjects would afford 70% power to identify associations with
an odds-ratio of 1.30 or more. All variables are described by mean ± standard deviation, or as
absolute and relative frequency, as appropriate. For the identification of risk factors of DRP,
the set of patient variables whose association with DRPs was statistically significant at the 0.10
significance level by univariate logistic regression was analysed by stepwise multiple logistic
regression, and those variables significant at the 0.05 significant level were retained in the final
model. Results are presented as adjusted odds-ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI).
For the estimation of the risk of DRP associated with medications commonly used in a NICU,
each prescribed drug was analysed by a multiple logistic regression model adjusted by the risk
factors identified in the previous analysis. Statistical analysis was performed with Stata 11
(Stata Corporation, College Station, TX, USA).
66
RESULTS
During the 35-month study period, a total of 634 newborns were admitted to the NICU. Of
these, 34 newborns were excluded (17 because they had no drugs prescribed, 15 because they
had missing pharmacotherapy follow-up data and two patients in whom the length of stay was
less than 24 hours. Six hundred newborns remained eligible and were observed for a total of
16,335 NICU days, with a median of 14 days (range 2 – 278 days). The study population
consisted of 313 males (53.6%) and the mean gestational age was 31.9 ± 4.1 weeks. On average,
8.3 ± 6.1 medicines were prescribed to each newborn during the NICU stay. A total of 1,142
DRPs were identified, with a mean of 1.9 ± 2.6 DRPs per patient. More than half of the
newborns had one or more DRPs (59.8%, 359). Seventy-six neonates died during the study
(table 1).
As shown in table 2, univariate logistic regression analysis identified 11 variables
associated with DRPs: gestational age, birth weight, length of stay, vaginal delivery, APGAR
score at 1 and at 5 minutes, number of clinical conditions, neurological disorder, renal disorder,
cardiovascular disorder and number of prescribed drugs, but only four remained significant in
the multivariate logistic regression model: number of prescribed drugs (OR 1.23, p<0.01),
number of clinical conditions (OR 1.15, p=0.05), length of stay (OR 1.04, p<0.01) and vaginal
delivery (OR 1.61, p=0.03).
Table 3 shows the medicines for which an estimate of the odds-ratio of DRP, adjusted
for length of stay, number of medical conditions, number of prescribed medicines and vaginal
delivery, could be obtained. The drugs, and corresponding adjusted odds-ratios, are vancomycin
(AOR 5.37), amphotericin B (AOR 3.80), alprostadil (AOR 3.38), fluconazole (AOR 3.17),
ciprofloxacin (AOR 3.03), meropenem (AOR 3.03), gentamicin (AOR 2.69), phenobarbital
(AOR 2.08), amikacin (AOR 2.02) and aminophylline (AOR 1.61).
The frequency of prescription, and the prevalence and causes of DRPs related to those
medications are also displayed in table 3. These 10 drugs represent 30.7% (1526/4971) of all
medications prescribed in the NICU and accounted for 58.4% (743/1273) of DRPs involving
medications. The most prescribed medicines in the group were gentamicin (10.5%, 523) and
aminophylline (6.7%, 335), and these drugs were also the most often involved in DRPs (17.2%,
219 and 8.2%, 104 respectively).
As for the causes of DRPs involving the 10 medicines (table 4), inappropriate dose was
the most common cause for amikacin (62.7%), gentamicin (62.3%), meropenem (39.6%),
fluconazole (37.9%) and ciprofloxacin (33.3%). DRPs involving phenobarbital (47.2%),
aminophylline (38.4%), amphotericin B (36.4%) and alprostadil (25.0%) were most often
67
related to potential drug incompatibilities. Another cause involving alprostadil (25.0%) was
adverse reactions. Vancomycin (40.4%) was most often implicated in errors in prescription
logistics.
DISCUSSION
In our study, we observed that length of stay, number of medical conditions, number of
prescribed drugs and vaginal delivery were factors associated with DRPs in neonates
hospitalized in NICUs. An assessment of the risk of DRP was made for alprostadil, amikacin,
aminophylline, amphotericin, ciprofloxacin, phenobarbital, fluconazole, gentamicin,
meropenem e vancomycin. Such medicines account for about one-third of the drugs prescribed
in the NICU, and are involved in nearly two-thirds of DRPs, the majority being related to drug
dose and to drug incompatibilities.
Only a few studies have identified risk factors for the occurrence of DRP in hospitalized
patients. Most of those studies were conducted in adult and pediatric wards for periods under
six months and enrolled fewer than 400 patients.16–19 The method of investigation of DRPs that
has been applied in all studies was the review of medical charts, medication orders and
laboratory data, and risk factors were identified through univariate and multivariate logistic
regression.6,14,16–20 The prevalence of DRPs reported in those studies was in the range of 20 to
90%, and a broad set of predictor variables was evaluated, most often five variables per study,
the most common being age, sex and number of drugs used. Despite the different populations
studied, the number of prescribed drugs and the number of clinical conditions have been
reported as major risk factors.6,14,16–20 These risk factors were also observed in our study.
Differently from those studies, we conducted a study in a NICU with a long accrual period
(three years) and we have analyzed more than ten predictors.
We also found that length of stay and vaginal delivery were risk factors for DRPs. As
the NICU is a complex and dangerous environment1, it is likely that a long length of NICU stay
will result in a higher risk of DRPs for the neonate. Newborns from vaginal delivery who are
admitted to a NICU usually are so because of sepsis or because of severe or suspected asphyxia.
Such complications present complex therapeutic management, therefore, those patients are
more susceptible to DRPs.
The detection of the clinical variables associated with DRPs, as well as knowledge of
the risk of DRPs associated with each medication, represents a first step for the development of
preventive strategies for enhanced patient safety and improvements in the process of care. Blix
et al.20 were the first authors to present risk estimates for drugs, while other papers have only
68
described drugs involved in DRPs.6,16–19,21,22 We were able to quantify the risk of DRP of a set
of drugs that are involved in nearly 60% of all DRPs, namely alprostadil, aminophylline,
Phenobarbital and several antimicrobials (amikacin, ciprofloxacin, gentamicin, fluconazole,
meropenem, amphotericin B and vancomycin). Pawluk et al.21 e Stavroudis et al.22 claimed that
the risk of DRP associated with a medicine is directly related to the frequency of prescription.
However, our results show that the medicines with greater odds of DRPs (vancomycin and
amphotericin B) were among the least prescribed. These results suggest that the risk of DRP is
primarily associated with the chemical and pharmacological properties of a drug, thus
depending on the level of difficulty on selecting the appropriate dose and on its potential for
adverse reactions, interactions and incompatibilities.
Inappropriate dose was the most common cause of DRPs for aminoglycosides,
fluconazole and meropenem. In neonates, the adjustment of dose and regimen of antibiotics is
extremely complex, the main reason is the rapid change in weight and heterogeneity in the
maturation of organs and systems.10,23 In our NICU population, a low dose of aminoglycosides
was common because of the rapid weight gain combined with a delay in the corresponding dose
adjustment.
Amphotericin, aminophylline, ciprofloxacin and phenobarbital were associated with
inappropriate choice of medicines due to the risk of drug incompatibility. Neonates have a high
risk of exposure to incompatibilities because of the limited number of intravenous accesses,
which often leads to simultaneous administration of incompatible drugs, and also because of
the requirements for delivery of drugs such as dilutions and reduced infusion rates, leading to
higher concentrations and longer contact time between incompatible drugs.24
Another medicine causing DRPs because of potential incompatibilities was alprostadil,
largely due to the lack of specific studies. However, it is worth noting the percentage of cases
of adverse reactions involving this medicine. Fever, leukocytosis, dyspnea are reactions
commonly observed in the neonate soon after the administration of alprostadil.25 Because of
these reactions and complications, this medication is for intensive therapy only.
The most common cause of vancomycin related problems was errors in prescription
logistics, especially the lack of relevant information on the prescription, such as infusion time.
The recommended minimum infusion time is 60 minutes, as rapid infusions can lead to a
macular or maculopapular skin rashes (red man syndrome).26
There are some limitations in this study. The data were obtained in a single institution
which may in part compromise the generalization of our findings. Furthermore, as DRPs were
identified from medical records and reports it is possible that administration errors have been
69
underestimated by recording failures. However, that was the methodology adopted by other
studies in DRPs and, in view of the scarcity of work related to the subject of risk factors of
DRPs in NICU patients, we believe that our results are relevant. The large cohort size,
prospective data collection, the longitudinal design, the in situ evaluation of DRPs and the
adoption of a well-known DRP classification system are methodological features that contribute
to the validity of our results. To our knowledge, this is the first study identifying factors and
drugs associated with the occurrence of DRPs exclusively in NICU patients. The detection of
those predictors is of great value in identifying patients more prone to DRPs and therefore in
the elaboration of screening tools. Such tools can support the work of the healthcare team,
especially the clinical pharmacist, with the strengthening of preventive strategies and the
optimization of resources and time.
Further research is needed in order to deepen the study of factors associated with DRPs,
aiming at the elaboration of risk stratification tools. Future studies, should also analyze the
influence of external factors on the incidence of DRPs, which have not been addressed in our
study, such as the number and characteristics of NICU team members, the workplace
conditions, the intra-team and inter-team communication, and the organization of the hospital.
Another issue of considerable importance would be the investigation of clinical outcomes of
DRPs in NICUs.
In conclusion, length of stay in NICU, number of clinical conditions, number of
medications and vaginal delivery are risk factors associated with the occurrence of DRPs. We
also list 10 risk medications for DRP: vancomycin, amphotericin B, alprostadil, fluconazole,
ciprofloxacin, meropenem, gentamicin, phenobarbital, amikacin and aminophylline. Although
they are the most involved in DRPs, these medicines accounts for less than a one-third of the
drugs prescribed in NICU. Inappropriate choice of dose and potential drug incompatibilities
were the main causes of DRP related to those medicines.
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72
Table 1 – Demographic and clinical characteristics of the study population
PROM, premature rupture of membranes; DRP, drug related problems.
aValues are mean ± standard deviation or n (%).
Characteristics Valuea
Gestational age (weeks) 31.9±4.1
Female sex 271 (46.4%)
Birth weight (grams) 1779.4±885.3
Length of stay (days) 28.2±35.8
Vaginal delivery 214 (36.3%)
PROM 165 (31.5%)
APGAR score 1 min < 7 266 (46.6%)
APGAR score 5 min < 7 78 (13.3%)
Number of clinical conditions 4.7±2.6
Neurologicaldisorders 49 (8.2%)
Renal disorders 52 (8.7%)
Cardiological disorders 98 (16.4%)
Malformations 67 (11.2%)
Number of medications used 8.3±6.1
DRP (n = 1142)
Patients with DRP 359 (59.8%)
Average number of DRP per patient 1.9±2.6
Death 76 (12.7%)
73
Table 2– Factors associated with occurrence of drug related problems
Characteristics
Univariate analysis Multivariate analysis
OR 95%CI p AOR 95%CI p
Gestational age in weeks 0.87 0.84 0.91 <0.01
Female sex 1.19 0.85 1.66 0.30
Birth weight (grams) 0.99 0.99 0.99 <0.01
Length of stay (days) 1.08 1.06 1.09 <0.01 1.04 1.02 1.06 <0.01
Vaginal delivery 1.57 1.10 2.21 0.01 1.61 1.04 2.50 0.03
PROM 1.28 0.87 1.86 0.20
APGAR score 1 min<7 1.57 1.12 2.20 <0.01
APGAR score 5 min<7 1.89 1.12 3.19 0.02
Number of clinical conditions 1.59 1.44 1.76 <0.01 1.15 1.00 1.32 0.05
Neurological disorder 2.19 1.12 4.29 0.02
Renal disorder 9.17 3.26 25.79 <0.01
Cardiological disorder 2.51 1.52 4.14 <0.01
Malformations 1.54 0.89 2.65 0.12
Number of prescribed drugs 1.35 1.28 1.43 <0.01 1.23 1.10 2.22 <0.01
OR, odds-ratio; CI, confidence interval; AOR, adjusted odds-ratio; PROM, premature rupture
of membranes.
74
Table 3 – Estimates of the risk of drug related problems associated with several drugs
administered in NICUs, distributed by cases of DRP and frequency of prescription
aOdds ratio adjusted for length of stay, vaginal delivery, number of clinical conditions and
number of drugs used. The p-value for each medicine was < 0.01.
Medicines Adjusted Odds-ratio
(95%CI)a
Cases of DRPs
(n = 1,273)
Frequency of
prescriptions
(n = 4,970)
n % n %
Gentamicin 2.69 (2.17 – 3.34) 220 17.3 523 10.5
Aminophylline 1.61 (1.23 – 2.11) 104 8.2 334 6.7
Meropenem 3.03 (2.15 – 4.25) 101 7.9 154 3.1
Vancomycin 5.37 (3.53 – 8.16) 99 7.8 102 2.0
Amikacin 2.02 (1.45 – 2.82) 75 5.9 177 3.6
Amphotericin B 3.80 (2.02 – 7.16) 44 3.5 48 1.0
Phenobarbital 2.08 (1.26 – 3.41) 36 2.8 79 1.5
Fluconazole 3.17 (1.77 – 5.66) 29 2.3 48 1.0
Alprostadil 3.38 (1.67 – 6.84) 20 1.6 35 0.7
Ciprofloxacin 3.03 (1.34 – 6.85) 15 1.2 25 0.5
75
Table 4 – Distribution of medicines associated with drug related problems (DRP) by causes of
DRP
Medicines
Cases of DRPs
Adverse
reactions Dosea
Logistics
errorsb PDIc
Drug
deliveryd
Alprostadil 5 (25.0%) 2 (10.0%) 3 (15.0%) 5 (25.0%)
Amickacin 47 (62.7%) 8 (10.7%) 1 (1.3%) 15 (20.0%)
Aminophylline 6 (5.8%) 24 (23.1%) 9 (8.7%) 40 (38.4%) 19 (18.3%)
Amphotericin B 6 (13.6%) 10 (22.7%) 16 (36.4%) 4 (9.1%)
Ciprofloxacin 5 (33.3%) 4 (26.7%) 3 (20.0%)
Fluconazole 11 (37.9%) 9 (31.0%) 1 (3.5%) 4 (13.8%)
Gentamicin 137 (62.3%) 3 (1.4%) 2 (0.9%) 76 (34.5%)
Meropenem 40 (39.6%) 28 (27.7%) 13 (12.9%) 12 (11.9%)
Phenobarbital 9 (25.0%) 3 (8.3%) 17 (47.2%) 5 (13.9%)
Vancomycin 1 (1.0%) 31 (31.3%) 40 (40.4%) 16 (16.2%) 8 (8.1%)
PDI, potential drug incompatibilities.
aInappropriate drug dose.
bErrors in prescription logistics.
cCases involving the simultaneous administration of drugs considered incompatible.
dDrug delivery in inappropriate frequency and/or intervals.
76
ANEXOS
ANEXO A – Fichas de acompanhamento farmacoterapêutico dos pacientes
77
ANEXO A – Fichas de acompanhamento farmacoterapêutico dos pacientes (continuação)
78
ANEXO B – Classificação PCNE para Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM) v.6.2
79
ANEXO B – Classificação PCNE para Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM) v.6.2
(continuação)
80
ANEXO B – Classificação PCNE para Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM) v.6.2
(continuação)
81
ANEXO C – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Onofre
Lopes da Universidade Federal do Rio Grande do Norte
82
ANEXO C – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Onofre
Lopes da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (continuação)